Manažment kardiovaskulárneho rizika u diabetikov v svetle aktuálnych odporúčaní

Súhrn

Prítomnosť diabetes mellitus 2. typu výrazne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod a smrti z kardiovaskulárnych príčin. Na indikácii aterosklerózy a jej komplikácií u diabetikov sa významne podieľajú poruchy metabolizmu lipoproteínov. Dyslipidémia u diabetikov je typická vysokou koncentráciu triacylglycerolu (TAG) a nízkou koncentráciu lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL). Na úrovni lipoproteínových tried a podtried je takmer konštantným javom akumulácia malých denzných LDL a VLDL a remnantných častíc. V liečbe dyslipidémie u diabetikov sa uplatňujú režimové opatrenia a farmakoterapia, ktorej základom sú aj naďalej statíny. Ak samotným statínom nie je možné dosiahnuť požadovanú cieľovú koncentráciu LDL, odporúčaná je kombinovaná liečba. Dôkazy o efektivite má kombinácia statínu s ezetimibom alebo PCSK9-inhibítorom. Použitie fibrátov má svoje opodstatnenie len u vybraných skupín diabetikov, ako sú napríklad pacienti s dyslipidémiou a diabetickou retinopatiou, pripadne pacienti s veľmi vysokou koncentráciou TAG.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémiay lipoproteíny

Úvod

Diabetes mellitus a jeho rastúca prevalencia predstavuje jeden z najzávažnejších globálnych zdravotných problémov 21 storočia. Podľa údajov WHO, bola globálna prevalencia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) v roku 2014 približne 8,5 % celkovej populácie, kým v roku 1980 to bola s 4,7 % len takmer polovičná [1]. Diabetes je teda jednoznačne svojim výskytom na vzostupe, pri čom nič nenasvedčuje tomu, že by sa mal v blízkej budúcnosti tento nepriaznivý vývoj zvrátiť. Jedným z najzávažnejších dôsledkov rozvoja diabetu je 2–3-násobný vzostup incidencie kardiovaskulárnych chorôb. Tento efekt bol pozorovaný už Framinghamskou štúdiou [2] a jeho existencia naprieč rôznymi vekovými skupinami u oboch pohlaví a všetkých rás bola neskôr potvrdená aj rozsiahlou metaanalýzou [3]. V priebehu štúdie tejto asociácie bolo vyslovených viacero teórií vysvetľujúcich účinok hyperglykémie na artérie vedúci až k aterotrombóze. Zahŕňajú napríklad vplyv na stabilitu aterosklerotických plátov, hyperkoagulačný stav a v neposlednom rade indukciu endotelovej dysfunkcie [4]. Bola to rovnako Framinghamská štúdia, ktorá definitívne dokázala vzťah kardiovaskulárneho rizika s lipoproteínovým metabolizmom [5]. Ten je, ako je známe prítomnosťou diabetes mellitus 2. typu výrazne modifikovaný a podieľa sa na rozvoji aterosklerózy a jej komplikácií.

