Vildagliptin: zkušenosti a perspektivy

Súhrn

Vildagliptin patří k moderním antidiabetikům inkretinové skupiny. Je to inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i), jehož efektivita a bezpečnost (včetně kardiovaskulární) je prokázána řadou preklinických, randomizovaných klinických i rozsáhlých mezinárodních observačních studií v reálné klinické praxi. Tyto účinky jsou ověřeny i u starých diabetiků 2. typu a diabetiků 2. typu s postižením ledvinných funkcí. V současnosti je ověřován jeho efekt u pacientů v časné fázi diabetu, který je klíčový pro další průběh diabetu s rozvojem pozdních komplikací.

Kľúčové slová:
bezpečnost, efektivita, klinické studie, komplikace diabetu, reálná klinická praxe, vildagliptin

Úvod

Uplynulo už 90 let od doby, kdy J. La Barre a E.U. Still poprvé popsali fyziologický efekt chemické substance, která byla později pojmenována jako inkretin, který následně umožnil vyvinout nová účinná a bezpečná anti­diabetika inkretinové skupiny. Inkretinová antidiabetika ovlivňují relativně nově odhalené patofyziologické procesy účastnící se na rozvoji trvalé hyperglykemické poruchy – diabetu 2. typu (DM2T) a související s účinky hormonu glukagonu podoného peptidu 1/glucagon-like peptid 1 (GLP1).

Vildagliptin je první inhibitor enzymu DPP4 (gliptin), který během posledních 20 let prošel širokým spektrem různých fází testování a v posledním decenniu je úspěšně používán v široké klinické praxi. Je tedy lékem, který umožňuje fyziologičtější přístup k léčbě DM2T a dobře reflektuje nové paradigma léčby DM2T.

Enzym DPP4 je zodpovědný za degradaci mnoha peptidů, včetně inkretinových hormonů, uvolňovaných endokrinními buňkami v tenkém střevě v reakci na příjem potravy. Inkretinové hormony (GLP1 a glucose-dependent insulinotropic peptide/GIP) zvyšují sekreci inzulinu z B-buněk v závislosti na jídle, snižují sekreci glukagonu z A-buněk a mají řadu dalších příznivých efektů na hmotnost, krevní tlak a dalších. Po vyloučení do oběhu jsou enzymem DPP4 rychle odbourávány a inhibitory DPP4 jejich účinek prodlužují.

Za poslední léta bylo publikováno mnoho výsledků klinických studií, které účinnost a bezpečnost gliptinů ověřily a prokázaly. Gliptiny se tak staly standardním antidiabetikem používaným často jako druhé antidiabetikum při intenzifikaci léčby, pokud ke kompenzaci diabetu samotný metformin nestačí (nebo jako první lék v případě intolerance metforminu). Lze je také kombinovat se všemi ostatními antidiabetiky, včetně inzulinu. V současné době je vildagliptin používán ve více než 130 zemích a celkový program výzkumu a sledování vildagliptinu zahrnuje jak dobu diagnózy diabetu, tak i nejpokročilejších stadií diabetu, a navíc i skupinu diabetiků v seniorském věku.

Nové paradigma léčby DM2T a gliptiny

Gliptiny byly prvními antidiabetiky, u kterých požadovala FDA (Food and Drug Administration) i European Medicines Agency (EMA) průkaz kardiovaskulární (KV) bezpečnosti. Studie s vildagliptinem (přišel na trh jako první, před stanovením této podmínky) byly na rozdíl od ostatních gliptinů designovány tak, že umožnily systematickou metaanalýzu KV-bezpečnosti ještě před jeho uvedením na trh.

Vildagliptin je vysoce selektivní DPP4 inhibitor s vysokou afinitou k lidské DPP4, přičemž inhibice je reverzibilní. Účinkuje dobře i při vystupňované inzulinové rezistenci, což může být významné při intenzifikaci léčby. Snižuje glykemickou variabilitu [1], významně snižuje i markery oxidačního stresu [2]. Ovlivnění markerů oxidačního stresu a aterosklerózy pravděpodobně souvisí s více vyrovnanou hladinou GLP1 a větší supresí glukagonu u vildagliptinu [3]. Vildagliptin v experimentu brání rozvoji dysfunkce mitochondrií v mozku, zvláště v hipokampu, a zlepšuje chování u krys s inzulinovou rezistencí. Snižuje oxidační stres, mírní poškození kognitivních funkcí a zlepšuje inzulinovou signalizaci v mozku [4]. Recentně byl v experimentu zjištěn jeho protektivní efekt proti kognitivnímu deficitu (redukcí tau fosforylace a zvýšením exprese proteinu), který souvisí s plasticitou synapsí v hipokampu. To by mohl být klíčový mechanizmus, kterým by se mohl vildagliptin uplatňovat v prevenci progrese Alzheimerovy demence [5] Vildagliptin podobně jako ostatní gliptiny neovlivňuje významněji hmotnost. Nedávná práce ale ukázala, že změna hmotnosti souvisí nepřímo s kompenzací diabetu (čím lepší glykovaný hemoglobin, tím větší pokles hmotnosti) [6]

