Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie

Souhrn

Obe ochorenia, diabetes mellitus i srdcové zlyhávanie, sú dnes epidémiami. V 70. rokoch 20. storočia sme mali 3,5 % diabetikov, dnes je to 7 %, ale prediabetikov je 12,5 %. Výskyt srdcového zlyhávania je asi 1,5–2,0 %, ale vo veku > 65 rokov je to 10 %. Rizikovými faktormi srdcového zlyhávania u diabetikov sú ťažká hypertenzia, hyperglykémia, dyslipidémia, diabetická kardiomyopatia, renálna dysfunkcia, ischemická choroba srdca a obezita s metabolickým syndrómom. Máme 2 typy srdcového zlyhávania, ale pre diabetikov je typické tzv. diastolické zlyhávanie s poruchou relaxácie ľavej komory. Holandskí autori zistili, že asi štvrtina diabetikov 2. typu sú symptomatickí a ďalšiu štvrtinu tvoria pacienti s asymptomatickým srdcovým zlyhávaním. V liečbe sú pokroky, empagliflozín zlepšuje u diabetikov stav srdcového zlyhávania. A v oblasti inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému prichádza ARNI (angiotensin receptor neprilysin inhibitor) ako nové liečivo s ambíciou nahradiť ACE-inhibitory a sartany. Teda zlepšujeme liečbu srdcového zlyhávania u diabetikov.

Kľúčové slová:
ARNI – diabetes 2. typu – empagliflozín – rizikové faktory – srdcové zlyhávanie

Úvod

V posledných 2–3 dekádach sme svedkami epidémie viacerých ochorení. Sem s určitosťou patria diabetes mellitus 2. typu (DM2T) aj chronické srdcové zlyhávanie (SZ) [1,2]. Súvisí to s viacerými okolnosťami: predĺžil sa vek aj v populácii Slovenska, stúpol výskyt obezity/metabolického syndrómu, máme lepšiu liečbu viacerých kardiovaskulárnych (KV) ochorení (napr. infarktu myokardu, cievnych mozgových príhod, operácií srdcových ciev i chlopní), zmenil sa spôsob života (viac sedíme, málo športujeme). A veľmi často vo vyššom veku, t.j. ≥ 65 rokov, sa diabetes i SZ stretávajú – oba stavy pospolu zhoršujú prognózu chorého, zhoršujú jeho kvalitu života i mortalitu a morbiditu [3].

Výskyt

V polovici 70. rokov bolo v Československu asi 3,5 % diabetikov. Ale v r. 2006 vykonala Slovenská diabetologická spoločnosť pod vedením prof. Mokáňa z Martina survey a jeho výsledky boli veľmi prekvapivé, hoci očakávané: máme u nás 7 % diabetikov, ale máme i 12,5 % prediabetikov (podľa oGTT testu) [4]. Spolu je to 19,5 %, čiže každý piaty človek na Slovensku má alebo bude mať cukrovku. A to už treba biť na poplach a niečo s tým robiť!

A ako je to so SZ? Surveye v európskych krajinách hovoria o prevalencii 1,5–2,0 %, vo veku ≥ 65 rokov však je to > 10 %. Na našej klinike sme pred niekoľko rokmi (X–XII/2008) prešetrovali príjmy chorých v pohotovostných službách na našu kliniku. Náš „centrálny príjem“, t.j. ambulancia I. internej kliniky UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava, vyšetrila za spomínanú dobu (3 mesiace) asi 1 050 chorých a 302 z nich prijala. Najviac prijatých (15 %) bolo pre akútne SZ (obvykle to boli chorí s chronickým SZ), na druhom mieste boli „infekcie“ a potom nasledovali akútne koronárne syndrómy a ďalšie (prevážne KV) stavy. A u tých, ktorí boli prijatí pre akútne SZ, predstavoval diabetes mellitus 2. typu (DM2T) najčastejšiu komorbiditu (bol prítomný u 42 % týchto chorých) [5].

Takže i epidemiológia nás učí o stúpajúcom výskyte SZ a DM2T, nezriedka spoločne u tých istých chorých, hlavne ak trpia SZ.

Rizikové faktory SZ – aké miesto tu má diabetes ?