Patogenéza porúch lipoproteínového profilu u diabetikov

Prítomnosť abnormalít lipoproteínového profilu bola dokázaná dokonca už u budúcich diabetikov, a to roky pred rozvojom klinicky významnej hyperglykémie. To naznačuje, že abnormality lipoproteínového metabolizmu nie sú len dôsledkom samotnej hyperglykémie, ale majú zrejme hlbší patogenetický podklad zahŕňajúci vplyv hyperinzulinémie, inzulínovej rezistencie, expresie adipokínov a podobne [6,7]. Najznámejšie lipoproteínovou abnormality diabetických pacientov sú vysoká a koncentrácia triacylglycerolu (TAG) a nízka koncentrácia lipoproteínov o vysokej denzite (HDL). Ich vznik je taktiež najlepšie prebádaný. Nízky efekt inzulínu na viscerálne tukové tkanivo vedie k aktivácii hormón senzitívnej lipázy ktorá štiepi zásobné TAG a vedie k uvoľňovaniu voľných mastných kyselín. Tie sú následne vychytávané hepatocytmi a sú využité na opätovnú syntézu TAG, ktoré sú inkorporované do častíc lipoproteínov veľmi nízkej hustoty (VLDL), ktoré sú následne uvoľnené do periférnej cirkulácie. VLDL pri tom obsahujú prevažnú časť cirkulujúcich TAG. K vysokej koncentrácii VLDL prispieva aj ich znížené odbúravanie na periférii enzýmom lipoproteínová lipáza (LPL), ktorej aktivita je na rozdiel od hormón senzitívnej lipázy v tukovom tkanive u diabetikov znížená [8]. Samotné VLDL-častice nie sú zrejme priamo aterogénne na koľko priamo nevstupujú do patomechanizmu tvorby aterosklerotických plátov. Ich zvýšená koncentrácia má ale závažné dôsledky. VLDL totiž vstupuje do interakcie s lipoproteínovými frakciami LDL a HDL, čo má za následok zmenu ich konštitúcie z hľadiska zastúpenia jednotlivých subfrakcií a môže ovplyvniť aj ich celkovú koncentráciu. Táto interakcia prebieha pôsobením enzýmu cholesterol-ester transferujúceho proteínu (CETP), ktorý odstraňuje cholesterol-estery z LD- a HDL-častíc a prenáša ich na častice VLDL. Opačne potom prenáša molekuly TAG z VLDL na LDL- a HDL-častice. Vznikajú tak LDL- a HDL-častice bohaté na TAG, ktoré sú potom substrátom pre hepatálnu lipázu. Jej pôsobením sa z týchto častíc odbúravajú TAG a povrchové fosfolipidy, čím sa zmenšuje ich objem a mení povrchové zloženie. Vznikajú tak malé denzné LDL- a HDL-častice. Tie sa od veľkých LDL- a HDL-častíc líšia svojimi biologickými vlastnosťami. Napríklad malé HDL-častice majú krátky poločas a sú z plazmy rýchlo eliminované. Takto u diabetikov klesá koncentrácia protektívneho HDL-cholesterolu, ktorého koncentrácia je u diabetikov nižšia. Naopak, koncentrácia malých HDL-častíc je u diabetikov 2. typu vyššia než v bežnej populácii [9]. Navyše sú malé HDL-častice zrejme dysfunkčné a nemajú taký antiaterogénny potenciál. Bolo totiž pozorované, že koncentrácia malých HDL-častíc u diabetikov 2. typu je pozitívne asociovaná s rizikom rozvoja koronárnej choroby srdca [10]. Podobne ako pri malých HDL-časticiach bola u diabetikov s vysokou koncentráciou TAG pozorovaná aj zvýšená koncentrácia malých denzných LDL-častíc (sdLDL) [11,12]. Ako je dobre známe, ich koncentrácia je výraze pozitívne asociovaná s rizikom koronárnych príhod. Pri tom platí, že nadbytok malých denzných LDL-častíc zvyšuje kardiovaskulárne riziko aj pri normálnej koncentrácii celkového LDL-cholesterolu [13,14]. Ako je teda zrejmé, vysoká koncentrácia TAG vyvolaná ich zvýšenou syntézou a nižším odbúravaním je základnou črtou dyslipidémia u diabetikov 2. typu. Je odrazom vysokej koncentrácie VLDL-častíc, ktorá následne ovplyvňuje ostatné zložky lipoproteínového profilu. V celkovej populácii sa koncentrácia TAG javí ako nezávislý rizikový faktor morbidity kardiovasku­lárnych príčin [15]. Viaceré štúdie dokázali u diabetikov 2 typu silnú asociáciu TAG a kardiovaskulárneho rizika, a však v multivariantnej analýze pri zohľadnení koncentrácie lipoproteínových tried táto asociácia vymizla [16,17]. Zo zatiaľ známych poznatkov je teda možné odvodiť, že zvýšená koncentrácia TAG u diabetikov v patogenéze aterosklerózy zohráva úlohu hlavne nepriamo, a to najmä pri modifikácii ostatných zložiek lipoproteínového profilu. Koncentrácia TAG po jedle prirodzene rastie a masívne prekračuje hodnoty koncentrácie nalačno. U diabetikov 2. typu je však priemerný postprandiálny vzostup TAG vyšší [18]. Ako preukázali výsledky Kodaňskej srdcovej štúdie, koncentrácia TAG meraná po jedle významne ovplyvňuje riziko infarktu myokardu, a to nezávisle od ostatných lipidových rizikových faktorov [19]. Abnormálna obezita sa často vyskytuje spolu s DM2T a ako bolo pozorované, významne zvyšuje riziko jeho rozvoja. Obe tieto ochorenia taktiež zdieľajú mnohé metabolické črty [20]. U pacientov s abdominálnou obezitou je taktiež možné častejšie pozorovať zvýšenú koncentráciu TAG nalačno ale aj po jedle. Ako už bolo spomenuté s vysokou koncentráciou TAG súvisí vysoká koncentrácia VLDL. Dokonca už aj u nediabetikov s abdominálnou obezitou bola pozorovaná vysoká koncentrácia VLDL po jedle pri čom postprandiálny vzostup VLDL bol o veľa vyšší než u populácie s normálnym obvodom pása [21]. Nadbytok VLDL potom môže participovať na znižovaní celkovej koncentrácie HDL a indukcii nadbytku malých denzných LDL. Iná štúdia realizovaná na populácii novodiagnostikovaných diabetikov 2. typu síce preukázala zvýšenú koncentráciu malých denzných LDL, odhalila ale nižšiu koncentráciu HDL a vyššiu koncentráciu VLDL a remnantných častíc, ktoré vznikajú ich metabolizmom [22]. O remnantných časticiach sa uvažuje, že by mohli niesť vlastný aterogénny potenciál [23]. Z týchto zistení je zrejmé, že odchýlky lipoproteínového profilu u diabetikov 2. typu sú pomerne komplexné a nezahŕňajú len pokles HDL a vzostup TAG. Taktiež je zrejmé, že k rozvoju porúch lipoproteínového metabolizmu dochádza veľmi včasne, pravdepodobne ešte pred rozvojom samotného klinicky aparentného DM2T.

