Prognostický význam elevace funkčních jaterních testů u akutních koronárních syndromů s manifestním srdečním selháním

Súhrn

Úvod:
Prognostický význam laboratorních parametrů asociovaných s postižením jater byl prokázán v mnoha studiích, nicméně jen málo prací sleduje prediktivní vliv jaterních enzymů u akutních koronárních syndromů (AKS). Cílem naší práce bylo zjistit prognostický vliv abnormalit funkčních jaterních testů u pacientů hospitalizovaných pro AKS s manifestním srdečním selháním.

Metodika a výsledky:
Z celkového souboru 8 818 pacientů v registru AHEAD (Acute Heart Failure Database) bylo vybráno 359 pacientů s dia­gnózou AKS a dostupnými hodnotami aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy (ALP) a gamaglutamyltransferázy (GGT). Výskyt abnormálních hodnot zkoumaných laboratorních parametrů v našem souboru byl následující –  AST u 71,3 %, ALT u 55,2 %, ALP u 11,7 % a GGT u 31,8 % pacientů. S krátkodobou (30denní) celkovou mortalitou byly významně asociovány abnormální hodnoty AST a ALT, zatímco dlouhodobou celkovou mortalitu signifikantně ovlivňovaly abnormality AST, ALP a GGT.

Závěr:
I přes vývoj moderních bio­markerů myokardiální ischemie zůstává role funkčních jaterních testů díky jejich snadné proveditelnosti a cenové dostupnosti v dia­gnostice infarktu myokardu nezastupitelná. Jak však naznačují výsledky naší studie, neméně důležitý je i jejich prediktivní význam.

Klíčová slova:
jaterní testy –  akutní srdeční selhání –  infarkt myokardu –  prognóza

Úvod

Prognostický význam laboratorních parametrů asociovaných s postižením jater u pacientů se srdečním selháním byl prokázán v mnoha studiích, nicméně jen málo prací sleduje prediktivní význam funkčních jaterních testů u akutních koronárních syndromů (AKS), které se podílí až na 51 % nově dia­gnostikovaných případů akutního srdečního selhání [1]. Dominantními ukazateli nepříznivé prognózy u akutního dekompenzovaného srdečního selhání jsou především jaterní transaminázy –  aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) [2]. Naproti tomu u pacientů s chronickým srdečním selháním se uplatňují převážně abnormality sérového bilirubinu a jaterních enzymů cholestatického typu –  alkalické fosfatázy (ALP) a gamaglutamyltransferázy (GGT) [3– 5].

Cílem naší práce bylo zjistit prevalenci a prognostický vliv abnormalit funkčních jaterních testů u pacientů hospitalizovaných pro AKS se srdečním selháním ve stadiích Killip II– IV (mírným srdečním selháním, plicním edémem a kardiogenním šokem).

Soubor pacientů a metody

Provedli jsme subanalýzu dat z rozsáhlého českého registru akutního srdečního selhání AHEAD (Acute Heart Failure Database). Metodika zadávání pacientských dat do registru a technické aspekty jejich zpracování byly publikovány již dříve [1,6– 11].

Od prosince 2004 do konce října 2012 byly do registru vloženy údaje o 8 818 pacientech hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání. Z nich byli při přijetí vybráni pacienti s dia­gnózou AKS a dostupnými hodnotami AST, ALT, ALP a GGT. Krevní odběry byly získány bezprostředně po přijetí do nemocnice nebo nalačno druhý den po přijetí. Za abnormální byly považovány hodnoty přesahující horní limit normy (HLN) laboratoře daného centra. Informace o celkové mortalitě byly poskytnuty Ústavem zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR Praha).

Statistická analýza byla provedena v Institutu bio­statistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity za použití softwaru SPSS 21.0.0 (Statistical Package for Social Sciences). Kategoriální proměnné byly charakterizovány absolutní a relativní četností jejich kategorií, spojité proměnné byly popsány mediánem s 5% a 95% kvantilem jako ukazatelem rozsahu dat. K testování významnosti rozdílů byl u binárních proměnných použit Fisherův exaktní test, u katego­riálních proměnných chí‑ kvadrát test maximální věrohodnosti a u spojitých proměnných Mann‑Whitney U test. Pro analýzu přežití pacientů v závislosti na přítomnosti abnormalit jaterních testů byla použita Kaplan‑ Meierova metoda, následné srovnání celkové mortality jednotlivých zkoumaných skupin bylo provedeno prostřednictvím Log‑Rank testu. Pro popis krátkodobé mortality byl aplikován poměr šancí (OR – Odds Ratio) s 95% intervaly spolehlivosti (95% CI – Confidence Interval). Za statisticky významný byl považován rozdíl na hladině významnosti α = 0,05.

