Klinický průběh a léčba lipodystrofických syndromů u dětí

Súhrn

Lipodystrofické syndromy jsou heterogenní skupinou vzácných onemocnění spojených se ztrátou podkožní tukové tkáně různého rozsahu, která vede k závažným metabolickým komplikacím – hypertriglyceridemii, steatóze jater a zejména inzulinové rezistenci. Tyto komplikace mohou zkracovat život. V důsledku chybění tukové tkáně dochází k deficitu adipokinů, zejména leptinu. V léčbě lipodystrofických syndromů se uplatňuje konvenční složka – standardní léčba metabolických komplikací, ale také nedávno zavedené podávání rekombinantního leptinu.(metreleptinu) který kompenzuje leptinový deficit. Jeho podávání významně zlepšuje klinický stav pacientů a jejich metabolické komplikace. Uplatňuje se v léčení jak generalizované, tak i parciální lipodystrofie.

Klíčová slova:

leptin – léčba – inzulinová rezistence – metreleptin – lipodystrofie – metabolické komplikace

Korespondenční adresa:

prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., FCMA
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol
V Úvalu 84
150 06 Praha
jan.lebl@lfmotol.cuni.cz

V letošním roce uplynulo 30 let od objevu leptinu, prvního známého z adipokinů. Tento objev byl klíčový pro objasnění signalizace mezi tukovou tkání, hypotalamickými centry regulace jídelního chování a efektorovými orexigenními a anorexigenními dráhami, které pomáhají regulovat energetickou rovnováhu organismu.⁽¹⁾

Mezi patologické stavy spojené s narušením leptinové signalizace patří také lipodystrofické syndromy. Lipodystrofické syndromy jsou skupinou vrozených a získaných onemocnění, při kterých dochází k úplné nebo částečné ztrátě podkožního tuku.⁽²⁾ Chybění podkožní tukové tkáně snižuje celkovou kapacitu na skladování energie a vede k ektopickému ukládání tuku ve svalech a játrech.

Lipodystrofie jsou vzácná onemocnění s odhadovanou incidencí 1–5 případů na milion obyvatel.⁽³⁾ Podobně jako další vzácná onemocnění, se kterými je v klinické praxi málo zkušeností, jsou často pozdě nebo nesprávně diagnostikovaná.

Lipodystrofické syndromy vedou k rozvoji těžké formy metabolického syndromu v důsledku abnormálního ukládání tuku, který nemůže být skladován obvyklým způsobem – v podkožní tukové tkáni.⁽⁴⁾ Chybění tukové tkáně vyvolá také úplný nebo částečný deficit adipokinů – hormonů produkovaných tukovou tkání. Z nich nejvýznamnější je deficit leptinu,^(5,6) který narušuje přirozené vnímání hladu a sytosti a může vyvolat hyperfagii.⁽⁷⁾ Nadbytečná energie se následně skladuje v podobě tuku v játrech a svalech, což vyvolává inzulinovou rezistenci, hypertriglyceridemii a jaterní steatózu. Rozvíjejí se další komplikace a komorbidity – diabetes mellitus, acanthosis nigricans, hypertenze a syndrom polycystických ovarií.⁽⁷⁾ Lipodystrofické syndromy nepříznivě ovlivňují kvalitu života a psychologickou rovnováhu.⁽⁸⁾ Jde o závažná onemocnění s mnoha nepříznivými důsledky a rizikem předčasného úmrtí.

Klasifikace lipodystrofických syndromů

Podle rozsahu a distribuce ztráty tuku lze lipodystrofické syndromy rozdělit na generalizované, parciální a lokalizované formy.⁽²⁾ Podle etiologie jsou vrozené – geneticky podmíněné, nebo získané – způsobené autoimunitním procesem (tab. 1). Obr. 1 znázorňuje adipocyt s metabolickými cestami a s lokalizací efektorové funkce kauzálních genů, jejichž patogenní varianty vyvolávají geneticky podmíněné lipodystrofie.

Nejzávažnější formou onemocnění je generalizovaná lipodystrofie. Jedná se komplexní, etiopatogeneticky i klinicky heterogenní poruchu, charakterizovanou chyběním veškeré podkožní tukové tkáně (obr. 2). To vede k deficitu leptinu a závažným průvodním metabolickým komplikacím – zejména inzulinové rezistenci, diabetu a hypertriglyceridemii, a ektopickému ukládání tuku v játrech, svalech a dalších tkáních a orgánech.^(10–14)

U pacientů s parciální lipodystrofií je ztráta podkožní tukové tkáně regionální, jen v určitých oblastech těla. Také parciální lipodystrofie jsou etiopatogeneticky a klinicky heterogenní. Jejich symptomatologii a klinický průběh znázorňuje obr. 3.

Metabolické komplikace ohrožují všechny pacienty s lipodystrofií. Nejvíce jsou ohroženi jedinci s generalizovanou lipodystrofie (obr. 4).

Konvenční léčba lipodystrofických syndromů

Kauzální léčbu lipodystrofií bohužel zatím nemáme k dispozici. Současné postupy jsou zaměřeny na zmírnění metabolických komplikací a komorbidit. Novou možností je v některých případech podávání rekombinantního leptinu.

