Manažment osteoporózy u diabetika

Súhrn

Diabetes mellitus (DM) a osteoporóza predstavujú dve závažné civilizačné ochorenia, ktorých incidencia narastá. Osteoporóza a osteoporotické zlomeniny sú už akceptovanou závažnou komorbiditou a komplikáciou diabetes mellitus. V rámci manažmentu diabetika je nutné cielene po riziku osteoporózy a zlomenín pátrať, ako aj následne prijať adekvátne preventívne a liečebné opatrenia. V liečbe osteoporózy u DM sa využívajú dostupné antiresorp­čné a osteoanabolické preparáty. Väčšina údajov o ich efekte pochádza len z klinickej praxe. Z diabetologického hľadiska je nutné dosiahnuť optimálnu glykemickú kompenzáciu, avšak s ohľadom na efekt antidiabetík na kosť. V uvedenom prehľade sú uvedené údaje z klinických štúdií o efekte antiporotík u diabetikov, ako aj efekte antidiabetík na kosť.

Klíčová slova:

antidiabetická terapia – antiresorpčná terapia – diabetes mellitus – osteoporotická fraktúra

Úvod

V posledných rokoch sa závažným problémom u diabetes mellitus (DM) 1. typu aj 2. typu (DM1T, DM2T) stala fragilita kostí, riziko osteoporózy a osteoporotických fraktúr (tab. 1) [1]. U pacientov s DM1T je 2- až 6-násobne vyššie riziko osteoporotickej fraktúry než u nediabetickej populácie [2]. Podľa jednej recentnej analýzy, skoro polovica pacientov s DM1T malo aspoň 1 faktúru po dia­gnostikovaní DM [3]. Výskyt bol vyšší pri dlhšom trvaní DM, diagnóze DM pred 20. rokom života, rodinnej anamnéze osteoporózy. Pacienti s DM2T majú 1,2- až 3-násobne vyššie riziko fraktúry v porovnaní s nediabetickou populáciou, čiastočne ide o fraktúry bedra, ale hlavne o zlomeniny horných končatín a členka [4,5]. Väčšie riziko fraktúr je hlavne u pacientov s BMI < 30 kg/m² v porovnaní s obéznymi jedincami [6], u pacientov s trvaním DM2T < 10 rokov, nízkou fyzickou aktivitou, vyšším vekom, na liečbe inzulínom [5]. Dôležitým rizikovým faktorom je zvýšené riziko pádov [7,8].

Patogenéza kostných zmien u diabetikov je komplexná. Diabetes ovplyvňuje kostný metabolizmus viacerými mechanizmami [9]. Diabetici majú znížený počet a alterované funkcie osteoblastov. Taktiež je prítomná porucha diferenciácie osteoblastov – kmeňové bunky (MSC – Mesenchymal Stem Cells) sa diferencujú na adipocyty, čo vedie k adipozite kostnej drene, v ktorej adipocyty produkujú zápalové cytokíny a chemokíny. V dôsledku toho sa v kostnej dreni akumulujú proinflamačné makrofágy M1. Porucha osteocytov vedie k zvýšenej expresii sklerostínu, inhibítoru osteoblastov a RANKL. Je tiež zvýšený fibroblastový rastový faktor 23 (Fibroblast Growth Factor 23 – FGF23), čo podmieňuje aj tvorbu aktívneho D-hormónu. Zníženie počtu endoteliálnych progenitorových buniek (Endothelial Progenitor Cells – EPC) vedie k zníženej permeabilite ciev, čo podmieňuje mikrohypoxiu kosti. Zvýšenie počtu koncových produktov pokročilej glykácie (Advanced glycation end products – AGEs) v dôsledku metabolickej (de)kompenzácie tiež negatívne alteruje kostnú matrix, čo vyúsťuje ku väčšej kortikálnej porozite.

Osteoporotické fraktúry sú akceptované v medzinárodných odporúčaniach ako komorbidita DM, a teda pri komplexnom manažmente diabetika musíme myslieť aj na prevenciu a liečbu osteoporózy [10]. Na druhej strane najmä starší pacienti s DM2T majú zvýšené riziko zlomenín (bedra, proximálneho humeru a členku) aj v dôsledku komorbidít a diabetických komplikácií [11–14].

