EUROSAF – evropská prospektivní observační studie účinnosti a bezpečnosti antikoagulační léčby u geriatrických pacientů s fibrilací síní. Pilotní výsledky preskripce antikoagulační léčby u křehkých seniorů v ČR

Súhrn

Pacienti s fibrilací síní se zvýšeným rizikem CMP a tromboembolických komplikací profitují z antikoagulační léčby. U geriatrických nemocných nad 80 let věku s přidruženou nemocností, omezením v sebeobsluze, s geriatrickými syndromy a křehkostí není dostatek důkazů o jejím přínosu/rizicích. Evropská studie EUROSAF (The EURopean study of Older Subjects with Atrial Fibrillation), probíhající ve 12 evropských zemích, sleduje účinnost antikoagulancií na celkovou mortalitu a jejich bezpečnost. V tomto článku prezentujeme demografické a klinické charakteristiky nemocných propouštěných z lůžek akutní geriatrie s dokumentovanou nevalvulární fibrilací síní v ČR ve dvou centrech (N = 383) a analyzujeme preskripci antikoagulancií s ohledem na geriatrickou křehkost. Průměrný věk nemocných činil 82,3 (± 5,9) roku, 83 % bylo starších 75 let. Potvrdili jsme vysoký stupeň komorbidit (CIRS skóre 1,87 ± 0,30), omezení soběstačnosti v denních činnostech, kognitivní omezení, riziko malnutrice a pádů. Vysoká byla i rizika CHA₂DS₂-VASc (průměr skóre 5,0 6 ± 1,19) a HAS-BLED (2,84 ± 0,87). Ve sledovaném souboru nebyla antikoagulační léčba předepsána polovině pacientů. Nová perorální antikoagulancia DOAC dostávalo pouze 13 % pacientů. Zvýšené mortalitní riziko / křehkost bylo reflektováno nižší preskripcí antikoagulancií (ve skupině s nejvyšším mortalitním rizikem bylo perorálními antikoagulancii léčeno pouze 17,6 % nemocných oproti 41,3 % ve skupině s nízkým rizikem, p < 0,05). Mezi nejčastějšími důvody nepředepsání byly uváděny v sestupném pořadí: vysoké riziko pádů, non-compliance, odmítnutí léčby pacientem a krvácení v anamnéze. Je třeba dalších studií zahrnujících i vysokověké křehké klinicky komplexní seniory, které by podpořily oprávněnost nepředepisování antikoagulační léčby nebo naopak přinesly důkazy o jejím přínosu v této rizikové populaci.

Klíčová slova:

antikoagulancia – Frailty – EUROSAF – starší nemocní – comprehensive geriatric assessment – multidimensionální prognostický index – MPI

Úvod

Fibrilace síní (FS) je nejčastější srdeční arytmií ve vyšším věku. Odhaduje se, že její prevalence stoupá od méně než 1 % u osob mladších 50 let až k 10–17 % u 80letých a starších.⁽¹⁾ Věk je tak nezávislým rizikovým faktorem pro vznik FS.⁽²⁾ Počty nemocných s diagnózou FS dlouhodobě rostou. Důvodem je stárnutí populace, zlepšující se vyhledávání a diagnostika osob s FS, ale i delší přežití u osob se závažnými srdečními chorobami. V roce 2010 podle expertních odhadů trpělo FS v Evropě 5,6 milionu osob starších 75 let a jejich počty by se do roku 2060 měly zvýšit více než dvojnásobně na 13,8 milionu. Téměř ²⁄³ z nich budou starší 80 let.⁽³⁾

Souvislost FS se zvýšeným rizikem vzniku tromboembolických příhod a vyšší mortalitou je známá. FS zvyšuje riziko kardioembolické cévní mozkové příhody (CMP) téměř pětinásobně. U osob starších 80 let je třetina všech mozkových příhod důsledkem FS. Tato arytmie je i nejčastější příčinou srdečního selhání a náhlých úmrtí.⁽⁴⁾ Pacienti s FS jsou častěji hospitalizováni: příčinou jsou CMP, srdeční selhání, implantace kardiostimulátoru, ale i nežádoucí účinky antikoagulační a antiarytmické léčby. V geriatrické populaci však jsou významné i další zdravotní komplikace spojené s FS: kognitivní poruchy (od mírné kognitivní poruchy až po manifestní demenci), pokles fyzické výkonnosti a potřeba pomoci a péče od druhých lidí.^(5–7)