Vildagliptin v léčbě starších diabetiků 2. typu

Více než třetina diabetiků ve světě je starších 65 let [7] a řada dalších uniká diagnóze diabetu. Velmi staří pacienti s vysokou prevalencí DM nejsou v těchto odhadech zahrnuti. Starší pacienti se zásadně liší od mladších v odpovědi na zevní i endokrinní stimuly. V dřívějších intervenčních klinických studiích nebyli starší pacienti zařazováni a nejsou zařazováni ani do klinických studií [8]

Studie INTERVAL (INdividualising Targets for EldeRly patient using Vildagliptin as Add-onor Lone therapy) je nejrozsáhlejší studie s gliptiny u starších pacientů. Celý klinický program a jeho výsledky s vildagliptinem potvrzují účinnost a bezpečnost vildagliptinu od nově diagnostikovaného DM2T a v celém jeho dalším průběhu až do stáří. Ve studii INTERVAL byli zařazeni i staří pacienti (nejstaršímu bylo 97 let). Pacientům byl podle stupně jejich křehkosti stanoven cílový HbA_1c individuálně. Výsledky jasně ukázaly více než 3krát větší efekt i bezpečnost vildagliptinu při dosažení individuální hodnoty HbA1c u starších pacientů ve srovnání s placebem bez významné souvislosti se stupněm křehkosti pacientů (graf 1) [9].

Vildagliptin a renální postižení u diabetiků 2. typu

Ve studii DEMAND (Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of renal and cardiovascularrisk in Diabetes) se ukázalo, že každý druhý diabetik 2. typu má onemocnění ledvin [10]. U pacientů, dosud bez postižení ledvin, byla zjištěna vysoká prevalence normo-, mikro- a makroalbuminurie (51, 39, a 10 %). Víme, že prevalence mikroalbuminurie a snížení renálních funkcí jsou spojeny se zvýšeným KV-rizikem. Gliptiny jsou vhodnou alternativou pro pacienty, u nichž postižení ledvinných funkcí limituje výběr některých antidiabetik (metformin, sulfonylurea, pioglitazon). Potvrdily to nejen farmakokinetické studie s vildagliptinem u poškození ledvinných funkcí v různých stadiích, včetně hemodialyzovaných pacientů [11], ale i klinické studie s vildagliptinem a ostatními gliptiny. Vildagliptin je dostatečně efektivní i bezpečný v jedné denní dávce 50 mg, redukce dávky je doporučena i u ostatních gliptinů s výjimkou linagliptinu (vylučuje se játry). Podobně jako u ostatních gliptinů prokázala velká klinická randomizovaná studie příznivý vliv vildagliptinu oproti placebu na progresi poklesu glomerulární filtrace u pacientů s mírným (−1,62 vs −1,80 ml/min/1,73 m²) i závažným (−1,98 vs −2,44 ml/min/1,73 m²) postižením ledvin [12].

Metaanalýza s linagliptinem naznačila snížení mikroalbuminurie nezávisle na glykemii o 32 % [13] v důsledku přímého protizánětlivého účinku xantinového kruhu molekuly. Studie s vildagliptinem ukázala podobnou redukci (o 44 % během 8 týdnů). A podobně velké KV-studie s ostatními gliptiny ukázaly snížení mikroalbuminurie oproti placebu nezávisle na glykemii [14]. Mikroalbuminurie se snižuje pravděpodobně přímým ovlivněním GLP1 na renálních receptorech. Toto vysvětlení podporuje i výsledek klinické studie LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) s agonistou GLP1 liraglutidem [15,16].

Gliptiny v reálné klinické praxi

Postupně se ukázalo, že závěry z randomizovaných klinických studií s gliptiny u přesně definované, početně omezené populace diabetiků je nutné ověřit v široké klinické praxi u konkrétních pacientů. Pacienti v randomizovaných studiích a jejich sledování neodpovídají vždy běžné praxi (včetně například pacientů starých, s různě dlouhým trváním diabetu, různými komorbiditami).