Diagnostika osteoporózy u diabetikov

V rámci diagnostiky osteoporózy u pacientov s diabetes mellitus sú dnes už vypracované algoritmy (schéma 1), ktoré sú zosumarizovaním súčasných poznatkov o tzv. diaporóze. Jeden z posledných a teda najaktuálnejších je odporúčanie tzv. Bone and Diabetes Working Group pri Medzinárodnej nadácii osteoporózy (International Osteoporosis Foundation – IOF), ktorá pod vedením prof. S. Ferrariho vypracovala guidelines Diagnosis and management of bone fragility in diabetes: an emerging challenge. [15]

V rámci diagnostiky osteoporózy, najmä diabetikov s DM2T je dôležité okrem hodnotenia kvantity kostnej hmoty hodnotiť aj jej kvalitu, najmä využitím nových modalít, ako je trabekulárne kostné skóre (Trabecular Bone Score – TBS) [16–18]. Pri hodnotení len hustoty kostného minerálu (Bone Mineral Density – BMD) sa diskutuje o znížení prahu T-skóre na -2,0 SD ako hodnoty, kedy treba iniciovať antiporotickú terapiu [19]. Pri využití nástroja FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) je riziko hlavne u DM2T podhodnotené (v dotazníku nie je vôbec uvedený ako rizikový faktor), a preto sa odporúča uviesť rizikový faktor „9. reumatoidná artritída“, pretože riziko pri DM2T a pri reumatoidnej artritíde je porovnateľné [20,21].

Manažment osteoporózy u diabetikov

Pri liečbe diabetika z osteologického hľadiska je nutné brať do úvahy dva základné pohľady: akú antiporotickú liečbu treba zvoliť a ako liečiť samotný diabetes mellitus. O efekte antiporotík u diabetikov sa vie len málo. Väčšina údajov pochádza len z reálnej klinickej praxe. V klinických štúdiách je málo prác, ktoré cielene porovnávali efekt antiporotík u diabetikov. Väčšinou sa jedná len o post-hoc analýzy hlavných štúdií pre daný liek. Prehľad používaných antiabetík a údajov o ich efekte u pacientov s DM uvádza tab. 2.

Alendronát zvyšuje kostnú denzitu (Bone Mineral Density – BMD) u rozličných skupín postmenopauzálnych žien. Efekt alendronátu u diabetikov sledovala štúdia kolektívu Keegan T et al [22]. Využili údaje zo štúdie FIT (Fracture Intervention Trial), čo bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá potvrdila redukciu osteoporotických fraktúr u postmenopauzálnych žien s osteoporózou [23]. Retrospektívna analýza podskupiny pacientok s DM2T (n = 297), u ktorých bola prítomnosť DM zisťovaná na základe anamnézy (anamnestický údaj, liečba inzulínom alebo perorálnym antidiabetikom), alebo ako glykémia nalačno ≥ 7 mmol/l. 3-ročná liečba alendronátom bola u týchto pacientok spojená so zvýšením BMD o 6,6 % v lumbo-sakrálnej (LS) oblasti, 2,4 % v oblasti bedra (hip). V skupine liečenej placebom došlo naopak k poklesu BMD (teda s výnimkou oblasti LS, v ktorej nebola žiadna zmena). Liečba alendronátom bola dobre tolerovaná [22]. Tým sa potvrdil rovnaký efekt alendronátu u diabetickej aj nediabetickej populácie.

Na druhej strane existujú aj štúdie, ktoré efekt alendronátu na zmenu BMD nepreukázali. Jednalo sa ale len o malú kohortu postmenopauzálnych žien (vek 67,6 ± 7,3 rokov) s dlhším trvaním DM2T (12,8 ± 6,8 rokov) [24].

Efekt risedronátu u diabetikov bol analyzovaný z kombinovaných údajov 3 klinických štúdií III. fázy. Jednalo sa o kohortu 885 pacientov, z ktorých DM malo 53 pacientov (vs 832 pacientov bez DM). Efekt risedronátu na BMD nebol rozdielny u diabetikov oproti nediabetickej populácii. Pokles kostných markerov (NTX, CTX, BAP) bol u diabetikov o niečo menší, ale štatistickú významnosť nedosiahol. Čiže aj risedronát je u pacientov s DM rovnako efektívny pri liečbe osteoporózy [25].

Efekt raloxifénu u diabetikov bol nepriamo sledovaný univariatnou analýzou 30 rizikových faktorov vertebrálnych zlomenín v štúdii MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). Napriek menšiemu množstvu pacientov bol raloxifén efektívnejší u pacientov s DM2T vs bez DM (p = 0,04). Zaujímavým zistením bolo, že u pacientov s vyššou hladinou triacylglycerolov, najmä u mladších a s nižšou hodnotou BMD v LS-oblasti bol väčší efekt raloxifénu na redukciu vertebrálnych fraktúr [26]. A práve pacienti s DM2T majú typickú aterogénnu dyslipidémiu s vysokými hodnotami triacylglycerolov, čo nepriamo môže svedčiť na benefitný efekt raloxifénu u diabetikov [27,28].

