Vitamin D a imunita

Súhrn

Role vitaminu D je klasicky spojována především s kalcium-fosfátovým metabolismem. V posledních letech však máme stále více informací o jeho významném imunoregulačním vlivu, a to jak na vrozenou, tak adaptivní imunitu. Vitamin D má svůj význam při ochraně před patogenními mikroorganismy i v udržení imunotolerance a jeho nedostatek bývá spojován s infekcemi, autoimunitními či nádorovými chorobami.

Klíčová slova:

autoimunita – vitamín D – infekce – vrozená imunita – kalcitriol – 1,25(OH)2D – adaptivní imunita

Vitamin D je prohormon, jenž se vyskytuje v mírně odlišných formách u rostlin i živočichů. V živočišné říši se jeho prekurzor 7-dehydrocholesterol mění v kůži po expozici ultrafialovému záření na vitamin D₃ (cholekalciferol), který je následně hydroxylován v játrech na 25-hydroxy-vitamin D₃ (kalcidiol).^(1,2) Kalcidiol má poločas 3 týdny a dobře odráží zásoby vitaminu D v organismu, protože zohledňuje jak exogenní příjem, tak endogenní tvorbu vitaminu D. Působením 1-α-hydroxylázy vzniká aktivní hormon 1,25(OH)₂D (kalcitriol). Tato hydroxylace probíhá v největší míře v proximálním tubulu ledvin, je kontrolována parathormonem, hladinami vápníku a fosfátů a výsledkem je udržení kostní homeostázy.⁽³⁾ Aktivace kalcidiolu na kalcitriol však probíhá i v dalších tkáních (buňky imunitního systému, epiteliální buňky, placenta atd.) s následnými „neskeletálními“ účinky vitaminu D, kam patří ovlivnění sekrece hormonů, buněčné proliferace a diferenciace a v neposlední řadě regulace imunitních reakcí.⁽⁴⁾ Mimo ledviny není aktivace vitaminu D řízena parathormonem, ale lokálními mediátory, jako jsou TNF-α, IL-6 a IFN-γ, a je potlačována zralými dendritickými buňkami.⁽⁵⁾

Imunitní systém zajišťuje obranu proti cizorodým mikroorganismům při zachování tolerance k vlastním tkáním a orgánům, udržuje homeostázu celého organismu a má významnou schopnost adaptace. Vrozená imunita má za úkol především identifikovat nebezpečnou situaci a iniciovat obrannou zánětlivou reakci. Nemá paměť na konkrétní antigen, ale její reakce jsou rychlé a po „rozpoznávací“ fázi má i efektorové mechanismy schopné problém vyřešit. Zahrnuje dendritické buňky, fagocyty, NK buňky, komplementový systém a úzce s ní souvisí i obranné bariéry našeho těla. Mechanismy vrozené imunity jsou také nepostradatelné pro specifickou imunitu, která je reprezentována T a B lymfocyty a produkovanými protilátkami. Naprosto zásadní populací imunitních buněk jsou T lymfocyty, které úzce spolupracují s prvky vrozené imunity a zpětně ji regulují, podílí se na diferenciaci B lymfocytů a tvorbě protilátek, mohou mít cytotoxickou funkci, podporují fagocytózu a produkcí cytokinů ovlivňují všechny fáze imunitní reakce. Specifická imunita má také imunologickou paměť.

Receptor pro vitamin D (VDR) patří do rodiny steroidních nukleárních receptorů a reguluje expresi až 500 genů.⁽⁶⁾ Význam vitaminu D pro regulaci vrozené i adaptivní imunity je dán již tím, že VDR je přítomen na všech buňkách imunitního systému (obr. 1).⁽⁷⁾ Exprese VDR je závislá na úrovni aktivace imunitních buněk. U T lymfocytů se po aktivaci exprese VDR mnohonásobně zvyšuje, naopak monocyty v průběhu diferenciace na makrofágy či dendritické buňky VDR ztrácejí.^(5,8)