Rizikových faktorov je viacero. Známym a významným rizikovým faktorom (RF) je hypertenzia: u diabetikov obvykle prichádza niečo skôr, je temer vždy ťažká a veľmi často i rezistentná na liečbu (v priemere vyžaduje asi 2-krát viac antihypertenzív, t.j. 3–4, než u nediabetikov, u ktorých je to v priemere asi 1–2 antihypertenzíva) [6]. Dlhotrvajúca a ťažká (diabetická) hypertenzia vedie často k vzniku hypertrofie ľavej komory a táto „ischemizuje“ myokard, čím podporuje vznik i progresiu SZ [7]. Asi 80 % diabetikov trpí hypertenziou, pričom naše skúsenosti (nediabetológov) nasvedčujú tomu, že každý diabetik (2. typu) trpí hypertenziou, len ho treba vyšetrovať či kontrolovať longitudinálne. A hypertenzia, ak je dlhotrvajúca a intenzívna, poškodzuje obličky a ich funkciu [8]. Renálna insuficiencia podporuje zase vývoj SZ. Liečba hypertenzie je nutná a významne z nej diabetik profituje, pričom cieľová hodnota pre krvný tlak je dnes ≤ 140/90 mm Hg [9].

Samotný diabetes je silným RF pre SZ: väčšina diabetikov trpí hypertenziou (viď vyššie), dlhotrvajúci diabetes vyvoláva vývoj a progresiu diabetickej nefropatie, klesá glomerulárna filtrácia a progredujúca renálna insuficiencia je potom silným RF vývoja SZ [10], diabetická dyslipidémia (vzostup sérových triacylglycerolov, a pokles sérového HDL-cholesterolu, obvykle tu býva normálny sérový LDL-C, ale prítomné tu bývajú ďalšie aterogénne frakcie) podporuje aterogenézu a teda i koronárnu chorobu srdca (pričom hlavne prekonanie infarktu myokardu je silným krokom k vzniku systolického SZ) [11], ale diabetes poškodzuje i samotný myokard (vzniká tzv. diabetická kardio­myopatia: pri nej je znížená schopnosť myocytu prejsť v stresových podmienkach, t.j. pri ischémii alebo pri hypertrofii, od spaľovania voľných mastných kyselín k spaľovaniu glukózy ako k zdroju tvorby ATP) a toto podporuje energetický deficit myocytu, a tento i preto zlyháva [12]. Ďalej je tu maladaptačný zvýšený príjem voľných mastných kyselín do myokardu s následnou kardio-myocyto-toxicitou [13]. Diabetes poškodzuje i vaskulatúru, zvyšuje tuhosť artérií a narušuje tzv. ľavokomorovo-aortálny coupling s podporou vzniku SZ, a to prostredníctom hyperglykémie, vzostupu sérových voľných mastných kyselín, vzostupom AGEs (Advanced Glycated-Endproducts) a podporou systémového vaskulárneho zápalu [14]. U diabetikov nemožno opomenúť prítomnosť autonómnej neuropatie s podporou aktivácie sympatiku [15]. Ischemická choroba srdca (časté ochorenie v pozadí SZ) je u diabetikov často asymptomatickým ochorením [16]. Aj infarkt myokardu môže „prebehnúť potichu“, ale často býva komplikovaný akútnym SZ, v jeho priebehu bývajú často arytmie, hlavne predsieňová fibrilácia [17]. Pri liečbe PCI (perkutánna koronárna intervencia) akútneho infarktu býva u diabetikov prítomný často tzv no-reflow fenomen, ktorý zhoršuje následne prognózu chorého (nedochádza plnohodnotne alebo vôbec k reperfúzii ischemického myokardu) [18].

Ďalšími častými RF vývoja SZ, a to prostredníctvom vývoja ischemickej choroby srdca (ICHS), sú dyslipid­émia (dominantne ide o zvýšenú cholesterolémiu, hlavne LDL-C) a fajčenie [19]. Novými RF sú obezita a metabolický syndróm – pôsobia prostredníctvom pridružených rizikových faktorov, ale výskum ukazuje, že i obezita podporuje poškodenie KV-systému, t.j. vedie k vývoju ICHS, často predčasne a s komplikáciami, medzi ktoré patrí i SZ [20].

Aké formy SZ dnes rozpoznávame?

