Možnosti zlepšení efektivity terapie kardiovaskulárních chorob u seniorů

Súhrn

Terapie srdečního selhání, hypertenze či arytmií u seniorů nedosahuje mnohdy efektu očekávaného na základě zkušeností s mladšími nemocnými. Jednou z příčin může být dlouhodobý deficit vitaminu D. Tento vitamin, nazývaný již častěji hormonem, stojí v posledních letech v centru pozornosti z hlediska průkazu stále širšího spektra působení v lidském organismu. Z hlediska mechanismu působení jsou nejčastěji citovány jaderné receptory pro vitamin D (VDR). Prozatímní poznatky svědčí pro negativní ovlivnění kardiovaskulární soustavy dlouhodobě nízkou hladinou vitaminu D a zároveň pro velmi nízkou hladinu vitaminu D u téměř poloviny současné populace způsobenou nejpravděpodobněji životním stylem s minimální expozicí nechráněného povrchu těla slunečnímu záření.

Průběh ischemické choroby srdeční ovlivňuje nízká hladina vitaminu D vyšším rizikem vzniku akutního infarktu myokardu, vyšší tendencí k srdečnímu selhání a častější rehospitalizací. Vyšší výskyt arytmií při nízké hladině vitaminu D je vysvětlován zvýšením produkce parathormonu; prostřednictvím vazby parathormonu na receptory dochází ke stimulaci fosfolipázy C s následným zvýšením aktivity katecholaminů, angiotensinu II a endotelinu s možnou arytmogenní aktivitou v ischemickém myokardu. Nebyl prokázán vliv hladiny vitaminu D na koncentraci sérového cholesterolu, naopak bylo prokázáno snížení hladiny triglyceridů při normalizaci původně snížené hladiny vitaminu D. Hypertenze je nedostatkem vitaminu D zhoršována stimulací systému renin – angiotensin – aldosteron, zvýšením sekrece parathormonu a absencí protizánětlivého a vaskuloprotektivního účinku. Sledování hladiny vitaminu D a její udržování v normálním rozmezí může příznivě modulovat průběh kardiovaskulárních chorob. Pro suplementaci hladiny vitaminu D je nutno více využívat přirozeného zdroje – tedy expozice nechráněné kůže slunečnímu záření.

Klíčová slova:
hypertenze – ischemická choroba srdeční – srdeční selhání – arytmie – vitamin D

Úvod

Terapie srdečního selhání, hypertenze či arytmií u seniorů nedosahuje mnohdy efektu očekávaného na základě zkušeností s mladšími nemocnými. Jednou z příčin může být dlouhodobý deficit vitaminu D. Tento vitamin, nazývaný již častěji hormonem, jehož efekt byl po dlouhou dobu vztahován pouze k systému regulace hladiny kalcia a ke kosternímu systému, je nyní nazýván pleiotropním.

Zlom přinesla identifikace receptorů pro vitamin D (VDR) na většině buněk a orgánů lidského organizmu. Jedná se o jaderný receptor, který je aktivován navázáním dihydroxycholekalciferolu, tedy aktivní formy vitaminu D. Nedostatečná aktivace receptoru způsobená nízkou hladinou vitaminu D může vést k mnoha poruchám metabolickým, imunologickým, kardiovaskulárním a dalším^(1,2,3).

Způsob života současné populace s převahou pobytu pod střechou vytváří podmínky pro vznik dlouhodobého deficitu vitaminu D již od let povinné školní docházky. Hlavním zdrojem vitaminu D je pro lidský organismus sluneční záření, jehož vlivem vzniká v kůži cholekalciferol, hydroxylovaný následně v játrech a ledvinách na aktivní1,25- dihydroxycholekalciferol. Tímto způsobem je zajištěna dodávka 80 % aktivního vitaminu a pouze zbývajících 20 % dodávky je zajišťováno stravou; některé zdroje hovoří dokonce o poměru 90 a 10 %⁽⁴⁾. Z tohoto důvodu mohou být výsledky studií založených na hodnocení příjmu vitaminu D potravou nekonstantní⁽⁵⁾. Právě nedostatek slunečního záření je pravděpodobně příčinou toho, že česká populace se podle prvních výsledků testování nachází svou průměrnou hodnotou hladiny vitaminu D na pomezí 30–40 nmol/l při normálním rozmezí 50–200 nmol/l, tedy téměř polovina populace nenaplňuje hladinu nutnou ke kvalitní remodelaci kosti a jak se postupně ukazuje, i k normálnímu fungování řady dalších systémů⁽⁶⁾.