Efekt teriparatidu sledovala štúdia DANCE (Direct Analysis of Nonvertebral Fracture in the Community Experience Study), ktorá zahŕňala 4 092 pacientov (291 pacientov s DM2T vs 3 751 bez DM). Podobne ako v nediabetikej populácii aj u pacientov s DM došlo v priebehu liečby k redukcii incidencie non-vertebrálnych fraktúr, vzostupu BMD a zníženiu bolestí chrbta. Tento efekt bol prítomný už po 6 mesiacoch a pretrvával celých 24 mesiacov liečby [29]. Podobné efekty teriparatidu na klinické fraktúry u diabetikov po 6 mesiacoch liečby potvrdila aj štúdia Real-World Effectiveness of Teriparatide. U diabetickej populácie (n = 527) došlo k redukcii vertebrálnych fraktúr (o 86 %, p < 0,0001), nonvertebrálnych fraktúr (o 68 %, p = 0,0018) a všetkých klinických fraktúr (o 77 %, p < 0,0001). Efekt redukcie fraktúr bol vyšší než v nediabetickej populácii [30].

Vzhľadom na patofyziológiu osteoporózy u diabetikov, u ktorej sa zdôrazňuje inhibícia formácie, aktivity a prežívania osteoklastov, by vzhľadom na svoj mechanizmus mal byť účinný aj denosumab. Štúdie venujúce sa efektu denusomabu u diabetikov ale chýbajú. Práve prebieha intervenčná štúdia (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03457818) na efekt denosumabu u pacientov s DM2T. Výsledky by mohli byť známe v lete 2021. Primárnym cieľom je dokázať pozitívny efekt na zníženie kortikálnej porozity pomocou HR-pQCT (High Resolution peripheral Quantitative Computed Tomography) u diabetikov liečeným denosumabom. Vychádza z poznatkov a záverov QCT imaging substudy, podskupiny zo štúdie FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis) [31], ktorá preukázala u 58 pacientov s osteoporózou (n = 32 denosumab, n = 26 placebo) zníženie porozity proximálneho femuru pri liečbe denosumabom [32].

V literatúre sa dokonca stretneme aj s prvými údajmi o tom, že blokáda RANKL by mohla mať aj pozitívny efekt na glukózový metabolizmus. Napoli et al preukázali, že liečba denosumabom u pacientok s DM2T bez antidibetickej liečby mala vplyv na pokles glykémie nalačno v porovnaní s placebovým ramenom (o -0,4 mmol/l; 95%CI -0,7 až -0,1; p = 0,02) [33].

Spočiatku bola teória, že nekarboxylovaný osteokalcín (Undercarboxylated OsteoCalcin – ucOC) pôsobí u animálnych modelov hlodavcov ako hormón, ktorý stimuluje inzulínovú senzitivitu a sekréciu [34]. Ak teda ucOC má podobnú úlohu u ľudí, potom by antiresorp­čná terapia, ktorá redukuje ucOC, mohla zvyšovať riziko inzulínovej rezistencie a DM. Ale post-hoc analýza 3 štúdií FIT (Fracture Intervention Trial) s alendronátom (N = 6151), HORIZON-PFT (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial; N = 7 113) s kyselinou zoledrónovou a FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months; N = 7 076) s denosumabom preukázala, že antiresorpčná terapia nemá klinicky významný vplyv na glykémiu nalačno, telesnú hmotnosť, či riziko DM u postmenopauzálnych žien [35]. Dokonca recentne bola publikovaná práca, ktorá pre­ukázala, že 70 mg alendronátu 1-krát ročne zlepšuje glyk­émiu nalačno, glykovaný hemoglobín a inzulinémiu [36]. Bolo to potvrdené na kohorte 60 postmenopauzálnych žien vo veku 45 až 60 rokov, ktoré boli rozdelené na intervenčné a placebové rameno. V skupine liečenej alendronátu došlo k výraznejšiemu poklesu glykémie nalačno (-0,5 mmol/l vs -0,1 mmol/l; p = 0,002), HbA_1c (-0,2 % vs -0,09 %; p = 0,015). Samozrejme sú potrebné ďalšie práce preukazujúce eventuálny prídatný benefitný efekt antiresorpčnej terapie na glykémiu.