Liečba dyslipidémie u diabetikov 2. typu a jej špecifiká

Prevencia kardiovaskulárnych komplikácií je jednou z našich hlavných cieľov pri manažovaní starostlivosti o diabetika a liečba dyslipidémie je jedným z jej základných kameňov. Prvým predpokladom je samozrejme meranie koncentrácie LDL, HDL a TAG nalačno a skríning ostatných kardiovaskulárnych rizikových faktorov, ako je napríklad artériová hypertenzia, fajčenie abdominálna obezita a podobne.

Režimové opatrenia

Všetkým diabetikom 2. typu nezávisle od prítomnosti dyslipidémie či ostatných kardiovaskulárnych rizikových faktorov by mali byť odporúčané režimové opatrenia. U diabetikov do 40 rokov veku s nízkym rizikom bez mikoralbuminúrie, ktorí neprekonali kardiovaskulárnu príhodu a majú LDL < 2,6 mmol/l môžu byť dokonca samotné režimové opatrenia plne dostačujúce [24]. Fyzické cvičenie má v managemente dyslipidémie u pacientov ktorý ho môžu vykonávať nezastupiteľné postavenie. To by podľa odporúčaní malo mať podobu minimálne 30 minút denne miernej fyzickej aktivity (napríklad rýchla chôdza) alebo minimálne 15 minút intenzívnej fyzickej aktivity (napríklad beh) 5 dní v týždni [24]. Je preukázané, že pravidelná fyzická aktivita znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod [27], znižuje koncentráciu TAG a zvyšuje koncentráciu HDL [26]. Dokonca platí že už po 4 dňoch cvičenia s tréningami trvajúcimi 20 minút dosiahneme významné pozitívne ovplyvnenie naprieč lipoproteínovým spektrom [28].

Ďalej sú odporúčané diétne opatrenia v zmysle redukciu príjmu tuku, najmä v podobe živočíšnych nasýtených mastných kyselín v prospech n-3-polynenasýtench mastných kyselín. V prípade veľmi vysokej koncentrácie TAG je na mieste odporúčať redukciu tuku až pod 30 g na deň [24].

Ak diabetik trpí obezitou alebo nadváhou, je dôležitá redukcia telesnej hmotnosti čo najlepšie s dosiahnutím normálnej telesnej hmotnosti. Odporúčané je obmedzenie kalorického príjmu v kombinácii s pravidelnou fyzickým cvičením [26].