Aktualizované guidelines pro diagnózu a management FS Evropské kardiologické společnosti z roku 2020 doporučují zahájit antikoagulační léčbu u všech pacientů se zvýšeným rizikem CMP při současném vyhodnocení rizika krvácení.⁽⁸⁾ Přes nezpochybnitelnou účinnost antikoagulační léčby se však nedaří tato doporučení naplňovat v klinické praxi právě u geriatrických pacientů, kde až u poloviny nemocných nejsou antikoagulancia předepsána.⁽⁹⁾ Pacienti v geriatrické praxi jsou také starší, s vysokým počtem komorbidit, s funkčním omezením, křehkostí a/nebo demencí a tito komplexně nemocní nebyli dostatečně zastoupeni v randomizovaných kontrolovaných studiích s přímými orálními antikoagulancii (DOAC) ani ve studiích observačních. Právě geriatrické syndromy (frailty, demence, disabilita) byly nejčastějšími důvody, které ovlivnily rozhodování lékaře, zda bude antikoagulační léčbu předepisovat.⁽¹⁰⁾ Proto je třeba dalších postmarketingových studií, které by umožnily vyhodnotit efektivitu a bezpečnost antikoagulancií u této rizikové geriatrické populace. Data z klinické praxe (real-world data) by usnadnila obtížné rozhodování stran antikoagulační léčby u geriatrických pacientů, u kterých konvenční stanovení skórů CHA₂DS₂-VASc i HAS-BLED vykazuje vysoká rizika.

Základem úspěšného rozhodovacího procesu u geriatrických pacientů je posouzení míry jejich rizikovosti a možnosti profitovat z určitého diagnostického výkonu nebo léčebného postupu. Doporučuje se provést komplexní geriatrické vyšetření, včetně stanovení stupně frailty nebo některého z mortalitních indexů odhadujících pravděpodobnou délku dožití.^(11–13) Multidimenzionální prognostický index (MPI) je v geriatrii nejčastěji užívaný nástroj pro posouzení krátkodobé i dlouhodobé mortality a nepřímo geriatrické křehkosti. Vychází z komplexního posouzení orgánových postižení, sebeobslužných činností, nutrice, kognice a sociálního zázemí pacienta a byl využit u více než 60 000 pacientů.^(13,14) V retrospektivní observační studii zahrnující 1827 samostatně žijících seniorů s FS byli nemocní s vyšší hodnotou MPI (tj. s horší prognózou a vysokým stupněm křehkosti) méně často léčení antikoagulancii, přestože profit z léčby byl srovnatelný u všech léčených, tedy i u těch s horší životní prognózou.⁽¹⁵⁾

K ověření účinnosti a bezpečnosti antikoagulační léčby byla iniciována Pracovní skupinou pro komplexní geriatrické hodnocení Evropské geriatrické společnosti (EUGMS) mezinárodní multicentrická studie „EURopean Study of Older Subjects with Atrial Fibrillation“ (EUROSAF).⁽¹⁶⁾ Cílem studie je posoudit vliv perorálních antikoagulancií u pacientů s nevalvulární FS ve věku 65 let a starších na celkovou mortalitu, výskyt tromboembolických příhod a krvácivých příhod u pacientů s různým stupněm křehkosti a životní prognózou s využitím nástroje MPI. Doba sledování je 12 měsíců. Naše publikace prezentuje vstupní data pacientů ve dvou českých akademických centrech zapojených v evropském projektu EUROSAF. V této publikaci analyzujeme vstupní zdravotní a funkční stav nemocných a preskripci antikoagulační léčby (žádná antikoagulancia – warfarin – DOAC – LMHW) s ohledem na frailty a životní prognózu.

Metodika

Studie EUROSAF je registrována (https: // clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02973984) a podrobněji popsána na stránkách https: //www.eurosaf.eu/home.html a v publikaci Veronese et al.⁽¹⁶⁾

Pacienti a vstupní kritéria

EUROSAF je prospektivní observační multicentrická mezinárodní studie u osob ≥ 65 let s nevalvulární FS ve 24 geriatrických centrech ve 12 evropských zemích (Belgie, Česká republika, Finsko, Francie, Holandsko, Německo, Itálie, Polsko, Portugalsko, Rakousko, Slovensko, Španělsko) s minimem 100 zařazených pacientů v centru.