Úprava životního stylu je prvním krokem léčby. Doporučuje se vyvážená strava s obsahem 50–60 % sacharidů, 20–30 % tuků a 20 % bílkovin. U pacientů s hypertriglyceridemií a hyperglykemií snižujeme obsah tuků ve stravě.⁽¹⁵⁾ Vhodný je zvýšený obsah vlákniny a potraviny bohaté na omega-3 mastné kyseliny.⁽¹³⁾ Problémem ale bývá dodržování dietních doporučení – deficit leptinu vyvolává pocit hladu a snižuje šanci na vědomou kontrolu příjmu potravy, zejména v dětství a v adolescenci. Přejídání zhoršuje metabolický stav.⁽⁹⁾ Zvýšení fyzické aktivity je vždy přínosné.⁽¹⁶⁾

Základem léčby dyslipidemie je úprava životního stylu. Pokud nedostačuje, je vhodné pokusit se o kontrolu dyslipidemie podle aktuálních doporučení, včetně podávání statinů a fibrátů.⁽¹⁷⁾ Pro léčbu metabolického onemocnění jater se doporučuje také metformin a thiazolidindiony (TZD), které zlepšují průběh jaterní steatózy a funkci jater.^(18,19)

Pro dostatečnou kontrolu diabetu vzhledem k inzulinové rezistenci často nestačí samotný inzulin.⁽²⁰⁾ Navíc podkožně podávané léky mají vzhledem k chybění podkožní tukové tkáně odlišnou farmakokinetiku a farmakodynamiku. Vedle metforminu se v poslední době doporučují také inkretinové modulátory – agonisté glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) nebo inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), protože blokují sekreci glukagonu. Inhibitory natrium-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) a inhibitory alfa-glukozidázy snižují glykemii nezávisle na inzulinu a mohou u pacientů s lipodystrofií přispět ke kontrole glykemie.⁽²¹⁾ Prospěšný může být nefroprotektivní efekt inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) jako prevence či léčba proteinurie.⁽²²⁾

Nepříznivé kosmetické důsledky lipodystrofie zahrnují jak chybění, tak ektopická depozita tukové tkáně. Mohou výrazně snižovat kvalitu života a vyvolávat anxietu a deprese. Z hlediska kosmetické chirurgie lze uvažovat o liposukci či excizi tukové tkáně, případně o autotransplantaci do oblastí lipodystrofií či o implantaci podkožních výplní a rekonstrukci obličeje.^(23–25) Novou možností je lokální aplikace deoxycholové kyseliny.⁽²⁶⁾

Léčba rekombinantním leptinem 

Dlouhodobá prognóza lipodystrofických syndromů byla vzhledem k omezenému efektu konvenční terapie nepříznivá. V nedávné době byla objasněna role deficitu leptinu v patofyziologii některých klinických projevů těchto stavů a tyto nové poznatky vytvořily základ pro léčebné využití rekombinantního leptinu.⁽²⁷⁾

Deficit leptinu koreluje s obsahem tukové tkáně a je potenciální příčinou metabolických abnormit při lipodystrofii.⁽²⁸⁾
Leptin působí nejen na receptory v hypotalamu, ale také na kosterní sval, játra, ostrůvky pankreatu a na tukovou tkáň.^(29,30) Usnadňuje zpracování glukózy a podporuje oxidaci mastných kyselin v kosterním svalu i v játrech. V játrech také omezuje glukoneogenezi a stimuluje lipolýzu.^(31–33) 

Hladiny leptinu jsou u generalizované lipodystrofie velmi nízké. Při parciální lipodystrofii se liší podle celkového obsahu tukové tkáně.^(34,35)

Účinek rekombinantního leptinu na zlepšení metabolických parametrů byl zkoumán nejdříve u myší a následně potvrzen u pacientů s lipodystrofií.^(36–39) U člověka byl prokázán příznivý vliv leptinu na snížení inzulinové rezistence, pokles HbA1c i hladiny triglyceridů, na zmenšení objemu jater i pokles hladin jaterních enzymů. Snížil se denní příjem kalorií.

Metreleptin je analog lidského leptinu. Jeho molekula má 147 aminokyselin a vyrábí se rekombinantní DNA technologií. Od přirozeného lidského leptinu se liší přídatnou me-
thioninovou skupinou na amino-terminálu. Má molekulovou hmotnost přibližně 16 kDa a po s.c. podání poločas účinku přibližně 4 hodiny.⁽⁴⁰⁾ 

Evropská léková agentura (EMA) schválila indikaci podávání metreleptinu u všech pacientů s generalizovanou lipodystrofií starších než 2 roky. Schváleno je také použití u pacientů s parciální lipodystrofií starších než 12 let, u kterých konvenční léčba nevedla k dosažení adekvátní metabolické kontroly.^(9,41)

Metreleptin se vyrábí pod komerčním názvem Myalepta®. Jeho injekce se podávají podkožně zpravidla jednou denně. U některých pacientů se vzhledem k poločasu přibližně 4 hodiny osvědčilo rozdělit celkovou denní dávku na dvě části, které se aplikují v odstupu 12 hodin.

Závěr

Lipodystrofické syndromy jsou provázeny metabolickými komplikacemi, které mohou být závažné. Konvenční léčba často nevede k jejich dostatečné kontrole. Podávání rekombinantního leptinového analoga metreleptinu bylo schváleno Evropskou lékovou agenturou jako účinná substituční léčba deficitu leptinu při generalizované lipodystrofii a u některých pacientů s parciální lipodystrofií. Při jeho podávání je nezbytné dále respektovat dietní opatření, zachovat zvýšenou fyzickou aktivitu a pokračovat v podávání konvenční terapie. |