Embolizační ischemické cévní mozkové příhody z neurčeného zdroje – ESUS: 1. část

Kryptogenní ischemické CMP

Ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) představují i přes velké pokroky v léčbě stále významný medicinský a socioekonomický problém. Jedním z klíčových terapeutických opatření je sekundární prevence, jejímž cílem je minimalizovat riziko recidivy iktu. Prvním a zcela zásadním krokem je správné určení příčiny prodělané iCMP. K tomu nám slouží tzv. klasifikační systémy. Historicky prvním a dosud také nejpoužívanějším je pro svou jednoduchost TOAST (Trial 10172 in Acute Stroke Treatment) [1]. Jeho hlavní nevýhodou však je, že do kategorie „neurčená etiologie“ jsou řazeni i pacienti s více než jednou určenou příčinou iktu (viz tab. 1). Novější a podrobnější je pak systém ASCOD, ve kterém je navíc každá z příčin odstupňována podle míry diagnostické jistoty [2].

Pokud zůstane příčina iktu nezjištěná nebo případně nejasná, považujeme ji zpravidla za kryptogenní. Často je však v klinické praxi za kryptogenní označena také iCMP, u které nebyla z různých důvodů příčina iktu dostatečně vyšetřena. V literatuře je uváděna incidence kryptogenní iCMP okolo 25–30 %, nicméně je třeba si uvědomit, že se jedná o velmi heterogenní klinickou jednotku s různě definovanými a často nejednoznačnými kritérii, což samozřejmě může významně zkreslovat uváděné celkové počty pacientů [3, 4]. Pacienti s kryptogenními ikty mívají vyšší riziko recidivy iCMP a často je u nich následně zjištěna paroxysmální fibrilace síní (FS) [5, 6].

Koncept ESUS

V posledních letech se proto výzkumná pozornost zaměřila na tuto heterogenní skupinu iktů a vyústila ve vytvoření konceptu ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source) [7]. Ten vychází z předpokladu, že většina kryptogenních a nelakunárních iCMP je embolizačních. Mezi kritéria ESUS patří:

• a) radiologický nález kortikální mozkové ischémie nebo subkortikální ischémie, která má alespoň v jednom směru velikost ≥ 15 mm na CT nebo ≥ 20 mm na MRI-DWI,
• b) současně absence významné aterosklerózy (AS) na extra-/intrakraniálních tepnách (stenózy pouze do 50 %),
• c) absence významného zdroje kardioembolizace: permanentní či paroxysmální FS, intrakardiální trombus, umělá srdeční chlopeň, síňový myxom a jiné srdeční nádory, mitrální stenóza, nedávný (< 4 týdny) srdeční infarkt, ejekční frakce levé komory (EF LK) < 30 %, chlopenní vegetace nebo infekční endokarditida [7].

Odhaduje se, že v případě ESUS se může jednat až o 15–20 % všech iCMP [8, 11]. Z publikovaných dat vyplývá, že pacienti s ESUS jsou mladší, mají nižší výskyt tradičních vaskulárních rizikových faktorů a vyšší riziko recidivy iktu oproti ostatním pacientům [8–11]. Nedávno bylo referováno, že 4,5 % pacientů s ESUS utrpělo recidivu iktu během průměrného sledování v délce necelých 3 let [8]. Analýza dat z Athens Stroke Registry ukázala kumulovanou 5letou pravděpodobnost recidivy v případě ESUS dokonce 29 %, což bylo stejně jako v případě kardioembolizace (26,8 %), ale významně více ve srovnání s ostatními zbývajícími příčinami iktu (viz obr. 1) [11]. Riziko recidivy iktu se u ESUS pacientů významně zvyšuje s věkem; pacienti starší 80 let mají 3násobně vyšší riziko recidivy ve srovnání s pacienty mladšími 60 let [12].