Pacienti přijímaní na geriatrické oddělení, v ČR Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze a Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno, splňující vstupní kritéria byli zařazováni do studie. Vstupní kritéria: pacienti obou pohlaví, věk ≥ 65 let, přijímaní do nemocnice pro akutní onemocnění nebo dekompenzaci chronického onemocnění, s dokumentovanou diagnózou nevalvulární FS, udělení souhlasu s účastí ve studii. Vyřazovacími kritérii byly: věk méně než 65 let, neudělení souhlasu, úmrtí během hospitalizace. Zařazování pacientů probíhalo od 1. 5. 2017 do 30. 4. 2018 v Brně a od 15. 10. 2018 do 21. 12. 2020 v Praze. Studie byla schválena etickými komisemi obou pracovišť.

Multidimenzionální prognostický index (MPI)

MPI byl propočítán při propuštění z nemocnice na základě komplexního geriatrického vyšetření, jak je podrobně popsáno jinde.⁽¹⁷⁾ MPI zahrnuje 8 oblastí:

▪ funkční stav hodnocený testem základních denních činností ADL podle Katze (koupání, mytí, najezení, oblékání, kontinence moči a stolice, transfer lůžko–židle),

▪ instrumentální činnosti dle Lawtona (IADL), zahrnující náročnější činnosti (správu financí, používání telefonu, užívání léků, přípravu jídla, domácí práce, praní, cestování dopravním prostředkem),

▪ kognitivní funkce jsou posouzeny testem Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ),

▪ index komorbidit Cumulative Illness Rating Scale (CIRS), zahrnující přítomnost a závažnost onemocnění 13 orgánových systémů,

▪ stav výživy posouzený testem Mini Nutritional Assessment – krátká verze (MNA-SF),

▪ riziko rozvoje dekubitů hodnocené škálou Exton Smith Scale (ESS),

▪ počet užívaných léků,

▪ sociální podpora (žijící osaměle, v instituci, s rodinným příslušníkem).

Každá z hodnocených oblastí byla skórována jako 0 = bezproblémová, 0,5 = malý problém, 1 = závažný problém a vycházela z normativů a konvenčních skórů užívaných testovacích nástrojů. Součet bodových hodnot ze všech 8 oblastí byl vydělen osmi a získáno bodové skóre MPI od 0 (bez mortalitního rizika) do 1 (nejvyšší riziko). Podle hodnoty MPI rozlišuje 3 kategorie: MPI-I (nízké mortalitní riziko) s MPI skóre < 0,33; skupina MPI-II (střední riziko) MPI skóre 0,33–0,66 a skupina MPI-III (vysoké riziko) s hodnotou MPI skóre > 0,66.

Preskripce antikoagulancií

Bylo zaznamenáno užívání antikoagulancií (AK) dle ATC kódů: antagonisté vitaminu K (VKA), v ČR pouze warfarin, přímá orální antikoagulancia (dabigatran, rivaroxaban, apixaban a edoxaban) a nízkomolekulární hepariny (LMWH). Pacienti, kterým nebyla antikoagulancia podávána, byli kategorizováni jako skupina bez léčby. Riziko tromboembolických příhod a riziko krvácení bylo hodnoceno s využitím rutinně užívaných skórovacích systémůCHA₂DS₂-VASc skóre a HAS-BLED skóre. Zaznamenány byly také lékařem uváděné důvody, proč nebyla antikoagulační léčba podána.

Statistické hodnocení

Pro statistické hodnocení byly využity metody deskriptivní statistiky. Demografické a klinické charakteristiky pacientů jsou vyjádřeny jako průměry se standardní odchylkou u kontinuálních proměnných a jako frekvence a procento u kategorických proměnných. K porovnání skupin bylo použito analýzy variance ANOVA.

