Farmakoterapie chronického srdečního selhání ve stáří

Súhrn

Farmakologická léčba srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí se opírá o rozsáhlou evidenci (EBM), která zahrnuje desítky klinických studií prokazujících signifikantní efektivitu řady molekul. Recentní doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti pro léčbu srdečního selhání z roku 2021 opouštějí u HFrEF předchozí sekvenci iniciace léčby ACEI + BB…MRA…ARNI a doporučují pro většinu pacientů léčbu zahrnující čtyři základní lékové třídy ovlivňující prognózu – ACEI/ARNI, BB, MRA a inhibitory SGLT2. Pro léčbu pacientů s HFmrEF a HFpEF přinesly novou naději publikace výsledků studií EMPEROR-Preserved a DELIVER, ve kterých byl prokázán signifikantní vliv empagliflozinu a dapagliflozinu na prognózu pacientů i na kvalitu jejich života.

Klíčová slova:

inhibitory SGLT2 – srdeční selhání – stáří – HFpEF – HFrEF

Publikace je výstupem projektu „Partnerství“, spolupráce České gerontologické a geriatrické společnosti ČLS JEP se sekcí Geriatrické kardiologie České asociace ambulantních kardiologů ČKS.

Stanovení podtypu srdečního selhání – klíč k volbě terapie

Zcela zásadní pro správný výběr farmak pro léčbu srdečního selhání je stanovení ejekční frakce levé komory. V oblasti srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF – EF LK < 40 %) byla provedena řada klinických studií, ve kterých aktivní léčba vedla ke snížení primárního sledovaného cíle a na jejichž základě máme pro řadu molekul jasnou evidenci o jejich užitečnosti. Zcela odlišná situace oproti tomu je u pacientů se srdečním selháním s ejekční frakcí nad 40 %. Zde valná většina provedených klinických studií nevedla k průkazu signifikantní redukce sledovaných cílů, nicméně při analýze podskupin byly zjištěny přínosy alespoň pro pacienty v pásmu mírně redukované ejekční frakce levé komory (HFmrEF – EF LK 41–49 %), což vedlo k formulování specifických doporučení pro tuto podskupinu. Zlom v této oblasti pak přinesly v posledních letech úspěšné studie s empagliflozinem a dapagliflozinem, které se odrážejí v recentních doporučených postupech.

Léčba HFrEF v roce 2023

Stávající evidenci pro léčbu chronického srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí dobře reflektují recentní Doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání publikované v roce 2021(1) i jejich český překlad.(2) Oproti předchozím doporučeným postupům z roku 2016(3) opouštějí původní poměrně striktní algoritmus pro postupné nasazování léků ovlivňujících prognózu onemocnění ACEI + BB … MRA…ARNI a definují čtyři základní pilíře léčby k ovlivnění prognózy, kterými jsou ACEI/ARNI, betablokátory, antagonisté mineralokortikoidních receptorů a inhibitory SGLT2. Doporučeno je využití všech čtyř uvedených skupin u všech pacientů s redukovanou ejekční frakcí LK, u nichž není tato léčba kontraindikována a je tolerována. U pacientů s kongescí jsou dále doporučována kličková diuretika, od kterých lze očekávat zlepšení symptomů, nicméně chybí důkazy pro zlepšení prognózy. Počáteční a cílové dávky doporučovaných léků jsou uvedeny v tabulce 1. Blokátory receptorů pro angiotenzin II jsou doporučovány pouze u pacientů netolerujících ACEI i ARNI. Nižší stupeň doporučení (léky ke zvážení) je ve stávajících doporučeních pro ivabradin, digoxin a vericiguat.

