Kombinace ACE inhibitorů a sartanů –  kdy je doporučena?

Súhrn

ACE inhibitory i sartany jsou v současné době velmi často používány jak v léčbě arteriální hypertenze, tak i ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, chronických onemocnění ledvin a diabetes mellitus. V léčbě arteriální hypertenze vede současné podávání ACE inhibitoru a sartanu k mírně výraznějšímu poklesu krevního tlaku, ale protože neovlivňuje výskyt kardiovaskulárních příhod a vede k častějšímu výskytu komplikací, není již v současné době doporučováno. Z podobných důvodů by neměli být pacienti s ischemickou chorobou srdeční a nefropatií léčeni současně ACE inhibitorem a sartanem. V léčbě srdečního selhání se od duální inhibice systému renin‑angiotenzin‑aldosteron rovněž ustupuje, ale stále je podání sartanu v kombinaci s ACE inhibitorem a betablokátorem indikováno u symptomatických pacientů s dysfunkcí levé komory při intoleranci antagonistů mineralokortikoidního receptoru.

Klíčová slova:
ACE inhibitory –  sartany –  kombinace –  hypertenze –  ischemická choroba srdeční –  srdeční selhání –  nefropatie

Úvod

Systém renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) je hormonální systém, který reguluje krevní tlak a rovnováhu tekutin v organizmu. Při poklesu průtoku krve ledvinami dochází v juxtaglomerulárních buňkách ledvin k sekreci reninu do oběhu. Renin katalyzuje přeměnu angiotenzinogenu na angiotenzin I. Působením angiotenzin konvertujícího enzymu dochází k jeho další přeměně na angiotenzin II, který má vazokonstrikční účinky a stimuluje sekreci aldosteronu vedoucího k retenci sodíku ledvinami. Podávání ACE inhibitorů (ACEI) snižuje tvorbu angiotenzinu II a vede k vazodilataci a poklesu krevního tlaku. Angiotenzin II však může vznikat i alternativními cestami nezávislými na ACE (chymáza, katepsin G apod.). Proto byla vyvinuta třída blokátorů receptorů AT1 pro angiotenzin II (dále sartany). Obě třídy mají v současnosti velmi bohatou evidenci v léčbě kardiovaskulárních chorob a jsou široce používány jak v léčbě arteriální hypertenze, tak i ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, chronických onemocnění ledvin, diabetes mellitus 2. typu s orgánovým postižením a také v dalších indikacích.

Kombinace obou skupin, ACEI a sartanů, by teoreticky měla vést ke kompletnější blokádě RAAS, a tím potenciálně více chránit pacienty před nežádoucími účinky jeho nadměrné aktivace přítomné u řady kardiovaskulárních chorob. Teoretické předpoklady však někdy v praxi selhávají. Pojďme se nyní podrobněji podívat, zda a u kterých z výše zmíněných onemocnění je kombinace ACEI a sartanů vhodná a doporučená.

Arteriální hypertenze

ACE inhibitory i sartany patří mezi pět základních skupin antihypertenziv používaných v monoterapii i kombinační léčbě hypertenze. Jejich kombinace v řadě klinických studií a metaanalýz vedla k výraznějšímu poklesu krevního tlaku (TK) než monoterapie ACEI nebo sartanem.

V jedné z prvních studií Aziziho et al vedlo podávání kombinace 50 mg losartanu s 10 mg enalaprilu denně po dobu šesti týdnů k výraznějšímu poklesu TK v ambulanci o 2,5/ 3,2 mm Hg oproti monoterapii losartanem a o 4,1/ 4,0 mm Hg oproti monoterapii enalaprilem (statisticky významný byl pouze rozdíl v diastolických tlacích). Odpovídající aditivní účinky kombinace na snížení průměrného 24hodinového TK nebyly statisticky významné ani oproti losartanu (1,8/ 1,5 mm Hg), ani oproti enalaprilu (3,9/ 1,8 mm Hg) [1].

Stergiou et al pozorovali po šestitýdenním užívání kombinace valsartanu s benazeprilem významný pokles průměrného 24hodinového TK o 6,8/ 4,9 mm Hg oproti monoterapii benazeprilem [2].

Ve studii AMAZE byli pacienti s neuspokojivě kompenzovanou arteriální hypertenzní na monoterapii 20 mg lisinoprilu randomizováni buď k navýšení lisinoprilu na 40 mg denně, nebo přidání candesartanu v dávce 16 nebo 32 mg denně. U obou větví došlo po navýšení léčby k poklesu tlaku, který byl o 3,1/ 1,7 mm Hg statisticky významně větší u kombinace lisinopril + candesartan [3].