V zásade poznáme dve formy SZ:

• systolické SZ, u ktorého je ejekčná frakcia (EF) ľavej komory < 50 %, ale Odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (máj 2016) pokladajú hodnotu EF ≤ 40 % ako potrebnú a hovoria následne o osobitnej podskupine systolického SZ s EF 41–49 %, u tohoto typu SZ je problémom nedostatočné vyvrhovanie ľavej komory (problém systoly), srdce (ľavá komora) je zväčšené, teda dilatované; tento typ je častejší u mužov a po prekonanom infarkte myokardu [21]
• diastolické SZ, či SZ so zachovalou systolickou funkciou ľavej komory, má EF ľavej komory > 50 %, srdce (ľavá komora) nie je dilatované, často je prítomná hypertrofia ľavej komory a dilatovaná ľavá predsieň; pacienti sú starší, skôr sú to ženy a významnou komorbiditou tu býva diabetes, zriedkavejšie je tu prekonanie infarktu myokardu, problémom je tu relaxácia ľavej komory a teda jej plnenie, vyvrhovanie ľavej komory problémom nie je [22]

Aké je miesto pri vzniku SZ u diabetu – máme klinické údaje?

Pozoruhodnou v tomto smere je klinická štúdia holandských autorov z roku 2012 [23]. Išlo o spoluprácu praktikov s kardiológmi a do sledovania vybrali 605 diabetikov 2. typu vo veku ≥ 60 rokov v období jedného roku sledovania (II/2009–II/2010). U 581 diabetikov nebolo pred zaradením do sledovania potrebné (a nebolo ani vykonané) kardiologické vyšetrenie – teda cítili sa byť KV-zdravými. Podrobili sa podrobnému kardiologickému vyšetreniu včítane komplexnej echokardiografie až pri tomto sledovaní. Vek chorých bol 71,5 rokov v priemere, 54 % zaradených boli muži, priemerný sérový HbA_1c bol 6,7 % a sérový kreatinín bol 81,7 µmol/l (t.j. vypočítaná glomerulárna filtrácia 82,8 ml/min).

Pacientov rozdelili na dve podskupiny podľa echokardiografického vyšetrenia, 161 bolo diabetikov s prítomným SZ a 420 diabetikov bez SZ. Diabetici so SZ boli o 4 roky starší, mali v priemere o 1 rok dlhšie trvanie diabetu a boli ťažší (BMI 29,7 vs 27,6). Títo diabetici mali omnoho viac komorbidít: ICHS (31,1 % vs 13,8), predsieňovú filtráciu (12,4 % vs 5,2 %), prekonanú cievnu mozgovú príhodu (14,3 % vs 7,6 %), periférne arteriálne ochorenie (13 % vs 4,3 %); mali intenzívnejšiu liečbu (furosemid 13,7 % vs 3,3 %; blokátory RAAS 63,4 % vs 48,6 %; betablokátory 52,2 % vs 29,8 %), nie však liečbu diabetu. Mali viac prejavov SZ (dyspnoe 72,7 % vs 31,9 %; ortopnoe 19,3 % vs 7,1 %, opuch dolných končatín 46,6 % vs 20,5 %). K čomu autori nakoniec dospeli:

• prevalencia symptomatického SZ bola v súbore 27,7 % (161 spomedzi 581 diabetikov), pričom 4,8 % chorých trpelo systolickým a 22,9 % chorých diastolickým SZ
• prevalencia asymptomatického SZ, t.j. ľavokomorovej dysfunkcie, bola prítomná u 25,6 % chorých (150 spomedzi 581 diabetikov), pričom u 97,3 % to bola diastolická dysfunkcia

Takže u diabetikov treba pátrať po prítomnosti SZ či dysfunkcie ľavej komory (spolu je to 27,7 % plus 25,6 % diabetikov) lebo je to v praxi časté – a poväčšine ide u postihnutých o diastolické SZ.