Zbořením závazného algoritmu farmakoterapie u pacientů s redukovanou ejekční frakcí přinášejí recentní doporučení řadu otázek, na které sama nedávají jednoznačnou odpověď a ta je hledána v několika recentně publikovaných pracích. K nejpalčivějším patří otázka pořadí nasazovaných léků v úvodu léčby a rychlost titrace. Dobrým pomocníkem pro praxi může být personalizovaný přístup na základě fenotypů navržený Rosanem a spol.(4) Jeho strategie léčby vychází z jednoduchých fenotypových charakteristik, jakými je výše krevního tlaku, srdeční frekvence a přítomnost či nepřítomnost fibrilace síní, snížené renální funkce, hyperkalemie a hyperhydratace, podle kterých je volena optimální kombinace farmak pro léčbu konkrétního fenotypu. V několika dalších recentních pracích je pak řešena problematika nových algoritmů zavádění léčby, které by měly vést k co nejrychlejšímu dosažení plné farmakologické léčby. McMurray a Packer(5) navrhují při zahajování léčby u ambulantních pacientů ve stabilizovaném stavu postup o třech krocích. Prvním je souběžné zahájení léčby BB a SGLT2i, po jednom až dvou týdnech je ve druhém kroku zahájena léčba ARNI a nakonec, po dalších jednom až dvou týdnech, je přidán MRA. Miller a spol.6 volí ve svém návrhu iniciace léčby opět fenotypový přístup – u pacientů s dominujícím objemovým přetížením doporučují jako lék první volby SGLT2i spolu s diuretikem, u normotenzních a hypertenzních jedinců bez objemového přetížení s normální srdeční frekvencí zahájení léčby kombinací ARNI plus MRA v nízkých dávkách a u pacientů se zvýšenou srdeční frekvencí pak zahájení léčby BB v kombinaci s inhibitorem sinusového uzlu (ivabradinem). Přidání dalšího léku doporučují po dvou až čtyřech týdnech s cílem dosáhnout čtyřkombinace prognózu ovlivňujících léků v nízkých dávkách do 3–6 týdnů. Ještě aktivnější přístup pak volí Greene a spol.(7) – dosažení čtyřkombinační léčby v nízkých dávkách v průběhu jednoho týdne (pokud je tolerováno) následované titrací jednotlivých léků k cílovým dávkám. Další střípek do mozaiky názorů pro řešení problému co nejrychlejšího nastavení léčby srdečního selhání přináší práce Sharmy a spol.,(8) která podrobně rozpracovává jednotlivé klinické scénáře (stabilní pacient v ambulantní péči, de novo diagnostikované srdeční selhání, pacient hospitalizovaný pro dekompenzaci a následně propuštěný do ambulantní péče). Význam práce pro běžnou klinickou praxi podtrhuje i její překlad od České kardiologické společnosti(9) doplněný komentářem českých specialistů na problematiku léčby srdečního selhání.(10) Uvedení navrhovaných postupů do praxe jistě mohou bránit zaběhlé postupy organizace péče, ve kterých mnohdy nebylo kalkulováno s nutností relativně častých kontrol při nastavování péče, ale z mých vlastních zkušeností je tento problém v běžných kardiologických i interních ambulancích řešitelný. Dalším limitem pro uplatnění navrhovaných postupů nicméně v podmínkách České republiky budou i stávající pravidla úhrady ARNI a inhibitorů SGLT2 z prostředků veřejného zdravotního pojištění, která podmiňují nasazení těchto modernějších léků předchozím využitím ACEI, blokátorů receptorů pro angiotenzin 2, betablokátorů a MRA tam, kde je to možné.

Specifika léčby HFrEF u starších nemocných

Evidence pro starší pacienty je sice limitovaná, nicméně dostupná data nevedou k volbě strategií zásadně odlišných od strategií uplatňovaných u pacientů v nižších věkových kategoriích. V reálné klinické praxi jsou nicméně zejména nové farmakologické postupy u starších pacientů obecně méně využívány, což dokládá i práce Muntwylera(11) zachycující předepisování betablokátorů několik let po publikaci velkých klinických studií potvrzujících jejich prospěšnost u pacientů se srdečním selháním (graf 1). Důvodem takového přístupu může být jednak opodstatněná obava z vyššího rizika nežádoucích účinků léčby u mnohdy značnou polypragmazií zatížených starších pacientů, jednak ale i obava, že starším pacientům tato léčba již nepřinese žádný benefit. Zde je namístě výrazná individualizace léčby, při které nesmíme zapomínat, že i pro starší věkové kategorie existují důkazy, že léčba v souladu s doporučenými postupy dokáže významně ovlivnit prognózu(12,13) (graf 2).