Výsledky

Z celkového souboru 8 818 pacientů v registru AHEAD bylo vybráno 359 pacientů s dia­gnózou AKS při přijetí a dostupnými hodnotami AST, ALT, ALP a GGT. Celkem 228 pacientů mělo akutní infarkt myokardu s elevacemi ST úseků (STEMI) a 131 pacientů bez elevací ST úseků (NSTEMI). Průměrná doba sledování byla 24 měsíců (0– 80 měsíců).

Tab. 1 ukazuje základní charakteristiku souboru. Průměrný věk pacientů byl 74 let, v souboru převažovali muži (64,9 %). Pacienti se STEMI byli mladší, měli nižší hodnoty krevního tlaku a méně často se u nich vyskytovalo de novo srdeční selhání. Pacienti s NSTEMI byli naopak starší, v anamnéze měli vyšší podíl hypertenze, diabetu a dyslipidemie. Co se týče manifestace srdečního selhání, ve skupině se STEMI byl vyšší podíl pacientů s kardiogenním šokem (Killip IV), zatímco u pacientů s NSTEMI byl častější plicní edém (Killip III).

Výskyt abnormálních hodnot zkoumaných laboratorních parametrů v našem souboru byl následující –  AST u 71,3 %, ALT u 55,2 %, ALP u 11,7 % a GGT u 31,8 % pacientů. Elevace jaterních transamináz byly signifikantně častější a vyšší u STEMI, u obstrukčních jaterních enzymů jsme zásadní rozdíl mezi STEMI a NSTEMI neprokázali (tab. 2 a 3). Abnormality AST i ALT při přijetí byly statisticky významně asociovány s krátkodobou (30denní) celkovou mortalitou, kdežto obstrukční jaterní enzymy na krátkodobou mortalitu v našem souboru vliv neměly (tab. 4). Dlouhodobou (až šestiletou) celkovou mortalitu ovlivňovaly všechny sledované laboratorní parametry, z nichž statisticky signifikantní vztah byl prokázán u AST, ALP a GGT (obr. 1).

Diskuze

AST jako dia­gnostický marker akutního infarktu myokardu je známa již od 50. let minulého století, v pozdějším období ji nahradily specifičtější parametry –  kreatinkináza, její MB frakce, laktátdehydrogenáza (poměr izoenzymů LD1/ LD2) a dnes nejčastěji používané srdeční troponiny I a T [12,13]. S rozvojem modernějších bio­markerů myokar­diálního poškození význam AST v dia­gnostice akutního infarktu myokardu poklesl, ukazuje se však, že neméně důležitá je i její prognostická hodnota. Zajímavý je také samotný vliv ALT jakožto klíčového enzymu v dia­gnostice nealkoholické jaterní steatózy (Nonalcoholic Fatty Liver Disease –  NAFLD) na vznik kardiovaskulárních onemocnění. Právě NAFLD je v dnešní době v západních zemích nejčastější příčinou zvýšení jaterních enzymů, je významně asociována s kardiálními rizikovými faktory jako obezitou, diabetem a dyslipidemií, navíc již její samotná přítomnost představuje nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární morbidity i mortality [14,15].

Prognostický význam jaterních transamináz u pacientů s AKS potvrdili již Lazzeri et al, kteří na souboru 1 000 pacientů se STEMI prokázali, že abnormální hodnoty AST i ALT významně predikují mortalitu v průběhu pobytu pacientů na koronární jednotce intenzivní péče [16]. Také Lofthusova práce na 1 903 pacientech se STEMI potvrdila vliv hodnot AST a ALT na 30denní přežívání pacientů [17]. Tento prediktivní vliv jaterních transamináz na krátkodobou celkovou mortalitu byl prokázán rovněž v naší studii, přičemž AST zůstala signifikantním prediktorem i mortality dlouhodobé. Role abnormální hodnoty ALT v dlouhodobé prognóze je sporná. Ze subanalýzy Framinghamské studie (Framingham Heart Study, FHS) zahrnující až 2 812 pacientů vyplývá, že nejen patologické, ale i normální hodnoty ALT představují zvýšené riziko metabolického syndromu, diabetu a kardiovaskulárních onemocnění. Paradoxně ale sérové hodnoty AST a ALT souvislost s dlouhodobou mortalitou ve FHS neměly [18]. Podobné výsledky přinesla také studie Koehlera et al, která na populaci 5 186 pacientů starších 55 let prokázala překvapivou asociaci nízkých hodnot AST a ALT s vyšším rizikem celkové mortality [19]. Objasnění role AST i ALT v predikci celkové mortality si tak bezesporu zasluhuje další studie.