Zeměpisná šířka severně od 42° s. š. znamená nedostatečnou intenzitu záření pro syntézu vitaminu D v období od listopadu do února, v severnějších pásmech činí interval nedostatečné expozice až 6 měsíců v roce. Zatažená obloha snižuje intenzitu záření o 50 %. Použití krémů s ochranným faktorem nad 8 blokuje efektivně UVB složku slunečního záření. Dostatečnou dodávku vitaminu D by měla v zemích mírného pásu zajistit expozice 10 % nechráněného kožního povrchu 2x týdně po dobu 20 minut mezi 10. a 15. hodinou denní^{(7, 8)}.

Poškození kardiovaskulárního systému nedostatkem vitaminu D

V dlouhodobém sledování souboru 10 000 probandů s cílem odhalit souvislosti vitaminu D a kardiovaskulárního postižení byla nízká hladina vitaminu D spojena s významně vyšším výskytem hypertenze, koronárního postižení, kardiomyopatie, ale i diabetu mellitu. Vitamin D byl také významným prediktorem celkové mortality. Suplementace vitaminem D významně prodlužovala přežití, zvláště u nemocných s prokázaným deficitem⁽⁹⁾.

V populaci 2312 starších nemocných byla nalezena skupina 384 nemocných s významně sníženou hladinou vitaminu D a významně zvýšenou aktivitou parathormonu. Analýzou ve vztahu k výskytu kardiovaskulárních komplikací bylo prokázáno, že každých 25 nmol/l poklesu hladiny vitaminu D znamená 9% vzestup mortality a 25% vzestup rizika infarktu myokardu. Hodnoty parathormonu vyšší než 65 ng/l byly spojeny s 30% zvýšením rizika srdečního selhání⁽¹⁰⁾.

Z hlediska možných mechanismů kardiovaskulárního poškození dlouhodobě nízkou hladinou vitaminu D je zvažována analogie myšího modelu, kdy myši zbavené receptorů pro vitamin D vyvinuly rychleji kardiovaskulární postižení vlivem urychlení aterosklerózy, zvýšené zánětlivé reakce a zvýšení hladiny parathormonu. Suplementace vitaminem D měla potom za následek efekt antiaterosklerotický, protizánětlivý, přímý kardioprotektivní a supresivní na tvorbu parathormonu⁽¹⁾.

Podobné výsledky přicházejí z průřezových studií na souborech kardiaků, kdy korelační analýza prokázala významnou negativní závislost hladiny vitaminu D a zánětlivé aktivity, oxidativního stresu či přítomnosti vaskulární a intercelulárních adhezivních molekul⁽¹¹⁾. Jednou z linií působení vitaminu D je interference aktivovaného receptoru pro vitamin D se systémem renin – angiotensin – aldosteron s následnými důsledky pro snížení krevního tlaku⁽¹²⁾. Nedostatek vitaminu D měl za následek aktivaci RAAS s vazokonstrikcí, retencí sodíku a vody a zvýšenou tuhostí arteriální stěny⁽¹⁴⁾.

Dalším ze zvažovaných mechanizmů působení vitaminu D je ovlivnění metabolismu kalcia. Klesající hladina vitaminu D má za následek klesající sérovou hladinu kalcia a vzestup krevního tlaku a naopak. Dlouhodobě snížená hladina vitaminu D byla spojena s vyšším výskytem mozkových příhod⁽¹³⁾.

V myokardiální buňce zajišťuje vitamin D stimulaci syntézy kontraktilních proteinů a aktivuje základní intracelulární mechanismy kalciového metabolismu a produkce energie jako faktorů podílejících se na správné geometrii srdečních komor a efektivitě činnosti⁽¹⁵⁾. Vitamin D se dále podílí na regulaci exprese genů pro syntézu cytokinů a hormonů, které hrají důležitou roli v patogenezi srdečního selhání – natriuretický peptid, již výše zmíněný renin a další⁽¹⁶⁾.