DIURETIKA

Diuretika jsou základním lékem zlepšujícím kvalitu života u pacientů s kongescí i ve vyšších věkových kategoriích.(14) U starších pacientů je nutno myslet na méně predikovatelný efekt zvolené dávky, na rizika volumové deplece spojená s častějším nedostatečným příjmem tekutin, na rizika významnější symptomatologie spojená s případnou hyponatremií. Základem je volit co nejnižší dávku, kterou lze docílit euvolemie, a potřebu pokračování léčby pravidelně reevaluovat. Pozornost je rovněž nutno věnovat pravidelným kontrolám kalemie a mít na paměti, že nejnižší riziko úmrtí u pacientů se srdečním selháním je v relativně úzkém rozmezí kalemie (4,0–5,0 mmol/l).(1)

BETABLOKÁTORY

Betablokátory patří již více než dvě desetiletí k základním oporám léčby chronického srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí. Do studie MERIT-HF, jejíž výsledky zařadily metoprolol sukcinát do škály léků využívaných ke zlepšení prognózy u pacientů s HFrEF, byli zařazováni pacienti do věku 80 let. Následná subanalýza(15) prokázala, že efekt metoprolu na morbiditu i mortalitu byl obdobný u pacientů starších 69 let v porovnání s pacienty mladšími. Na starší pacienty se srdečním selháním pak byly přímo zaměřeny dvě velké klinické studie. Ve studii SENIORS, která se neomezovala pouze na pacienty s HFrEF, vedla u pacientů průměrného věku 76 let léčba nebivololem v porovnání s placebem k signifikantní 12% redukci primárního složeného cíle tvořeného výskytem celkové mortality a hospitalizací z kardiovaskulárních příčin.(16) Ve studii CIBIS-ELD(17) byly pak porovnávány u pacientů průměrného věku 73 let betablokátory bisoprolol a carvedilol. Zjištěné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků – bisoprolol vedl častěji k bradykardii, při léčbě carvedilolem byl pozorován při spirometrickém vyšetření pokles FEV1 (forced expiratory volume in the first second) – mohou být v praxi nápomocny při výběru vhodného léku u konkrétního pacienta.

ACEI a ARB

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptorů pro angiotenzin II jsou u starších pacientů využívány v celé škále indikací. Evidence z randomizovaných klinických studií o jejich přínosu v léčbě starších pacientů se srdečním selháním je významně limitována, protože do klíčových klinických studií v této oblasti byli zařazeni zejména mladší pacienti. Příkladem může být studie SOLVD-Treatment, kde průměrný věk 2569 zařazených pacientů byl 60 let, ve věku nad 80 let bylo zařazeno pouze 8 pacientů, přičemž žádný z nich nebyl na počátku studie starší 81 let.(18) Oproti tomu ve studii CONSENSUS(19) hodnotící vliv enalaprilu u pacientů ve funkční třídě NYHA IV byl průměrný věk pacientů významně vyšší (71 let) a významnější zastoupení starších pacientů umožnilo generalizovat výsledky studie i na vyšší věkové kategorie. Význam léčby ACEI pak potvrdily i četné observační studie a metaanalýzy studií u pacientů se srdečním selháním po myokardiálním infarktu.(20) Přínos zahájení blokády renin-angiotenzinového systému u starších pacientů již při hospitalizaci pro HFrEF prokázal Sanam a spol., kdy léčba ACEI či ARB při propuštění byla asociována se statisticky významně nižším výskytem opakované hospitalizace z jakékoliv příčiny (redukce rizika o 26 %).(21) V klinické praxi je třeba myslet na možné nežádoucí účinky léčby (hypotenze, zhoršení funkce ledvin, hyperkalemie), které se ve vyšším věku vyskytují častěji a tomu je nutno přizpůsobit rychlost titrace dávky i četnost klinických a laboratorních kontrol.(22) Samotná přítomnost onemocnění ledvin ale není absolutní kontraindikací léčby ACEI u pacientů s HFrEF a i pacienti ve vyšším věku z ní mohou mít benefit, což dokládá práce Ahmeda a spol. (23) využívající metodu propensity score matching u starších pacientů s HFrEF a CKD.