Samozrejmosťou je abstinencia fajčenia. To má nepriaznivý vplyv nie len na koncentráciu HDL-cholesterolu, ale samozrejme aj na mortalitu celkovú aj mortalitu kardiovaskulárnych príčin [26]. Podobne je odporúčaná redukcia nadmerného príjmu alkoholu. Ten má totiž okrem iného za následok zvyšovanie koncentrácie TAG. I keď je známe, že pravidelná konzumácia nízkych dávok alkoholu má priaznivý efekt na koncentráciu HDL, priaznivé účinky alkoholu by nemali byť pri edukácii pacienta preceňované najmä pri zohľadnení nepriaznivých účinkov jeho nadmernej konzumácie. Maximálne tolerované dávky alkoholu sú pri tom 20–30g/deň u mužov a 10–20g/deň u žien [24].

Liečba diabetu a jej efekt na lipoproteiny

Zlepšeniu lipoproteínového profilu napomáha aj obnovenie kontroly glykémie a účinná antidiabetická liečba. Keďže vysoká koncentrácia TAG je dôsledkom vysokej aktivity hormón-senzitívnej lipázy v adipocytoch kvôli nedostatku inzulínového signálu, zvýšenie tejto signalizácie má za následok pokles TAG a následne aj zvýšenie koncentrácie HDL. To platí aj v prípade, že je prostriedkom dosiahnutia kontroly glykémie inzulínoterapia [29]. Z perorálnych antidiabetík bol pozitívny účinok na koncentrácie lipoproteínov sledovaný pri metformíne. Jeho užívanie mierne znižuje koncentráciu LDL a TAG a zvyšuje koncentráciu HDL [30]. Obnovenie glykemickej kontroly má u diabetikov 2 typu aj iný významný benefit, a tým je redukcia rizika rozvoja retinopatie, ktorá je výraznejšia u diabetikov s dyslipidémiou [31].

Farmakologická hypolipidemická liečba a cieľové hodnoty lipidov

Zásady farmakoterapie dyslipidémie u diabetikov 2. typu sa zásadnejšie nelíšia od farmakoterapie dyslipidémie v bežnej populácii. Najdôležitejšou liekovou skupinou samozrejme zostávajú statíny [24,25]. Síce neovplyvňujú koncentráciu TAG a HDL, ale ako bolo opakovane preukázané, významne znižujú mortalitu kardiovaskulárnych príčin, čo je primárnym cieľom našich snáh pri liečbe diabetikov 2. typu [32]. Táto skutočnosť bola samozrejme preukázaná aj na populácii diabetikov [33]. Platí pri tom, že napriek efektívnej kontrole glykémie predstavuje pokles LDL o 1 mmol/l dosiahnutý statínovou liečbou pokles kardiovaskulárneho rizika o 9 %. Terapia statínmi sa pri tom u diabetikov javí v porovnaní s bežnou populáciou ako rovnako bezpečná a jej bene­fit ďaleko prevyšuje riziká spojené s liečbou [34]. Podobne ako u nediabetickej populácie platí, že u diabetikov 2. typu v sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych príhod je nutné zahájiť liečbu statínom bezodkladne, pričom statíny by mali byť použité vo vysokej dávke (ak je tolerovaná, napr. atorvastatin 80 mg) alebo takej, aby bola dosiahnutá cieľová hodnota LDL < 1,8 mmol/l. Globálne odporúčania Medzinárodnej federácie pre diabetes (International Diabetes Foundation – IDF) zahájiť liečbu statínom aj u všetkých ostatných diabetikov 2. typu, ktorí dosiahli 40. rok života a majú koncentráciu LDL > 2,6 mmol/l [24]. Americké odporúčania sú trochu pragmatickejšie a riadia pridať aspoň nízku dávku statínu (napr. atorvastatín 10 mg alebo 20 mg, prípadne simvastatín 20 mg až 40 mg) každému diabetikovi medzi 40. a 75. rokom veku [35].

