Kontrastní látkou indukovaná nefropatie: víme všechno?

Súhrn

Neustále narůstající počet radiodiagnostických zobrazovacích vyšetření, často spojených s terapeutickými výkony, vyžaduje intravaskulární aplikaci jodových kontrastních látek (JKL). V tomto sdělení chceme upozornit na možný nežádoucí účinek podání JKL v podobě vzniku kontrastní látkou indukované nefropatie (CIN). Jsou analyzovány rizikové faktory vzniku, průběh a preventivní opatření ke snížení rizika CIN i vývoj novějších, méně rizikových jodových kontrastních přípravků. Je diskutován i odlišný pohled některých autorů, kteří nepovažují aplikaci jodové kontrastní látky za nezávislý rizikový faktor zhoršení renálních funkcí.

Klíčová slova:
kontrastní látkou indukovaná nefropatie – jodová kontrastní látka – preventivní opatření

Úvod

Počet radiodiagnostických vyšetření i terapeutických výkonů s využitím rentgenových zobrazovacích metod s aplikací jodové kontrastní látky (JKL) stále narůstá⁽¹⁾. Jodové kontrastní látky se staly jedním z nejčastěji intravaskulárně aplikovaných přípravků. Jejich použití představuje zlepšení kvality zobrazení tkání, může však s sebou přinášet i vedlejší nežádoucí účinky, ke kterým patří kromě alergických reakcí především jodovou kontrastní látkou indukovaná nefropatie (contrast induced nephropathy, CIN). CIN vede k prodloužení hospitalizace pacientů, zvyšuje léčebné náklady, ale i mortalitu pacientů.

Definice

Kontrastní látkou indukovaná nefropatie je iatrogenní poškození ledvin, které se vyvíjí v příčinné souvislosti s podáním jodové kontrastní látky (JKL) a je charakterizované vzestupem hladiny sérového kreatininu (S-kreatininu) o více než 25 % či o 44 μmol/l během 48 hodin oproti hladině před podáním JKL⁽²⁾. Většinou se jedná o přechodné zhoršení renálních funkcí, avšak až u 30 % osob zůstává určité zbytkové postižení. Recentní práce naznačují, že aplikace JKL není samostatným a nezávislým rizikovým faktorem, který vede k rozvoji CIN^{(3, 4, 5, 6, 7, 8)}.

Incidence

CIN představuje třetí nejčastější příčinu akutního selhání ledvin u hospitalizovaných pacientů a 10 % všech příčin selhání ledvin vzniklých během hospitalizace. U jedinců, kteří mají normální hladinu sérového kreatininu před podáním JKL, je riziko rozvoje CIN relativně malé. U nemocných s preexistujícím renálním poškozením či přítomností dalších rizikových faktorů však její incidence stoupá ≥ 25 % ^{(9, 10, 11)}. Procentuální riziko vzniku CIN v závislosti na iniciální hladině kreatininu před vyšetřením s aplikací kontrastní látky uvádí tabulka 1.

Průběh

Průběh CIN je většinou asymptomatický a reverzibilní, a pokud aktivně nevyšetříme hladinu sérového kreatininu (S-kreatininu), nemusíme vznik CIN zaregistrovat. Při vzniku CIN se hladina S-kreatininu zvyšuje v prvních dvou dnech a může kulminovat třetí až pátý den. Ke spontánní úpravě k původní hodnotě S-kreatininu dochází zpravidla do týdne. Určitý stupeň zbytkového postižení ledvin však perzistuje až u 30 % osob. Těžké poškození ledvin si vyžádá dialýzu bezmála u 1 % pacientů⁽¹²⁾. K nejrizikovějším pro rozvoj CIN patří koronarografie v kombinaci s koronaroangioplastikou (PCI) u pacientů s akutním infarktem myokardu (3 %) a u diabetiků s těžkým chronickým onemocněním ledvin (12 %). Pacienti, kteří měli vstupně před PCI normální renální funkce a u kterých přesto došlo k rozvoji CIN, mají horší prognózu než pacienti s chronickou renální nemocí bez rozvoje CIN. Pokud po aplikaci kontrastní látky dojde k závažnému poškození ledvin, které si vyžádá dialýzu, pak 18 % z těchto pacientů skončí v chronickém dialyzačním programu. Většinou jsou to právě diabetici s preexistujícím závažným onemocněním ledvin, kde aplikace JKL urychlila proces spějící k renálnímu selhání. U pacientů s CIN s nutností dialýzy se hospitalizační mortalita pohybuje kolem 35,7 % a dva roky přežije pouze 19 % takto postižených.