Důvodem obecně vyššího rizika recidivy iktu u pacientů s ESUS na antiagregační terapii je fakt, že většina z nich má různé srdeční abnormity s určitým embolizačním potenciálem, které zpravidla nebývají zjištěny při rutinním vyšetřování příčiny prodělané iCMP (viz tab. 2). Samotné riziko embolizace je u těchto abnormit považováno obecně za nízké. Výjimkou je paroxysmální FS, která je u těchto pacientů velmi častá a navíc věkově vázaná. To také vysvětluje již zmíněné významně vyšší riziko recidivy u straších pacientů s ESUS. V následující části textu se proto podrobněji věnujeme nejdůležitějším z nich.   

Paroxysmální FS

FS je nejčastější arytmií s embolizačním potenciálem a vůbec nejčastější příčinou kardioemboligenních iCMP (> 90 %). Pacienti s akutní iCMP způsobenou FS mají zpravidla těžší neurologické postižení, častější uzávěry velkých mozkových tepen bez dostatečného kolaterálního oběhu, rozsáhlejší ischemické poškození mozku, vyšší mortalitu a horší klinické výsledky [13–16].

Nedetekovaná FS je považována za nejčastější příčinu kryptogenní iCMP [3, 11] a jejího podtypu ESUS (ve více než 35 % případů) [11, 17]. Ve většině případů se jedná o paroxysmální FS, která představuje stejné riziko pro vznik recidivy iktu jako permanentní forma arytmie. Ve studii EMBRACE (Cardiac Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation after a Cerebral Ischemic Event) byla paroxysmální FS zachycena při použiti 30denniho holterovského monitorování u 16,1 % pacientů s kryptogenní iCMP/TIA starších 55 let při patrném jasném nárůstu detekce první epizody FS v závislosti na délce monitorování [5].

Tradiční vaskulární rizikové faktory predisponují jedince ke vzniku FS a také vyšší skóre na škále CHA₂DS₂-VASc může být sdruženo s přítomností FS u pacientů s kryptogenní iCMP [18]. Dále s FS mohou být asociované také zvýšené sérové hodnoty specifických srdečních markerů (troponiny a natriuretické peptidy) [19, 20].

V současné době zůstává paroxysmální FS stále nedostatečně diagnostikovaná u pacientů s iCMP, proto je odbornými společnostmi doporučován dlouhodobé (až 30denní) holterovské monitorování EKG u pacientů s nezjištěnou příčinou iktu [21, 22]. A to zejména v případě klinických a radiologických charakteristik, jež mohou svědčit pro embolizační mechanismus vzniku iCMP, nebo u pacientů s laboratorními či echokardiografickými charakteristikami sdruženými s existencí FS na základě negativního výsledku 24hodinového monitorování EKG nebo telemetrického monitorování pacienta během hospitalizace pro iCMP [23].

Patentní foramen ovale

Jedná se o drobný kanál v srdečním síňovém septu, který se vyskytuje přibližně u 30 % populace. Z funkčního hlediska je patentní foramen ovale (PFO) obvykle neprůchodné nebo je přítomný jen nevýznamný levopravý zkratový tok. Významný je však buď konstantní, nebo provokovaný (např. Valsalvovým manévrem či kašlem) pravolevý zkratový tok, při kterém může dojít k tzv. paradoxní embolizaci – tromby vzniklé v žilním řečišti mohou procházet přímo do levé síně a následně embolizovat do mozkového řečiště a způsobit tak mozkovou ischémii. Přítomnost PFO s případným zkratem spolehlivě zjistíme pomocí jícnové echokardiografie (TEE).

Souvislost mezi PFO a kryptogenními iCMP byla v posledních letech intenzivně zkoumána, zejména pak prospěšnost preventivního uzávěru PFO u pacientů s kryptogenní iCMP. Jednoznačné a přesvědčivé důkazy o prospěšnosti uzávěru však dlouho chyběly. V roce 2017 byly publikovány výsledky 3 velkých randomizovaných studií: RESPECT, REDUCE a CLOSE, jež prokázaly významně nižší počet klinických recidiv iCMP u pacientů, kteří podstoupili uzávěr PFO, ve srovnání s pacienty bez uzávěru, přičemž medián délky sledování se pohyboval od 3,7 do 5,9 roku [24–26]. Benefit z uzávěru PFO byl prokázán především u pacientů s hemodynamicky významným PL zkratem a přidruženým aneurysmatem septa síní.