Ak nie je možné dosiahnuť požadovanú redukciu LDL samotným statínom, odporúča kombinovaná liečba. Štúdia IMPROVE-IT preukázala aditívny efekt na redukciu kombinovaného end-pointu pridania ezetimibu k statínu v prípade nedosiahnutia cieľových hodnôt LDL [36]. Ako sľubná alternatíva do kombinácie k statínu sa ukazujú aj monoklonálne protilátky proti proteín konvertáze subtilizín/kexin typu 9, známejšie ako inhibítory PCSK9. Nedávno publikované výsledky štúdie ODYSSEY DM-INSULIN dokázali, že liečba PCSK9-inhibítormi je bezpečná aj u diabetikov užívajúcich inzulín a aj v tejto subpopulácii vedie k významnej redukcii LDL po pridaní k statínovej monoterapii [37].

Výsledky štúdie ACCORD identifikovali zvýšené kardiovaskulárne riziko u diabetikov 2. typu s nízkou koncentráciou HDL napriek liečbe statínom pri dosiahnutí koncentrácie LDL < 2,1 mmol/l [38]. Fibráty, hypolipidemiká, ktoré okrem redukcie TAG aj mierne zvyšujú koncentráciu HDL sa pre to javili ako veľmi sľubná lieková skupina. Napriek tomu však u fibrátov nebol doposiaľ jednoznačne preukázaný všeobecný priaznivý účinok na celkovú mortalitu alebo na mortalitu z kardiovaskulárnych príčin tak, ako je tomu v prípade statínov [39]. V štúdii ACCODR bol ale zaznamenaný mierny benefit po pridaní fenofibrátu k simvastatínu na prognózu pacientov s DM2T, koronárnou chorobou srdca, koncentráciou TAG > 2,4 mmol/l a HDL < 0,79 mmol/l. Keďže takýto pacienti predstavujú len malú časť diabetickej populácie, nie je možné na základe týchto výsledkov všeobecne fibráty odporúčať [38]. Menovaná štúdia ale opísala iný nečakaný benefit kombinácie statínu a fibrátu, a to spomalenie progresie diabetickej retinopatie [40].

Zhrnutie

Diabetes mellitus 2. typu významne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod a smrti z kardiovaskulárnych príčin u jeho nositeľov. Vzhľadom na jeho rastúci prevalencie je účinné ovplyvnenie morbidity a mortality z kardiovaskulárnych príčin u diabetikov jedným z hlavných cieľov súčasnej preventívnej kardiológie. Na progresii aterosklerózy koronárnych artérií sa zrejme podieľa viacero faktorov, pričom jedným z najvýznamnejších je bez pochybností dyslipidémia, ktorá ma ú diabetikov špecifické črty. Liečba dyslipidémie u diabetikov sa riadi podobnými pravidlami ako u nediabetikov. Jej základom sú režimové opatrenie pozostávajúce z pravidelného fyzického cvičenia, redukcie príjmu živočíšnych tukov a redukcie hmotnosti v prípade obezity a nadhmotnosti. Podobne ako je tomu u nediabetikov sa farmakoterapia opiera najmä o statíny. Podľa súčasných odporúčaní IDF majú byť statínmi liečení takmer všetci diabetici. Výnimku tvorí len malá skupinu diabetikov do 40 rokov života bez prítomnosti vysokého kardiovaskulárneho rizika a s koncentráciou LDL < 2,6 mmol/l. Pri nedosiahnutí požadovanej redukcie LDL pri monoterapii maximálnou tolerovanou dávkou statínom je možné použiť kombinovanú liečbu s ezetimibom alebo PCSK9-inhibítorom. Pre použitie fibrátov v kardiovaskulárnej protekcii nedisponujeme jednoznačnými dôkazmi o ich efektivite, preto rozhodne nemajú byť používané na úkor statínov. Z kombinovanej terapie fibrátom a statínom môžu ale profitovať diabetici 2. typu s ischemickou chorobou srdca a koncentráciou TAG > 2,4 mmol/l a HDL < 0,79 mmol/l. Druhou skupinou pacientov ktorá môže profitovať z takejto kombinovanej terapie sú pacienti s diabetickou retinopatiou.

Rovnako je použitie fibrátov opodstatnené ešte u pacientov s extrémnou koncentráciou TAG, a to za účelom prevencie akútnej pankreatitídy.

Doručené do redakcie 22. 12. 2017

Prijaté po recenzii 31. 1. 2018

MUDr. Peter Sabaka, PhD. 

peter.sabaka@gmail.com

www.unb.sk