Negativní působení jodové kontrastní látky na ledviny

Účinek JKL na ledviny je komplexní, pro stručnost lze zdůraznit vazokonstrikci splanchniku, která vede k ischemizaci hlavně dřeně ledvin, a přímý tubulotoxický účinek s apoptózou tubulárních buněk⁽¹³⁾. Toxicitu JKL zvyšuje ionizovaná forma, vysoká osmolalita a viskozita JKL^(14,15).

Rizikové faktory vzniku CIN

Rizikové faktory CIN můžeme rozdělit na ovlivnitelné a neovlivnitelné a uvádí je tabulka 2. Někteří autoři vypracovali podle přítomnosti některých rizikových faktorů celkové skóre rizika rozvoje CIN (Mehran et al., Lin et al.) – viz tabulky 3 a 4.

Hodnocení renálních funkcí

Snížené renální funkce před aplikací JKL značně zvyšují riziko rozvoje CIN. Jako cut off hodnota se uvádí hladina S-kreatininu 132 μmol/l. Za normálních okolností však mají ledviny značnou funkční rezervu a kreatinin v séru začíná stoupat (zejména u osob s malou svalovou hmotou, a tím i nízkým svalovým metabolismem a produkcí kreatininu) až při poklesu funkce pod 50 %. S-kreatinin tak není jednoznačně spolehlivým ukazatelem renálních funkcí. Jeho nespolehlivost se týká zejména starších nebo astenických osob, především žen pokročilého věku. Vlivem věku, nedostatku pohybu a dalších faktorů dochází ve stáří k úbytku kosterní svaloviny. U takových osob může být i přes značně poškozené renální funkce hladina S-kreatininu jen lehce zvýšená. Spolehlivějším, i když rovněž ne zcela přesným ukazatelem renálních funkcí je hodnota glomerulární filtrace (GF) vyjádřená pomocí clearance kreatininu na základě 24hodinového sběru moči (ve většině zemí se GF udává v ml/min., v ČR se uvádí převážně v ml/s). Kreatinin je totiž nejen filtrován v glomerulech, ale také částečně resorbován v proximálním tubulu a u pacientů s chronickým onemocněním ledvin je v reziduálních nefronech tubulární sekrece kreatininu zvýšena. U chronického onemocnění ledvin může být proto funkce ledvin nadhodnocena. Sběr moči po dobu 24 hodin může být navíc pro pacienta náročný a obtěžující, a proto se využívá odhad glomerulární filtrace (eGFR-estimated glomerular filtration rate)⁽¹⁶⁾. K odhadu glomerulární filtrace byly vytvořeny matematické vzorce, z nichž nejznámější je vzorec dle Cockcrofta-Gaulta (dnes již považován za překonaný) a vzorec MDRD (zkratka vznikla podle názvu studie Modification of Diet in Renal Disease, ve které byl vzorec použit, a tato rovnice je doporučována k odhadu glomerulární filtrace Mezinárodní federací klinické chemie a laboratorní medicíny – IFCC). Vzorec pro odhad clearance kreatininu podle Cockrofta a Gaulta zohledňuje kromě hladiny S-kreatininu rovněž věk (přibližně od 40 let věku GF klesá vlivem sklerotizace a úbytku funkčních glomerulů a ve stáří ≥ 80 let dosahuje zhruba 50 % hodnot GF mladého člověka), hmotnost a pohlaví vyšetřované osoby. Vzorec MDRD počítá s hladinou S-kreatininu, urey, albuminu a věkem pacienta. S těmito vzorci pracují biochemické laboratoře a jsou schopny vypočítat eGFR, pokud na žádance zadáme patřičné údaje a necháme vyšetřit do vzorce dosazované biochemické parametry. Kromě uvedených existuje k odhadu GF řada dalších vzorců (např. rovnice Malmö Lund, kvadratická rovnice Mayo Clinic, CKD EPI rovnice).