Další strukturou, která může být ovlivněna hladinou vitaminu D, je chlopenní aparát. Nedostatek vitaminu D má za následek snižování hladiny kalcia a zvyšování hladiny fosforu. Studie na téměř 2 000 probandů bez kardiovaskulárního postižení prokázala echokardiograficky, že na každých 50 nmol/l přibývající sérové koncentrace fosforu se zvyšovalo riziko sklerózy aortální chlopně, kalcifikací v aortálním a mitrálním anulu. Tyto souvislosti se však týkaly pouze hladiny fosforu, hladina kalcia, vitaminu D ani parathormonu popsanou souvislost nevykazovaly⁽¹⁷⁾.

Vitamin D a ischemická choroba srdeční

Mnoha studiemi byla prokázána významná souvislost mezi nízkou hladinou vitaminu D a závažností akutních i chronických forem ischemické choroby srdeční. Například sledování hladiny vitaminu D u nemocných, u kterých byl indikován intervenční zákrok na koronárních arteriích, prokázalo v dalším průběhu významné zvýšení rizika srdečního selhání a náhlé smrti u nemocných s nízkou hladinou vitaminu D oproti nemocných s hladinou vitaminu D v normálním rozmezí⁽¹⁸⁾. Další studie porovnávala výskyt a průběh ischemické choroby srdeční po provedené koronární intervenci. Obecně měli nemocní s prokázanou ischemickou chorobou srdeční významně nižší hladinu vitaminu D než skupina kontrolní, bližší analýza podle zjištěné hladiny vitaminu D ukázala 2,5x vyšší riziko ischemické choroby srdeční u nemocných v prvním kvartilu oproti nemocným v posledním kvartilu. Byla také prokázána významná inverzní závislost hladiny vitaminu D a triglyceridů, BMI a tělesné hmotnosti, vegetariáni měli významně nižší hladinu vitaminu D⁽¹⁹⁾. Závěry této studie nezávisle potvrzuje multicentrické sledování hladiny vitaminu D u nemocných s již vzniklým infarktem myokardu – 96 % z nich mělo hladinu vitaminu D pod hranicí normy⁽²⁰⁾.

V případě rozvinutého srdečního selhání se roztáčí bludný kruh omezené mobility nemocného s následnou nízkou expozicí kůže slunečnímu záření a dalším snižováním hladiny vitaminu D⁽²¹⁾. Skupina nemocných se sérovou hladinou pod 50–70 nmol/l může nejvíce profitovat ze suplementace vitaminem D⁽²²⁾. Tato skupina také vykazuje nejvyšší mortalitu a riziko rehospitalizací pro opakované kardiální dekompenzace⁽²³⁾.

Řada autorů konstatuje vysoce pravděpodobný podíl nízké sérové hladiny vitaminu D a ischemické choroby srdeční; v patogenezi akutních i chronických forem je popisován mechanismus ovlivnění tvorby natriuretického peptidu, ovlivnění kontraktility, vliv na renin-angiotensinový systém, na funkci endotelu, aktivitu zánětlivé odpovědi a zvýšení krevního tlaku. Stejně tak ale všichni autoři poukazují na nedostatek intervenčních prospektivních studií, které by prokázaly efekt suplementace vitaminem D na zlepšení prognózy, a vyzývají k jejich realizaci^{(21,18,16,24,11,25)}. Někteří autoři však již nyní na základě evidence efektů vitaminu D doporučují zabývat se při léčbě všech forem ischemické choroby srdeční hladinou vitaminu D a při její snížené hodnotě rozšířit léčebné schéma o preparát zajišťující dodávku vitaminu D^{(16, 26)}.

Vitamin D a dyslipidemie

Přímý vliv vitaminu D na hladinu cholesterolu nebyl spolehlivě prokázán, a to ani přeneseně přes předpokládané vzájemné ovlivnění statiny. U nemocných s renálním selháním byl však prokázán příznivý vliv vitaminu D na snížení hladiny triglyceridů⁽²⁷⁾. Z hlediska cévního poškození se efekt vitaminu D jeví jako dvoufázový – poškození se objevuje při velmi nízkých, ale i velmi vysokých hladinách.