Základom manažmentu diabetických komplikácií a teda aj kostných diabetických komplikácií je dosiahnutie optimálnej glykemickej kompenzácie. Mnohé účinné anti­diabetiká môžu ale ovplyvňovať kostný metabolizmus, a to pozitívne ale aj negatívne [37,38]. Za posledné roky narastá počet údajov o vplyve antidiabetík na kostnú hustotu a riziko fraktúr (tab. 3) [39–41]. Problémom klinickej praxe na hodnotenie efektu antidiabetík na kosť je fakt, že veľká väčšina pacientov má kombinovanú anti­diabetickú liečbu [4]. Avšak pri manažmente diabetika z osteologického hľadiska by sa mal brať do úvahy aj efekt antidiabetík na kostný metabolizmus. Yavropou­lou et al v retrospektívnej analýze potvrdili, že práve antidiabetiká majú signifikantný vplyv na výskyt osteo­po­ro­tických fraktúr (F = 4,260; p = 0,042), ako aj vplyv na 10-roč­né riziko vzniku osteoporotickej fraktúry hodnotenej pomocou FRAX [42,43].

Metformín, ako základný liek manažmentu DM2T, má dokázané, že zvyšuje proliferáciu a diferenciáciu osteo­blastov a potencuje tvorbu kolagénu typu 1. Na druhej strane inhibuje diferenciáciu adipocitov [47,48]. Početné štúdie preukázali benefitný proosteogénny vplyv met­formínu in vitro. Liečba metformínom dokáže in vitro znížiť vystimulovanú osteoformáciu v dôsledku AGEs [49,50]. Analýza kohorty Rochester potvrdila, že metformín dokáže znížiť riziko fraktúr u pacientov s DM2T (HR 0,7) [49]. Výsledky štúdií vplyvu metformínu na kostný metabolizmus sú stále nejednoznačné [51], avšak sumárne môžeme tvrdiť, že zlepšuje kostnú hustotu a negatívne neovplyvňuje riziko fraktúr. Zároveň pri jeho komplexnom pôsobení pozitívne ovplyvňuje iné diabetické komplikácie, a tým prispieva aj k redukcii iných rizikových faktorov vzniku osteoporotických fraktúr.

Sulfonylureové preparáty účinne znižujú glykémiu a sú často používané ako druholíniová terapia (po met­formíne). Samozrejme dosiahnutie optimálnej glykemic­kej kompenzácie bude mať pozitívny efekt aj na kostný metabolizmus, najmä cez zvýšenie sekrécie IGF1 [52]. Mehta et al na kongrese ADA 2014 prezentovali ale prvé údaje o tom, že liečba sulfonylureovými preparátmi zvyšuje riziko fraktúr. Retrospektívne analyzoval údaje z registra MORE (Medical Outcomes for Effectiveness and Economics), pričom výskyt fraktúr bol u 6,8 % všetkých pacientov užívajúcich metformín, u 10,9 % pacientov užívajúcich glitazóny a u 9,7 % pacientov užívajúcich sulfonylureové preparáty. V porovnaní s metformínom mali glitazóny (HR 1,40; p < 0,0001) ale aj sulfonylureové preparáty (HR 1,09; p = 0,0054) zvýšené riziko fraktúr [53,54].

Glitazóny (tiazolidíndióny) zvyšujú inzulínovú senzitivitu, pretože pôsobia ako aktivátory PPARã (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). PPARã sú tiež exprimované v kostnej dreni, na osteoblastoch i osteoklastoch a majú dôležitú úlohu v procese diferenciácie prekurzorových buniek na osteoblasty [55]. Glitazóny zvyšujú adipozitu kosti, znižujú aromatázovú aktivitu, potencujú diferenciáciu osteoklastov, čo všetko vedie k zvýšenému odbúravaniu kostnej hmoty [56,57]. Metaanalýza dlhodobého efektu glitazónov na kosť potvrdila zníženie kostnej hustoty u žien (ale nie u mužov) tak u rosiglitazónu, ako aj u pioglitazónu [57]. Vyvíjajú sa ale nové analógy tiazolidíndiónov s nízkou afinitou k PPARã, ktoré by mohli mať neutrálny vplyv z pohľadu kostného metabolizmu [58].