Výsledky

Základní deskriptivní charakteristiky souboru EUROSAF ČR jsou uvedeny v tabulce 1. Celkem bylo v obou českých centrech zařazeno 383 nemocných, jejichž průměrný věk dosahoval 82,3 (± 5,9) roku, 83 % bylo starších 75 let. Z tabulky je patrné, že v obou centrech byl významný podíl pacientů s omezenou soběstačností v základních i pokročilých všedních denních činnostech, s přítomnými geriatrickými syndromy (poruchou kognitivních funkcí, výživy), významnou komorbiditou dle CIRS. Tomu odpovídají i průměrné celkové skóry multidimenzionálního prognostického indexu, který v celém souboru dosahuje hodnoty 0,48, tedy středně vysokého mortalitního rizika. Vysoké je i skóre tromboembolického rizika CHA₂DS₂-VASc – průměr celého souboru 5,1 bodu (velmi vysoké riziko) – i rizika krvácení HAS-BLED 2,8 bodu, které již odpovídá zvýšenému riziku krvácení u velkého počtu nemocných (skór ≥ 3).

Antikoagulační léčba FS nebyla zahájena u 49,1 % všech pacientů, a to shodně v obou centrech (graf 1). Z grafu je dále patrné, že v současnosti je stále preferován warfarin, který byl podáván u jedné pětiny nemocných v obou centrech. Podávání přímých orálních antikoagulancií je ve sledovaném souboru zastoupeno pouze 13 % (signifikantně méně v Brně 10,1 % než v Praze 16,8 %). Vyšší zastoupení nízkomolekulárních heparinů reflektuje spíše nemocné, u nichž rozhodnutí o definitivní léčbě nebylo v době propuštění učiněno (jednalo se převážně o pacienty, kteří byli překládáni na následná lůžka).

Zajímavé jsou údaje o podávání antikoagulancií u pacientů s vyšším mortalitním rizikem s vyšším stupněm geriatrické křehkosti (tedy ve skupině MPI-II a MPI-III). Antikoagulancia byla podávána shodně 55 % nemocných s nízkým a středním mortalitním rizikem, omezování jejich preskripce je významné až u skupiny s vysokým rizikem úmrtí a křehkostí (tab. 2, graf 2). V této skupině byly DOAC a warfarin podávány pouze necelým 9 % pacientů. Jedna pětina dostávala nízkomolekulární hepariny (ve většině případů pouze v preventivních, nikoli terapeutických antikoagulačních dávkách). U skupiny MPI-I s nízkým mortalitním rizikem byl u většiny antikoagulovaných nemocných podáván warfarin.

Analyzovali jsme i důvody uváděné lékaři pro nezahájení antikoagulační léčby. Nejčastějším důvodem bylo vysoké riziko pádů a obavy z možného krvácení při traumatu. Na dalších místech lékaři uváděli nedostatečnou compliance pacientů (zde byli zahrnuti i nemocní s kognitivními problémy a ti, u nichž bylo možné problémy s compliance v minulosti vystopovat z anamnézy), krvácivé komplikace v minulosti a vysoké riziko krvácení dle HAS-BLED a jiné důvody (také zde se objevovala diagnóza demence).

Diskuse

Jde o první větší národní soubor téměř 400 vysokověkých nemocných s dokumentovanou nevalvulární fibrilací síní s průměrným věkem 82 let, zařazených v rámci mezinárodní evropské studie EUROSAF. Jde o soubor nemocných z reálné praxe, kteří byli hospitalizovaní na akutním geriatrickém lůžku v rámci neselektovaného přijetí ve dvou fakultních nemocnicích. Jednalo se o typické geriatrické pacienty s vyšším počtem komorbidit, funkčními omezeními v soběstačnosti, zvýšeným rizikem pádů i kognitivním omezením, tedy nemocné, kteří nebyli obvykle zařazováni do randomizovaných studií hodnotících účinnost a bezpečnost antikoagulační léčby. U nemocných dospělého a mladšího seniorského věku bez většího počtu komorbidit a křehkosti s delším očekávaným přežitím obvykle neváháme se zahajováním antikoagulační léčby, protože jednoznačně převyšuje benefit nad riziky – warfarin snižuje v porovnání s placebem riziko CMP o 64 % a mortalitu o 26 % a novější DOAC mají noninferiorní výsledky.^{(18,19,23–25)} U pacientů s geriatrickými riziky a kratším očekávaným přežitím obvykle s nasazováním antikoagulancií váháme. To potvrzují i naše výsledky, které dokumentují, že u poloviny pacientů antikoagulační léčba nebyla při propuštění zahájena a dalších 17 % bylo předáváno do následné péče, aniž by rozhodnutí bylo učiněno v nemocnici. Lékaři podle očekávání předepisovali antikoagulancia nemocným s delším očekávaným přežitím (MPI-I a II), zatímco ve skupině MPI-III s nejvyšším mortalitním rizikem mělo perorální antikoagulancia předepsáno jen 19 %. Lékaři geriatrických pracovišť v ČR tedy bezpochyby přihlížejí k riziku křehkosti, komplexní nemocnosti i mortalitnímu riziku, přesto celkově lze hodnotit celkovou preskripci jako „underprescribing“, tedy nepředepsání potenciálně přínosné léčby.⁽⁸⁾