Rovnice pro odhad glomerulární filtrace

1. Odhad clearance kreatininu podle Cockrofta a Gaulta:

Výpočet pro muže:

Výpočet pro ženy:

2. Odhad clearance kreatininu podle MDRD:

Cl_kr = 2,83 × (0,0113 kreatinin)^-0,999 × věk ^-0,176 × (2,8 urea)^-0,17 × (0,1 alb)^0,318

U žen je třeba ještě vypočítanou hodnotu podle MDRD vynásobit koeficientem 0,762.

Podle postižení glomerulární filtrace, vyjádřené hodnotou clearance kreatininu, rozlišujeme jednotlivá stadia poškození renální funkce (tab. 5). Vysoké riziko pro vznik CIN znamená eGFR pod 60 ml/min.

Množství podané kontrastní látky jako rizikový faktor CIN

Za bezpečné množství kontrastní látky je považován objem kolem 70 ml JKL, ale u vysoce rizikových pacientů může i menší objem JKL vyvolat CIN. V běžné praxi však potřebujeme při vyšetření dávky kolem 120 ml a např. u koronaroangioplastik se používá 200 až 300 ml JKL. 300 ml by mělo představovat maximální dávku jodové kontrastní látky (s koncentrací 300 mg jodu/ml) pro zdravé osoby. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin s kreatininem 130–300 μmol/l by množství podané JKL nemělo překročit 150 ml a dávky by měly být nejlépe ještě podstatně nižší. U rizikových pacientů každé zvýšení objemu JKL o 100 ml znamená zvýšení rizika CIN až o 30 %. Poměr objemu JKL a vypočtené glomerulární filtrace větší než 2,39 je signifikantním a nezávislým prediktorem CIN po primární PCI u pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevacemi (STEMI)⁽¹⁷⁾.

Vzorce pro výpočet doporučovaného množství kontrastní látky o koncentraci 300 mg jodu/ml uvádí tabulka 6. Na internetu lze také najít kalkulačky k výpočtu doporučované dávky JKL.

Druh kontrastní látky jako rizikový faktor CIN

Jodové kontrastní látky prodělaly značný vývoj s cílem co nejvíce eliminovat jejich nežádoucí účinky. Po chemické stránce je základem jodové kontrastní látky benzenové jádro, na které jsou navázány tři atomy jodu⁽¹⁸⁾

Prevence vzniku kontrastní látkou indukované nefropatie

Riziko vzniku CIN je nutno mít na mysli při každé indikaci vyšetření s aplikací JKL, zejména u starších polymorbidních pacientů. Důležitá je relevantní příprava pacienta k vyšetření. Akutní výkony (např. PCI u akutního infarktu myokardu nebo akutní embolizaci do periferní tepny) však zdlouhavou přípravu před výkonem ani čekání na výsledek hodnoty kreatininu nedovolují. V tomto případě je třeba korigovat ovlivnitelné faktory a využít další možnosti, které sníží negativní vliv podání JKL.