První nejrozsáhlejší studie z reálné praxe s vildagliptinem studie EDGE (Effectiveness of Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin study) zahrnula více než 45 000 pacientů ze 17 zemí [17]. Všichni pacienti užívali metformin a potřebovali intenzifikovat léčbu, aby dosáhli cílového glykovaného hemoglobinu stanoveného individuálně na základě klinické rozvahy lékaře. Byli srovnáváni pacienti užívající sulfonylureu nebo pioglitazon a pacienti užívající vildagliptin (případně fixní kombinaci metforminu a vildagliptinu). Pacienti s vildagliptinem měli po roce o 1,19 % nižší HbA_1c a superiorita vildagliptinu byla potvrzena na konci i v průběhu sledování. Možným vysvětlením tohoto rozdílu od randomizovaných klinických studií je v praxi pomalejší titrace sulfonylurey a nonadherence pacientů k léčbě z obavy před hypoglykemií. Studie zahrnula data z různých regionů (Evropa, Centrální a Latinská Amerika, Asie, Střední Východ), a tak výsledek dokazuje účinnost i bezpečnost vildagliptinu v široké reálné klinické praxi i z hlediska odlišností pacientů v různých regionech světa (graf 2).

Perspektiva gliptinů a jejich pozice v moderní antidiabetické léčbě

VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of T2DM) je pětiletá studie s očekávaným ukončením v roce 2019. Do studie je zařazeno více než 2 000 pacientů s nově diagnostikovaným nebo krátce trvajícím (do 24 měsíců od diagnózy) DM2T a mírnou hyperglykemií (HbA_1c 6,5 až 7,5 % DCCT), u nichž se porovnává efekt časné léčby kombinace metforminu a vildagliptinu nebo metforminu a placeba [18]. Tato studie je velmi důležitá, protože dnes je naprosto jasné, že včasná a bezpečná léčba diabetu je základem prevence pozdních diabetických komplikací. Ty jsou stále přetrvávajícím základním problémem diabetu. Mikrovaskulární komplikace (například diabetická retinopatie), postihuje 75 % diabetiků 2. typu s trváním DM déle než 20 let [19]. Každý druhý diabetik s DM2T umírá na kardiovaskulární komplikace [20].

Značná část diabetiků 2. typu nedosahuje stále žádoucích cílových hodnot HbA_1c, krevního tlaku a lipidového spektra. Evropské studie CODE-2 (1998–1999) a PANORAMA (2009) odhalily, že 61 % diabetiků 2. typu nedosáhlo HbA_1c < 6,5 % dle DCCT a podíl diabetiků s HbA_1c < 7 % DCCT nedosahovalo ani celých 40 % [21,22]. Tento nepříznivý stav dosud přetrvává [23, 24].

Adherenci k léčbě, kvalitu života a optimální kompenzaci diabetu významně komplikují hypoglykemie. Jsou závažnou příčinou špatné kompenzace diabetu a vyšší morbidity a mortality diabetiků [25,26] a vedou ke zvyšování hmotnosti v průběhu antidiabetické léčby. Přitom již relativně malé snížení hmotnosti (0,5 až 4,0 kg) je spojeno se snížením mortality [27].

Vildagliptin jako zástupce skupiny inhibitorů DPP4 je lék efektivní, který v široké klinické praxi významně snižuje HbA1c, nevystavuje pacienta riziku hypoglykemie a neovlivňuje jeho hmotnost. Je tedy i bezpečný.

Závěr

Inhibitory DPP4 (gliptiny) se během posledního desetiletí staly samozřejmou součástí léčby během celého průběhu DM2T. Jejich důležité místo je zejména v časném stadiu DM2T. Rozšíření gliptinů do běžné klinické praxe umožnilo spolu s dalšími novými anditiabetiky změnu glukocentrického přístupu k léčbě DM2T. Nový přístup zohledňuje složité patofyziologické vazby u DM2T. Preklinické, mezinárodní klinické randomizované i observační rozsáhlé studie přímo v reálné klinické praxi potvrdily efektivitu a bezpečnost (včetně kardiovaskulární) gliptinů [28].

Gliptiny umožňují i snadnější realizaci dnes tak žádané individualizace léčebných cílů, včetně bezpečné a účinné léčby pacientů starších i velmi starých, jejichž počet celosvětově roste, i pacientů s renálním či kardiovaskulárním postižením. Jejich průkopníkem byl vildagliptin, s nímž jsou tak nejdelší klinické zkušenosti v reálné klinické praxi i u pacientů s postižením ledvin a u pacientů starých.

Doručené do redakcie: 17. 2. 2018

Prijaté po recenzii: 5. 3. 2018

doc. MUDr. Alena Šmahelová

smahelov@lfhk.cuni.cz

www.fnhk.cz