Podobné zkušenosti však jsou popisovány i v zahraničí, kdy v běžné praxi stále řada nemocných, zvláště staršího věku, není léčena antikoagulační léčbou, a to zvláště nemocní s nejvyšším rizikem, kteří mají nejvyšší riziko jak tromboembolismu, tak i krvácení.^(8,20,23) Data z poslední doby ukazují, že zhruba jen asi 50 % nemocných s indikací antikoagulační léčby ve věku nad 80 let dostává warfarin, a pokud ano, je výskyt krvácivých komplikací v této podskupině nemocných velmi vysoký a dosahuje hodnoty 7,2 závažných krvácivých příhod na 100 nemocných za rok, tj. 13,8 % oproti 4,75 % u osob pod 80 let.⁽²¹⁾ Warfarin byl vysazen u 26 % nemocných, z důvodu bezpečnosti to bylo u 81 % nemocných. Také u nemocných přijatých pro opakované cévní mozkové příhody a fibrilace síní (sekundární prevence tromboembolismu) je situace neuspokojivá.⁽²²⁾ Častou chybou je také přerušení antikoagulační léčby při znovunastolení sinusového rytmu.⁽²¹⁾

Výsledky z prospektivní studie EUROSAF, v níž je zařazeno 2016 pacientů s FS (z toho 383 z českých center), by tedy mohly přinést další důkazy o rizicích a ovlivnění mortality antikoagulační léčbou u pacientů ve vyšších a nejvyšších věkových skupinách, zejména ve skupinách s velmi vysokými riziky výskytu CMP, současně i krvácivými riziky a vysokým stupněm křehkosti – Clinical Frailty Scale skupiny 6–8. Publikace výsledků studie se očekává koncem roku 2022. Přestože se nejedná o randomizovanou klinickou studii, mohou výsledky z reálné klinické praxe napomoci klinikům v nelehkém rozhodování o zahajování, popřípadě ukončení antikoagulační léčby.

prof. MUDr. Eva Topinková, CSc.

Od roku 2005 je přednostkou Geriatrické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, od r. 1997 vedoucí Subkatedry geriatrie Institutu postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví. Na 1. LF UK zavedla výuku geriatrie do magisterského studia lékařství a řady bakalářských studijních programů, je předsedkyní oborové rady postgraduálního doktorandského studia Gerontologie, které iniciovala, předsedkyní specializační oborové rady geriatrie 1. LF UK. Je vědeckou sekretářkou České gerontologické a geriatrické společnosti, past-prezidentkou klinické sekce IAGG-ER (International Association of Gerontology and Geriatrics European Region) a Akademické rady EuGMS (European Geriatric Medicine Society) a dalších mezinárodních organizací (interRAI, UEMS, SIOG). Je řešitelkou a koordinátorkou řady mezinárodních výzkumných projektů v oblasti epidemiologie, disability, klinických a sociálních aspektů geriatrické péče. Dále je autorkou a spoluautorkou více než 20 monografií a vysokoškolských učebnic a více než 450 odborných a vědeckých publikací.

Studie EUROSAF byla iniciovaná a realizovaná pracovní skupinou „Comprehensive Geriatric Assessment (CGA)“ European Union Geriatric Medicine Society s finanční podporou Bayer Pharma AG. Autoři HMK, JN a OV byli podpořeni grantem MUNI/A/1361/2021.

Korespondenční adresa:

prof. MUDr. Eva Topinková, CSc.

Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN

Londýnská 15

120 00 Praha 2

e-mail: eva.topinkova@vfn.cz