Z provedených výzkumů, jež studovaly opatření k prevenci CIN, vyplývá:

1. Racionálně indikovat každé vyšetření s aplikací JKL.
2. Zhodnotit renální funkce a rizikové faktory a zejména u rizikových pacientů zvážit, zda by nebylo možno toto vyšetření nahradit jinou metodou bez podání JKL (sonografie, magnetická rezonance, CT vyšetření bez aplikace kontrastní látky, scintigrafie, využití jiné kontrastní látky např. CO₂ intravenózně. Cave! gadolinium, které se také používá jako kontrastní látka, má rovněž nefrotoxické účinky!).
3. Pokud možno stabilizovat stav pacienta (kardiopulmonálně, metabolicky).
4. Vysadit nefrotoxické léky (pokud to lze) alespoň 24 hodin před plánovaným vyšetřením (metformin lze podat naposledy večer před výkonem).
5. Adekvátní a včasná hydratace před a po výkonu je považována za nejdůležitější preventivní opatření. Nerizikové ambulantní pacienty možno dostatečně hydratovat perorálně, u rizikových pacientů se doporučuje intravenózní podávání tekutin^{(19, 20, 21)}. Z hydratačních roztoků se nejvíce osvědčil fyziologický roztok. Některé studie nalezly pozitivní efekt aplikace roztoku bikarbonátu sodného (1,26 %)^{(22, 23, 24, 25, 26)}, jiné tyto výsledky nepotvrdily⁽²⁷⁾. Význam hydratace je i v současnosti nadále diskutován, zvláště po zveřejnění předběžných výsledků studie (AMACING), do níž byli zařazeni pacienti se sníženou eGFR 45–59 ml/min/1,73m² a diabetem nebo alespoň se dvěma z dalších rizikových faktorů (věk nad 75 let, anemie, kardiovaskulární onemocnění, současná léčba nesteroidními antiflogistiky nebo diuretiky) nebo s eGFR 30–45 ml/min/1,73 m² či onemocněním mnohočetným myelomem nebo lymfoplazmatickým lymfomem s produkcí paraproteinu s lehkými řetězci, kteří podstoupili vyšetření s podáním nízkoosmolární JKL (průměrná dávka 92 ml). Výsledky studie zpochybnily benefit intravenózní hydratace u těchto rizikových pacientů^{(28, 29)}. Studii jsou však vytýkány některé metodické nedostatky⁽³⁰⁾ a je zdůrazněna nutnost ověření jejích závěrů dalším výzkumem. Ve skupině pacientů s preventivní hydratací došlo také častěji ksymptomatickému kardiálnímu selhání. Tomuto riziku jsou vystaveni pacienti s retencí tekutin nebo se srdeční slabostí, kde nelze doporučení aplikace tekutin striktně dodržet. Pro pacienty ohrožené retencí tekutin byl v zahraničí vyvinut systém nepřetržitě sledující množství vylučované moči a umožňující dle diurézy kontinuální úpravu aplikovaného množství tekutin⁽³¹⁾. Forsírovaná diuréza, bezúčelné podávání furosemidu či aplikace manitolu nepřinesly pozitivní efekt v prevenci CIN a nedoporučují se^{(32, 33, 34)}. Furosemid lze podat u pacientů s retencí tekutin⁽³²⁾.
6. Zejména u rizikových pacientů podávat nízko- nebo izoosmolární JKL, a to v co nejmenším objemu.
7. Renoprotektiva

N-Acetylcystein: Účinek N-acetylcysteinu v perorální nebo intravenózní formě byl zkoumán v řadě studií. Výsledky výzkumu nejsou jednoznačné⁽³⁵⁾. V doporučeních je možnost podání uvedena. Mechanismus protektivního účinku není znám, nejčastěji je uváděn antioxidační a vazodilatační efekt (indukuje expresi endoteliálního NO). Podává se 600 mg 2× denně p. o. den před a v den vyšetření. Lze jej podat i intravenózně.