Vitamin D a arytmie

Vzhledem ke stále zřejmější souvislosti vitaminu D s fungováním kardiovaskulárního systému byla věnována pozornost i možnému vztahu ke stoupajícímu výskytu fibrilace síní. V rámci Framinghamské studie proběhlo devítileté sledování skupiny téměř 3 000 jedinců průměrného věku 65 let z hlediska nově vzniklé fibrilace síní. Multivariační analýzou nebyla nalezena souvislost mezi hladinou vitaminu D a rizikem vzniku fibrilace síní⁽²⁸⁾. Na druhé straně je nutno zvažovat vzájemný vztah vitaminu D a udržování stabilní hladiny sérového kalcia či magnesia jako významných stabilizátorů srdečního rytmu⁽²⁹⁾.

Byl také prokázán negativní vliv vyšší sérové koncentrace parathormonu provokované nízkou hladinou vitaminu D. Prostřednictvím vazby parathormonu na receptory dochází ke stimulaci fosfolipázy C s následným zvýšením aktivity katecholaminů, angiotensinu II a endotelinu s možnou arytmogenní aktivitou v ischemickém myokardu⁽³⁰⁾. Také studie NHANES potvrdila na souboru 37 000 probandů jako vedlejší nález významný vliv nízké hladiny vitaminu D na zvyšování tepové frekvence a systolického krevního tlaku s následným zvyšováním spotřeby kyslíku myokardem, a tedy prohlubování ischemie při existujícím koronárním postižení⁽³¹⁾.

Vitamin D a hypertenze

Vztah vitaminu D a krevního tlaku je vysvětlován prostřednictvím ovlivnění systému renin – angiotensin, ovlivněním sekrece parathormonu, jeho protizánětlivým a vaskuloprotektivním účinkem. Nízká hladina vitaminu D vedla ke zvýšení systolického tlaku o 2–6 mmHg a byla vyhodnocena jako nezávislý rizikový faktor hypertenze. Vzhledem k vysokému výskytu jak hypertenze, tak deficitu vitaminu D v seniorské populaci se nabízí možnost pozitivní modulace antihypertenzní terapie udržováním hladiny vitaminu D v normálním rozmezí⁽³²⁾.

Dalším možným mechanismem působení nedostatku vitaminu D na zvyšování krevního tlaku je českými autory prokázaná zvýšená tuhost aorty při nižších sérových hladinách 25-hydroxyvitaminu D, a to nezávisle na věku a pohlaví⁽³³⁾. Dalším možným vysvětlením podílu vitaminu D na kontrole krevního tlaku je prokázaná endoteliální dysfunkce, zvýšená tendence ke kalcifikaci vaskulárních a myokardiálních buněk a vyšší zánětlivá aktivita při nízké hladině vitaminu D⁽³⁴⁾.

Závěr

Mezi součásti pleiotropního efektu vitaminu D je nutno zařadit i příznivý vliv fyziologické hladiny vitaminu D na kardiovaskulární systém.

Udržování sérové hladiny vitaminu D v normálním rozmezí může příznivě ovlivnit léčbu ischemické choroby srdeční, hypertenze, arytmií i srdečního selhání.

Pro udržení dostatečné hladiny vitaminu D má vyšší význam expozice slunečnímu záření než příjem vitaminu D ve stravě.

Prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.¹

MUDr. Blanka Vepřeková, Ph.D.²

Prof. MUDr. Pavel Weber, CSc.¹

MUDr. Katarína Bielaková¹

MUDr. Tereza Gregorová¹

¹Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LFMU a FN Brno

²Nemocnice Milosrdných bratří, Brno

Prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.¹

hkubes@med.muni.cz

Vysokoškolské vzdělání ukončila v roce 1982 na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity v Brně, na téže fakultě absolvovala doktorské studium v roce 1993, habilitační řízení v roce 1997 i profesorské řízení v roce 2003. Od roku 1999 je přednostkou Kliniky interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno. V roce 2011 byla zvolena předsedkyní České gerontologické a geriatrické společnosti ČLS JEP.