Liečebný prístup k SZ u diabetikov

U DM2T pacientov v reálnej klinickej praxi dominuje hlavne diastolické SZ. Výskum a klinické štúdie nepreukázali benefit špecifickej liečby SZ u týchto chorých. Preto používame diuretiká, ak je pacient prevodnený, liečime základné ochorenie (hypertenziu, diabetes) a sústreďujeme sa na liečbu komorbidít. Asi rok je od zverejnenia klinickej štúdie EMPA-REG OUTCOME, ktorej výsledky boli prekvapivé, neočakávané a sú nádejou zlepšiť osud diabetikov so SZ [24]. Skúmaným liekom bol inhibítor proteinu – sodíkovo-glukózového kontransportéru 2 (SGLT2), ktorý je lokalizovaný v proximálnom tubule nefrónov, pričom ide o liečivo epagliflozín. Významne ovplyvnil hlavne SZ u diabetikov, ale i KV a celkovú mortalitu. Redukuje krvný tlak, sérový HbA_1c, telesnú váhu, pôsobí ako osmotické diuretikum, priaznivo ovplyvňuje tuhosť arteriálneho systému a je to i nefroprotektívna látka (hlavne v účasti na tubulo-glomerulárny feedback v nefróne s vazokonstrikciou vas afferens, čím podporuje pokles intraglomerulárneho tlaku v obličke) [25]. Liečba bola bezpečná a hlavným nežiaducim účinkom boli genitálne infekcie v súvise s glukoz­úriou. U tejto látky sa predpokladá benefit v súvislosti s ovplyvnením hemodynamiky cirkulácie. Čakáme na výsledky ďalších štúdií s podobnými látkami.

Benefit preukázala v oblasti redukcie rehospitalizácií pre SZ u diabetikov aj štúdia LEADER, ktorá testovala liraglutid (dlho účinkujúci GLP1 receptorový agonista) [26]. Redukoval KV-príhody aj rehospitalizácie pre SZ, liečba bola bezpečná ale benefit (v redukcii príhod) bol menší ako v prípade empagliflozínu. U liraglutidu, ktorý spôsobuje i pokles krvného tlaku, redukciu sérového HbA_1c a redukciu telesnej váhy, je efekt v priaznivom ovplyvnení aterogenézy. Obe spomínané liečivá sa v blízkej budúcnosti môžu kombinovať, nakoľko je benefit každého z nich vyvolaný iným mechanizmom účinku.

Liečba systolického SZ má svoje pravidlá a Odporúčania (2016), a kreovala sa postupne v troch dekádach (1987 – štúdia CONSENSUS s enalaprilom a 2015 – štúdia PARADIGM-HF s ARNI liečivom, t.j. valsartan + sakubitril) [21]. Pravidlá liečby vychádzajú z poznania patofyziológie systolického SZ:

• blokátory renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) – významne sa uplatnili ACE-inhibítory aj sartany (blokujú AT1 receptor pre angiotenzín II, podávajú sa len v prípade intolerancie ACE-inhibítorov), redukujú mortalitu/morbiditu aj rehospitalizácie pre SZ v priemere asi o 16–17 % podľa klinických štúdií (použité liečivá: ramipril, trandolapril, enalapril a pod) v závislosti od intenzity ochorenia, hlavným nežiaducim účinkom býva kašeľ, redukujú tlak krvi, sú nepfroprotektívne (vazo­dilatáciou vas efferens v glomerule)
• sem patria aj betablokátory, ktoré inhibujú sympatický nervový systém ale i RAAS (potlačením tvorby renínu v obličke), významne redukovali mortalitu/morbiditu i rehospitalizácie pre SZ podľa klinických štúdií (po­užité liečivá: bisoprolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol), pričom pacienti tu boli liečení už ACE-inhibítormi, redukcia príhod s pomocou betablokátorov bola vyššia než tomu bolo u ACE-inhibítorov – asi v úrovni 35 %
• taktiež sem patrí i blokátor aldosterónu (spironolakton podľa štúdie RALES s redukciou mortality/morbidity o 30 % oproti placebu; eplerenon podľa štúdie EPHESUS u pacientov s akútnym infarktom a súčasne so SZ, o 15 % oproti placebu a ďalšie štúdie ako EMPHASIS, preukázali benefit aj u miernej formy systolického SZ
• ak sú chorí prevodnení, používame kľučkové diuretiká (u nás obvykle furosemid), nemáme štúdie s diuretikami o ovplyvnení mortality/morbidity u SZ, ale predpokladáme tu prítomnosť ich benefitu a v klinickej praxi poznáme zlepšenie symptómov/prejavov ochorenia, no a známy je tu i pokles rehospitalizácií pre SZ
• pred niekoľkými rokmi do liečby systolického SZ pribudol ivabradín (špecifický blokátor If kanála v pacemakerových bunkách sínusového uzlu), ktorý úspešne redukuje u týchto chorých so systolickým SZ a súčasne so sínusovým rytmom srdcovú frekvenciu – podľa Odporúčaní je indikovaný k liečbe, ak má pacient srdcovú frekvenciu ≥ 70–75/min
• u ťažších foriem systolického SZ je indikovaná resynchronizačná liečba a 
• u refrakterných chorých transplantácia srdca