Z enzymů cholestatického typu sehrává důležitou roli v predikci kardiovaskulární morbidity a mortality GGT, která byla signifikantně asociována s dlouhodobou celkovou mortalitou také v našem souboru pacientů. Recentní pohled na GGT, v minulosti známou jako ukazatel nadměrné konzumace alkoholu, přestavuje její možný vliv na mediaci aterosklerózy [20– 22]. Tyto výsledky podporují i klinické studie, jako kupříkladu rozsáhlá epidemiologická studie Ruttmanna et al, která prokázala nezávislý prediktivní vliv GGT na kardiovaskulární mortalitu v 17letém sledování až 163 944 pacientů [23]. Význam GGT u kardiovaskulární mortality potvrdily i další studie zkoumající pacienty s preexistující ischemickou chorobou srdeční [24,25]. GGT jakožto marker oxidativního stresu má však prognostický význam i u zdánlivě zdravé populace –  dle práce Meisingera et al zahrnující iniciální kohortu studie MONICA (MONItoring trends and determinants on CArdiovascular diseases –  1 878 pacientů) je GGT nezávislým prediktorem vzniku akutních koronárních příhod u zdravých mužů [26]. Role ALP v prognóze je ve srovnání s GGT méně probádaná, nicméně výsledky recentních studií naznačují její možný význam v predikci celkové mortality, který jsme potvrdili i v našem souboru pacientů [19,27].

Závěry

I přes vývoj moderních bio­markerů myokardiální ischemie zůstává role funkčních jaterních testů v dia­gnostice a zejména prognóze infarktu myokardu díky jejich cenové dostupnosti a snadné proveditelnosti nezastoupitelná. V našem souboru pacientů s AKS a manifestním srdečním selháním byla typickým nálezem elevace jaterních trans­amináz, přičemž abnormality AST a ALT byly častější u STEMI než NSTEMI. Oba tyto laboratorní parametry byly významně asociovány s krátkodobou celkovou mortalitou. Hodnoty funkčních jaterních testů také ovlivňovaly dlouhodobou celkovou mortalitu (statisticky signifikantně AST, ALP a GGT).

Limitace

V naší subanalýze byla zastoupena pouze populace pacientů léčených na kardiologických odděleních, nebyli zahrnuti pacienti hospitalizovaní na anesteziologicko‑resuscitačních odděleních. Co se týče laboratorních parametrů, byly hodnoceny jednorázově naměřené parametry v rámci vstupního vyšetření, do analýzy nebylo zahrnuto kontrolní vyšetření v průběhu hospitalizace, taktéž nebyla zohledňována potenciálně hepatotoxická medikace nebo abúzus alkoholu v anamnéze. Nebyla prováděna imunologická a sérologická vyšetření k vyloučení jiných příčin hepatopatie. Ve finální analýze navíc nebylo možné zohlednit rozsah infarktu myokardu z důvodu rozdílných markerů myokardiální ischemie používaných napříč centry.

Poděkování

Za spolupráci na výzkumu děkujeme lékařům z center participujících na registru AHEAD: Fakultní nemocnice Brno: Roman Miklík, Marian Felšöci, Kateřina Hořáková, Ondřej Ludka; Všeobecná fakultní nemocnice, Praha: Aleš Linhart, Jan Bělohlávek; Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha: Petr Vidimský, Filip Roháč, Richard Fojt; Nemocnice na Homolce, Praha: Filip Málek; Fakultní nemocnice Olomouc: Marian Fedorco, Jan Václavík, David Vindiš; Krajská nemocnice T. Bati, Zlín: Čestmír Čihalík, Zdeněk Coufal, Petr Hrdý, Stanislava Peňásová, Miroslav Bambuch; Nemocnice Havlíčkův Brod: Josef Málek, Ladislava Málková; Nemocnice ve Frýdku‑ Místku: Ludmila Pohludová, Kamil Zeman.

Podpořeno grantem IGA 9880- 3 MZ, grantem MSM0021622402 MŠMT a projektem European Regional Development Fund –  projekt Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a ICRC (No.CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

Doručeno do redakce: 22. 1. 2014

Přijato po recenzi: 3. 2. 2014

MUDr. Klaudia Vyskočilová

www.fnusa.cz

klaudia.vyskocilova@fnusa.cz