Inkretínová liečba zahŕňa dve skupiny antidiabetík – receptorové agonisty GLP1 (GLP1 RA) a inhibítory dipep­tidylpeptidázy 4 (DPP4i, gliptíny). Štúdie preukázali že GLP1 RA, ale aj iné inkretíny (GIP a GLP2) môžu mať pozitívny efekt – antiresorpčný a osteoanabolický. Mechanizmus zahŕňa rôzne metabolické cesty – Wnt/beta-catenin, OPG/RANKL (Osteoprotegerin/Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) či pôsobenie sklerostínu [59]. Metaanalýza 28 štúdií o efekte DPP4i na kosť preukázala 40% redukciu fraktúr u pacientov liečených DPP4i v porovnaní s placebom či inými antidiabetikami [60]. Z klinického pohľadu používanie GLP1 RA a DPP4i má benefitný vplyv na kostnú hustotu a minimálne neutrálny vplyv na riziko fraktúr.

Inhibícia nátrium-glukózového kotransportéra 2 je nová účinná modalita liečby. Vzhľadom na ovplyvnenie tubulárnych mechanizmov je predpoklad, že zasiahnu aj do kalcium-fosfátového metabolizmu. Prvé štúdie s dapagliflozínom nepreukázali zmeny hladín sérového kalcia či vitamínu D, avšak mierny vzostup hladín magnézia, fosfátov a parathormónu [61,62]. Dapagliflozín nemal žiadny vplyv na zmeny markerov kostného obratu u postmenopauzálnych žien [63]. Avšak nedávno publikované práce preukázali zvýšený výskyt fraktúr pri užívaní dapagliflozínu a kanagliflozínu [64,65]. Americká lieková agentúra FDA (Food and Drug Administration) vydala v novembri 2015 varovanie ohľadne zvýšeného rizika fraktúr pri liečbe kanagliflozínom. Preto použitie tejto skupiny u rizikových skupín z osteologického hľadiska by sa malo zvažovať.

Liečba inzulínom u nedostatočne glykemicky kompenzovaných pacientov s DM1T viedla aj k zlepšeniu kostnej hustoty a markerov kostného obratu [66]. V priebehu posledných rokov bol dokázaný vplyv inzulínu a IGF1 v procese diferenciáce osteoblastov [67,68]. Inzulín ale zasahuje aj do mnohých iných metabolických cyklov, ktoré súvisia s kostným metabolizmom, napr. Wnt/β-katenin signalizácia či metabolizmus BMP2 [67]. Avšak niektoré štúdie potvrdili zvýšený výskyt vertebrálnych fraktúr u pacientov s DM2T liečených inzulínom [69]. Treba si ale uvedomiť, že pacienti s DM2T liečení inzulínom sú väčšinou pacienti s dlhším trvaním DM alebo s diabetickými komplikáciami. Inzulínová terapia je asociovaná aj s vyšším výskytom hypoglykemických epizód, ktoré zvyšujú riziko pádov, a tým prispievajú k zvýšenému riziku fraktúr [70,71]. Na druhej strane zlepšenie glykemickej kompenzácie dosiahnutej inzulínovou terapiou viedlo k zlepšeniu diabetických komplikácií a k redukcii pádov [72].

Záver

Osteoporóza a osteoporotické fraktúry sú závažným problémom diabetikov. V rámci komplexného manažmentu diabetes mellitus treba cielene po rizikových pacientoch pátrať, včas ich identifikovať a následne správne manažovať (schéma 2). Z hľadiska diabetológie je nutné dosiahnuť optimálnu glykemickú kompenzáciu, pričom volíme antidiabetiká s pozitívnym či neutrálnym efektom na kosť (metformín, gliptíny a GLP1 RA). Z pohľadu osteológie sú glitazóny a sulfonylureové preparáty rizikové, podobne aj pri gliflozínoch je riziko fraktúr zvýšené. Inzulínová terapia je benefitná hlavne u diabetikov s DM1T, pri ktorom prevažuje pozitívny osteoanabolický efekt inzulínu. U diabetikov s DM2T má význam hlavne s cieľom dosiahnuť opti­málnu glykemickú kompenzáciu avšak s ohľadom na riziko hypoglykémií, ktoré môžu zvyšovať riziko pádov. Pri manažmente osteoporózy je základom adekvátna suplementácia kalcia a vitamínu D. Z bežných antiporotík sú u diabetikov efektívne bisfosfonáty a denosumab. Taktiež u závažnej osteoporózy je možné použiť osteoanabolickú liečbu teriparatidom, ktorý je aj u diabetikov efektívny.

Autori prehlasujú, že nemajú konflikt záujmov.

doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH | peter.jackuliak@fmed.uniba.sk | www.fmed.uniba.sk 

Doručené do redakcie 13. 4. 2021

Prijaté po recenzii 28. 4. 2021