MRA

Pozitivní efekt MRA u pacientů s HFrEF byl potvrzen ve studii RALES(24) pro spironolakton a ve studii EMPHASIS-HF(25) pro eplerenon. Subanalýzy výsledků obou studií prokázaly, že pozitivní efekt léčby se nelišil v podskupinách mladších a starších pacientů a uvedené léky se staly součástí běžného armamentaria léčby i u pacientů ve vyšším věku. Zejména u starších pacientů s redukovanou funkcí ledvin se ale často setkáváme s hyperkalemií, která mnohdy vede k vysazení MRA.26 Výhledově by mohlo být v této léčbě pokračováno při využití vazačů draslíku, jak ukázaly výsledky studií s patiromerem PEARL-HF(27) a DIAMOND.(28)

ARNI

Ve studii PARADIGM-HF(29) vedla léčba sakubitril/ valsartanem u pacientů s HFrEF v porovnání s enalaprilem ke statisticky významnému snížení kardiovaskulární mortality, celkové mortality i hospitalizací pro srdeční selhání. Obdobné výsledky jako v celé studii byly pozorovány i v podskupině pacientů starších 75 let, obdobně jako v celé studii zde byla léčba poměrně dobře tolerována, přičemž v sakubitril/valsartanové větvi v porovnání s enalaprilovou bylo i v kategorii starších 75 let pozorováno více symptomatických hypotenzí a méně často se vyskytlo zhoršení renální funkce a hyperkalemie než ve větvi enalaprilové.(30)

Inhibitory SGLT2

Přestože tato skupina léků byla původně užívána v léčbě diabetes mellitus, po publikacích výsledků studií DAPA-HF(31) a EMPEROR-Reduced(32) se plně etablovala i v léčbě srdečního selhání. Dapagliflozin i empagliflozin dokážou u pacientů s HFrEF zlepšit prognózu, redukovat symptomy srdečního selhání, zlepšit kvalitu života a zpomalit pokles glomerulární filtrace. Subanalýzy provedených studií(33,34) ukazují, že všechny zmíněné benefity minimálně ve stejné míře přináší léčba i v podskupinách starších pacientů. Léčba je naprostou většinou pacientů dobře tolerována, nicméně vzhledem k jejímu potenciálu antidiabetickému je při jejím vedení poměrně často potřebná spolupráce pacientova diabetologa a kardiologa. Diskuse nad praktickými aspekty spolupráce těchto dvou odborností v péči o pacienty s chronickým srdečním selháním vyústila v publikaci Expertního konsenzu,( 35) který se praktickým otázkám léčby glifloziny široce věnuje.

IVABRADIN

Blokátor If kanálu ivabradin vede ke snížení aktivity sinoatriálního uzlu, a tím ke snížení frekvence sinusového rytmu. Jeho užití u pacientů s HFrEF vedlo ve studii SHIFT(36) k signifikantní 18% redukci kombinovaného cíle složeného z hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality. Obdobný efekt ivabradinu byl prokázán ve všech věkových podskupinách( 37) a jeho využití v klinické praxi není věkem limitováno.

DIGOXIN

Přestože digitalisové preparáty jsou v léčbě srdečního selhání využívány již více než dvě století, vedou se o jejich prospěšnosti stále diskuse. V jediné randomizované studii DIG(38) digoxin vedl ke snížení počtu hospitalizací, ale neovlivnil mortalitu. Při následných subanalýzách bylo zjištěno, že mortalita byla redukována pouze u pacientů s nižší sérovou hladinou digoxinu (0,5–0,9 ng/ml), naopak vyšší sérové hladiny byly spojeny s vyšší celkovou mortalitou. Analýza podskupin prokázala, že starší pacienti randomizovaní k léčbě digoxinem měli nižší výskyt hospitalizací v prvních 30 dnech po nasazení léčby a trend k nižší celkové mortalitě ve stejném časovém období.(39) V klinické praxi je nutné věnovat pozornost při léčbě digoxinem u starších osob pravidelné monitoraci sérových koncentrací a dávkování volit tak, aby byly udržovány v rozmezí asociovaném s nižší mortalitou.

VERICIGUAT

Stimulátor solubilní guanylátcyklázy vericiguat je na základě výsledků studie VICTORIA(40) novou léčebnou možností pro pacienty s HFrEF. Přestože v celkové studované populaci dokázal u pacientů se srdečním selháním a EF LK < 45 % snížit kombinovaný sledovaný cíl (výskyt kardiovaskulárních úmrtí a první hospitalizace pro srdeční selhání), v podskupině pacientů starších 75 let efektivní nebyl.