Poněkud překvapivý byl počet závažných komplikací vzniklých v souvislosti s uzávěrem PFO, který převyšoval počet recidiv iktu u pacientů, jimž PFO nebylo uzavřeno (studie REDUCE a CLOSE) [25, 26]. Mezi tyto komplikace byla zařazena i FS, která se vyskytla u 4,6–6,6 % intervenovaných pacientů. Významnou roli měla také délka sledování; v prvních letech se totiž počty recidiv mezi jednotlivými skupinami významně nelišily, a to ve všech třech studiích.

Z výše uvedeného tedy vyplývá, že v klinické praxi je velmi vhodné stratifikovat pacienty s kryptogenní iCMP, u kterých má zjištěné PFO pravděpodobný vztah ke vzniku iktu. K tomu nám může pomoci index RoPE (Risk of Paradoxical Embolisation Score) [27]. Nejvyšší skóre, a tedy velkou pravděpodobnost vzniku iktu v souvislosti s PFO mají mladí pacienti bez vaskulárních rizikových faktorů a s kortikálním infarktem.    

Diagnostický management u kryptogenní iCMP a sekundární prevence

U pacientů s kryptogenní iCMP je důležité zobrazení mozkové ischémie, nejlépe pomocí MRI. Velikost, lokalizace a případně distribuce (více ložisek v povodích různých tepen) ischémie nám mohou napovědět, zda se může jednat o embolizační příhodu (viz výše – kritéria ESUS). Součástí diagnostiky by mělo být podrobné kardiologické vyšetření se zaměřením na detekci strukturálních a funkčních abnormit s embolizačním potenciálem (viz tab. 2), nejlépe pomocí TEE, a dále minimálně 24hodinové holterovské monitorování EKG. U vybraných pacientů s atributy embolizačního iktu je pak doporučováno dlouhodobé (až 30denní) holterovské monitorování k vyloučení paroxysmální FS. U mladých pacientů je nutno pomýšlet také na disekci, vaskulitidy, koagulopatie a další vzácné příčiny iktu vyžadující specifický laboratorní screening.

V sekundární prevenci je u pacientů s kryptogenní iCMP doporučována antiagregační terapie, a to i v případě, kdy její atributy mohou svědčit pro eventuální kardioembolizaci. Antikoagulační terapie je indikovaná pouze v následujících případech: FS včetně paroxysmální formy, prokázaný trombus v srdci, revmatické poškození mitrální chlopně a náhrada srdeční chlopně [28]. V případě detekce nevalvulární FS by měla být již dnes preferována léčba přímými antikoagulancii [29–31], nicméně v České republice podle stávajících úhradových kritérií pro zdravotní pojišťovny daných SÚKL zůstává lékem první volby warfarin.

Zajímavé výsledky přinesla v minulosti analýza studie WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study), ve které došlo u pacientů s kryptogenní iCMP bez hypertenze na warfarinu k významnému snížení 2letého rizika recidivy iktu a úmrtí oproti pacientům na kyselině acetylsalicylové (ASA), a to zejména v podskupině nemocných se zvýšeným srdečním natriuretickým peptidem (NT-proBNP) [32].

Zmiňované výsledky analýzy studie WARSS, koncept ESUS a prokázaná vyšší četnost paroxysmální FS u pacientů s kryptogenní iCMP vedly k zahájení několika randomizovaných multicentrických klinických studií, jež měly srovnat účinnost a bezpečnost přímých antikoagulancií oproti ASA v prevenci recidivy iktu u pacientů s kryptogenní iCMP splňujících kritéria ESUS [33–35]. Koncem roku 2017 došlo k ukončení studie NAVIGATE ESUS [34] a v roce 2018 pak studie RE-SPECT ESUS [33]. S podrobnými výsledky obou zmiňovaných výzkumů a jejich interpretací pro klinickou praxi vás seznámíme ve druhé části tohoto článku, která bude uveřejněna v příštím čísle CMP Journal.