Význam vitaminu D pro vrozenou imunitu

Při rozpoznávání bakteriálních patogenů hrají významnou roli toll-like receptory (TLR), patřící do skupiny PRRs (pattern recognition receptors). Jedná se o transmembránové receptory, které se váží na specifické membránové molekuly na patogenech (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs) a řídí syntézu různých cytokinů a antibakteriálních peptidů.⁽⁹⁾ Toll-like receptory indukují expresi VDR u monocytů a makrofágů i aktivaci 1-α-hydroxylázy, čímž dochází ke konverzi na aktivní vitamin D – kalcitriol. Kalcitriol vazbou na VDR antigen prezentujících buněk (APC) aktivuje signální dráhu s následnou produkcí katelicidinu s přímým antimikrobiálním efektem na bakterie, kvasinky i viry.^(10,11) Například u RSV infekce blokuje antimikrobiální peptid LL37 (aktivní forma katelicidinu) vstup viru do buňky, čímž brání nejen buněčné smrti, ale i dalšímu šíření infekce.⁽¹²⁾ Katelicidin je zásadní i v rámci imunitních reakcí na granulomatózní zánětlivé procesy⁽¹³⁾ a vitamin D byl historicky používán k léčbě infekcí způsobených Mycobacterium tuberculosis. Kromě antiinfekční imunity má vitamin D vliv i na rozvoj autoimunitních onemocnění (např. sníženou expresí TLR-9 na monocytech, což ovlivňuje produkci IL-6).⁽¹⁴⁾
Kalcitriol ovlivňuje diferenciaci a funkci APC (např. dendritických buněk), které se díky snížené expresi molekul hlavního histokompatibilního komplexu II (MHC II) na svém povrchu stávají více tolerogenními.⁽¹⁵⁾

Význam vitaminu D pro adaptivní imunitu

Kalcitriol ovlivňuje T lymfocyty nepřímo a přímo. Nepřímý vliv spočívá v modulaci stimulační funkce APC (downregulace povrchových molekul MHC II a kostimulačních molekul) a z toho plynoucí snížená antigenní prezentace. Dochází k potlačení proliferace autoreaktivních T lymfocytů a nárůstu populace regulačních T lymfocytů (Treg).⁽¹⁷⁾ Cytokiny produkované dendritickými buňkami za přítomnosti kalci-
triolu mohou ovlivnit diferenciaci Th pomocných lymfocytů. Zvýšení Th2 imunitní odpovědi vede ke snížení diferenciace Th1 a Th17 lymfocytů,⁽¹⁸⁾ což může snížit riziko rozvoje autoimunitních onemocnění.⁽¹⁹⁾ Přímý vliv kalcitriolu na T lymfocyty je podmíněn jeho aktivací, při které dochází k mnohonásobně vyšší expresi VDR.⁽²⁰⁾ Kalcitriol snižuje produkci Th1 cytokinů (např. IL-2, IFN-γ) a Th17 cytokinů (např. IL-17, IL-21).⁽²¹⁾ Také u B lymfocytů dochází k vyšší expresi VDR při jejich aktivaci a stejně jako ostatní lymfocyty mají schopnost aktivace 1-α-hydroxylázy, potřebné k syntéze aktivní formy vitaminu D. Předpokládá se, že vliv kalcitriolu na produkci protilátek má svůj význam především u těch autoimunitních onemocnění, jejichž podstatou je proliferace B lymfocytů (např. systémový lupus erythematodes).⁽²²⁾ Kalcitriol indukuje apoptózu aktivovaných B lymfocytů, brání v diferenciaci na plazmatické buňky i paměťové B lymfocyty (u kterých inhibuje přesmyk jednotlivých tříd imunoglobulinů).⁽²³⁾ Kalcitriol dále stimuluje tvorbu IL-10 B lymfocyty, a podílí se tak na imunoregulaci.⁽²⁴⁾

Hypovitaminóza D

Dle americké Endocrine Society i středoevropského expertního panelu je cílová hladina 25OH-vitaminu D minimálně 75 nmol/l (75–125 nmol/l ve středoevropském doporučení).^(25,26) Deficit vitaminu D nastává při hodnotách pod 50 nmol/l a potenciálně toxická je hladina nad 250 nmol/l.⁽²⁶⁾ Vitamin D má významné imunoregulační účinky a jeho deficit bývá spojován se zvýšeným rizikem řady onemocnění. Jedná se především o orgánově specifické autoimunity (např. Hashimotova tyreoiditida, diabetes mellitus I. typu, Addisonova choroba aj.), systémová autoimunitní onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza aj.) i nádorová onemocnění.⁽¹⁶⁾ Doporučené dávkování vitaminu D v dětském věku shrnuje Doporučený postup České pediatrické společnosti a Odborné společnosti praktických dětských lékařů ČLS JEP pro suplementaci dětí a dospívajících vitaminem D.⁽²⁷⁾

Vitamin D má kromě udržení kostní homeostázy i důležitý imunomodulační efekt. Vzhledem k opakovaně prokázaným nízkým hodnotám vitaminu D u pacientů s imunitně podmíněnými chorobami je v posledních letech kladen důraz na udržování optimálních hladin vitaminu D. V závislosti na zeměpisné šířce, věku a ev. komorbiditách je nutné zvažovat suplementaci tímto vitaminem.