Léčba HFmrEF a HFpEF v roce 2023

Zatímco v léčbě pacientů s HFrEF nabízejí poslední evropská doporučení z roku 2021(1,2) paletu léčebných možností opřenou o širokou evidenci jejich prospěšnosti, u pacientů s EF LK nad 40 % takto silná evidence chybí. I u těchto pacientů byla provedena řada klinických studií, výsledky však jednoznačný benefit léčby u většiny z nich neprokázaly. Analýzou podskupin byla alespoň prokázána efektivita většiny ze zkoumaných postupů u pacientů s EF LK v rozmezí 41–49 %, a proto pro pacienty s HFmrEF kromě jasného doporučení užití diuretik (doporučení třídy I, úroveň evidence C) může být zvážena i léčba ACEI, ARB, betablokátory, MRA a sakubitril/ valsartanem (doporučení třídy IIb, úroveň evidence C). Pro pacienty s HFpEF pak guidelines obsahují pouze jasné doporučení diuretik. Nicméně téměř souběžně s představením uvedených doporučených postupů byly publikovány výsledky studie EMPEROR-Preserved,41 které přinesly naději na zlepšení prognózy i pacientům s EF LK nad 40 %. Empagliflozin v uvedené studii u takovýchto pacientů vedl k redukci výskytu kombinovaného endpointu složeného z výskytu kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání a zároveň byla redukována rychlost poklesu glomerulární filtrace. Uvedené výsledky reflektovala americká doporučení pro léčbu srdečního selhání publikovaná na jaře 2022,(42) která SGLT2 zařadila do třídy doporučení 2a pro léčbu HFmrEF i HFpEF. Další pozitivní událostí byla publikace studie DELIVER,(43) jejíž výsledky prokázaly na obdobné populaci pacientů obdobnou účinnost a bezpečnost dapagliflozinu.

Specifika léčby HFmrEF a HFpEF u starších pacientů

Nedávno publikované subanalýzy(44,45) výsledků studií EMPEROR-Preserved a DELIVER v závislosti na věku pacientů prokázaly, že ve i vyšším věku přináší tato léčba neméně pozitivní výsledky jako v celých zkoumaných souborech a i u starších pacientů je bezpečná. Statisticky významný pokles hospitalizací pro srdeční selhání ve věkových skupinách 75–80 let a nad 80 let ve studii EMPEROR-Preserved dokumentuje graf 3. Tato zjištění mají obrovský význam pro klinickou praxi, protože se nám do rukou dostává nástroj, který u široce zastoupených podtypů srdečního selhání ve vyšším věku dokáže nejen zlepšit prognózu, ale i v krátkém čase redukovat obtíže a zlepšit kvalitu života. Důležité je tyto formy srdečního selhání včas diagnostikovat a pacientům moderní léčbu nabídnout.

LÉČBA KOMORBIDIT

Nedílnou součástí léčby pacientů se srdečním selháním je léčba komorbidit. Dvojnásob to platí pro pacienty ve vyšším věku, u nichž se přidružená onemocnění vyskytují častěji a mnohdy větší měrou ovlivňují i celkový stav. Na základě výsledků recentních studií nová doporučení z roku 2021 zdůrazňují v této oblasti nutnost screeningu anemie a deficitu železa periodickým vyšetřováním krevního obrazu, koncentrace feritinu v séru a saturace transferinu železem. V léčbě tohoto často přehlíženého onemocnění je doporučována intravenózní aplikace ferikarboxymaltózy, jejíž podání vedlo ve studii AFFIRM-AHF46 k 21% statisticky hraničně významné (p = 0,059) redukci hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortality.

Závěr

Farmakologická léčba srdečního selhání nabízí širokou škálu dostupných možností, které mohou zlepšit prognózu pacientů a zároveň i kvalitu jejich života. Většina těchto postupů je uplatnitelná i u pacientů ve vyšším věku při respektování obecných specifik léčby starších pacientů. 

Korespondenční adresa:

MUDr. Jiří Veselý

Kardiologická ambulance EDUMED

e-mail: vesely.edumed@gmail.com