Je čas a dôvod sa zmieniť o novej liekovej skupine, o ARNI (angiotenzín receptor neprilyzin inhibítor). Prvou látkou je tu kombinácia valsartanu so sakubitrilom: valsartan bokuje AT1 receptor angiotenzínu II a sakubitril je blokátor neprilyzínu. Neprilyzín štiepi (degraduje) nátriuretické peptidy v sére i v tkanivách, a tým bráni ich benefitu: vazodilatácia, antifibrotický vplyv, antiproliferatívny vplyv, diuretický efekt a pod. Ak sa neprilyzín blokuje, tak valsartan dostane prídatné priaznivé KV-účinky. Klinická štúdia (PARADIGM-HF) toto overila v porovnaní s enalaprilom na veľkom súbore chorých so systolickým SZ (> 8 800 pacientov) a preukázala 20% redukciu KV i celkovej mortality, redukciu morbidity i rehospitalizácií pre SZ [27]. A tak môžeme aritmeticky kalkulovať, že efekt redukcie KV-príhod je u tohto liečiva okolo 35 % (a dostal sa teda na úroveň KV-benefitu betablokátorov), nakoľko enalapril v porovnaní s placebom v štúdiách s pacientami so systolickým SZ redukoval mortalitu a morbiditu: 16–17 % a voči nemu (enalaprilu) valsartan + sakubitril (štúdia PARADIGM-HF) redukoval mortalitu a morbiditu o 20% – a teda voči placebu to bude v úrovni redukcie príhod až o 36–37 %. Liek (LCZ696) bol schválený agentúrou EMA v Európe nedávno a prešiel aj zaradením do klinickej praxe i na Slovensku. Naším pacientom iste pomôže.

Záver

Oblasť výskumu (bazálneho, klinického) SZ je veľmi dynamickou oblasťou. V posledných dekádach sme rozpoznali systolické SZ ako endokrinné ochorenie a redukciou tejto aktivity (RAAS, sympatikus) sme dosiahli veľké klinické úspechy. Navýšené boli o rozpoznanie úlohy nátriuretických peptidov a štúdia PARADIGM-HF poukazuje na možnosť nahradiť ACE-inhibítory aj sartany novým liečivom – kombináciou valsartanu s sakubitrilom (LCZ696).

Ohromné poznatky sme nedávno získali aj u diabetického SZ. Dominantne je to diastolické SZ, ale ak je prítomná aj ICHS (prekonaný infarkt), tak diabetici trpia nielen diastolickým ale i systolickým SZ. Liečime ich podobne ako nediabetikov. Pozoruhodnou okolnosťou bolo tiež nedávne zverejnenie klinickej štúdie EMPA-REG OUTCOME s empagliflozínom (SGLT2 inhibítor), nakoľko najvyšší benefit (36% redukcia) bol u SZ a u rehospitalizácií pre SZ. Aj liraglutid (štúdia LEADER) ukázal priaznivý benefit. Najbližšie roky ukážu, či sa niektoré spomínané liečivá u diabetikov nedostanú aj do liečby KV-ochorení, hlavne SZ. Máme sa teda na čo tešiť, lebo možno očakávať zlepšenie prognózy diabetikov so SZ.

Práca bola podporená grantmi VEGA 1/0939/14 a VEGA 1/0886/14.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC

jan.murin@gmail.com

I. interná klinika LFUK a UNB, Bratislava, Nemocnica Staré Mesto Bratislava

www.unb.sk

Doručené do redakcie 5. 9. 2016

Prijaté po recenzii 30. 9. 2016