Theophyllin: Inhibuje fosfodiesterázu a působí vazokonstrikci blokádou adenozinových receptorů. Ve studiích se podával v dávce 200 mg v infuzi 30 minut před výkonem. Výsledky studií s theophyllinem jsou rozporuplné⁽³⁶⁾. Navíc podání theophyllinu může být spojeno s jeho nežádoucími, zejména kardiovaskulárními účinky. Proto není všeobecně doporučován.

Statiny: Jejich renoprotektivní efekt je diskutabilní. Některé studie deklarovaly benefit statinů v prevenci rozvoje CIN při preprocedurálním podání zejména u starších pacientů s akutním koronárním syndromem⁽³⁷⁾. Statiny však nesnižovaly celkovou mortalitu pacientů^(38, 39). Je otázka, do jaké míry mohly být výsledky zkresleny přítomností komorbidit a aplikací dalších preventivních opatření, protože následné studie benefit statinů neprokázaly⁽⁴⁰⁾.

8. Mimotělní eliminační metody:

Preventivní hemodialýza po podání JKL u pacientů s preexistujícím renálním poškozením nevede ke snížení incidence CIN (rychlý rozvoj hypoperfuze ledvin do cca 20 minut po podání JKL – first pass effect) a nedoporučuje se^{(41, 42)}. Hemodialýzu po aplikaci JKL si většinou vyžádalo zhoršení funkce ledvin u rizikových pacientů s těžkým akutním onemocněním nebo preexistujícím významným onemocněním ledvin, kteří by k této léčebné metodě postupem času pravděpodobně spontánně dospěli.

Profylaktická hemofiltrace u pacientů s vysokým rizikem CIN, podstupujících koronarografii, byla nejefektivnější 4–6 hodin před a 18–24 hodin po výkonu (odstranění JKL, ale i zlepšení hemodynamiky). Metoda je stále předmětem diskuse (riziko kanylace centrální žíly, obtížná dostupnost, finanční nákladnost)^{(43, 44)}.

Stručný souhrn praktických doporučení při plánovaném vyšetření s aplikací JKL v závislosti na vypočítané hodnotě glomerulární filtrace shrnuje tabulka 9.

Otazníky na závěr

Přes množství studií, které prokazují riziko alterace renálních funkcí po podání JKL, byly publikovány i práce, jež zpochybňují aplikaci JKL jako nezávislý faktor zhoršení funkce ledvin. Poukazují na fakt, že definice CIN je založena na poměrně malé změně hladiny S-kreatininu a tyto změny mohou být způsobeny i dalšími rizikovými faktory, jež negativně ovlivňují renální funkce, zejména u těžce nemocných pacientů, (jako např. sepse, hemodynamická nestabilita, srdeční selhání, krvácení, chronické onemocnění ledvin, dehydratace, přítomnost nefrotoxinů, užívání nefrotoxických léků apod.) a mohou mít podstatně závažnější důsledky než samotný účinek JKL. U takových pacientů může dojít ke zhoršení renálních funkcí a zvýšení rizika mortality i bez aplikace JKL^{(3, 4, 5, 6, 7, 8)}. Všechny tyto pochybnosti budou muset být ověřeny nebo vyvráceny dalšími studiemi. Faktem zůstává, že náročné diagnostické a terapeutické výkony s aplikací JKL podstupují často závažně nemocní pacienti či polymorbidní osoby v seniorském věku, kdy vnitřní prostředí organismu je velmi vulnerabilní, a proto musíme postupovat i nadále velmi uvážlivě.

MUDr. Marie Berková^{1, 3}, MUDr. Zdeněk Berka², prof. MUDr. Eva Topinková, CSc.¹

¹Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

²II. interní klinika FN Olomouc

³Léčebna dlouhodobě nemocných FNKV, Praha

MUDr. Marie Berková, Ph.D.

e-mail: marie.berkova@fnkv.cz

Pracuje na Geriatrické klinice 1. LF UK a VFN a ve FNKV Praha