Metaanalýza Doultona et al potvdila, že kombinace ACEI a sartanu vede k významně většímu poklesu ambulantního tlaku než monoterapie ACEI (o 4,7/ 3,0 mm Hg) i než monoterapie sartanem (o 3,8/ 2,69 mm Hg). Autoři však upozornili na skutečnost, že v řadě studií zahrnutých do metaanalýzy byly podávány submaximální dávky nebo krátkodobě působící ACEI pouze 1× denně. Pokud byly podávány vyšší dávky nebo dlouhodobě působící ACEI, nebyl pozorován aditivní efekt sartanů na pokles TK [4]. Proteinurie byla kombinační léčbou snižována výrazněji než monoterapií, a to bez závislosti na výši TK.Autoři metaanalýzy také zdrůraznili skutečnost, že žádná z provedených studií neměla dostatečnou velikost ani trvání k posouzení potenciálních nežádoucích účinků.

Potenciální využití duální blokády RAAS se nabízí u rezistentní hypertenze. Alvarez et al zjistili, že po 12 týdnech léčby vedla duální inhibice RAAS (přidání ACEI k již podávanému sartanu nebo sartanu k ACEI) k poklesu TK v ordinaci o 12,9/ 2,2 mm Hg a při 24hodinovém ambulantním monitorování o 7,1/ 3,4 mm Hg. Následně se pacienti opět vrátili ke kombinační léčbě s jedním inhibitorem RAAS a po měsíci byl do terapie přidán spironolakton v dávce 25 mg, případně posléze titrované výše. Přidání spironolaktonu mělo mnohem výraznější aditivní efekt a vedlo k poklesu TK o 32,2/ 10,9 mm Hg v ordinaci a 20,8/ 7,8 mm Hg při ambulantním monitorování [7]. Ačkoli by tedy u pacienta s rezistentní hypertenzí nemuselo být vzhledem k výše uvedenému účinku podávání duální blokády RAAS považováno za chybu, mnohem účinnějším postupem je přidání spironolaktonu ke kombinaci antihypertenziv obsahující buď ACEI nebo sartan. Zůstávala nezodpovězená otázka, zda tyto mírné redukce krevního tlaku kombinací ACEI a sartanu povedou k pozitivnímu ovlivnění kardiovaskulárních příhod. Odpověď přinesla studie ONTARGET, ve které bylo podáváno 80 mg telmisartanu společně s 10 mg ramiprilu denně pacientům po prodělané kardiovaskulární příhodě nebo diabetikům s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Hypertenzi mělo 69 % pacientů zařazených do studie, a to poměrně dobře kompenzovanou: průměrný vstupní TK byl 142/ 82 mm Hg. Kombinace telmisartanu s ramiprilem nevedla i přes výraznější redukci tlaku (oproti ramiprilu o 3,4/ 2,0 mm Hg a oproti telmisartanu o 2,4/ 1,3 mm Hg) ke snížení výskytu kardiovaskulárních úmrtí, infarktu myokardu, CMP a srdečního selhání oproti monoterapiím těmito léky. Naopak, byl při ní pozorován častější výskyt hypotenze (4,8 vs 1,7 %), průjmu, hyperkalemie nad 5,5 mmol/ l (5,7 vs 3,3 %) a renální insuficience (1,1 vs 0,7 %) v porovnání s monoterapií ramiprilem [5].

Nová doporučení ESH/ ESC pro léčbu hypertenze z roku 2013 proto současné podávání ACEI a sartanů hypertonikům nedoporučují [6].

Ischemická choroba srdeční

Zásadní informace o účincích kombinace ACEI a sartanu u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nám přinesla již výše zmíněná studie ONTARGET. Anamnézu ICHS v této studii mělo 75 % pacientů, anamnézu infarktu myokardu 49 % pacientů. Duální inhibice RAAS nevedla k pozitivnímu ovlivnění kardiovaskulární morbidity ani mortality [5].

Studie VALIANT srovnávala léčbu captoprilem, valsartanem nebo kombinací obou u pacientů s akutním infarktem myokardu a dysfunkcí levé komory. Téměř tři čtvrtiny pacientů zařazených do studie měly projevy srdečního selhání (třída II– IV dle Killipa), průměrná EF LK byla 35 %, průměrný vstupní TK 123/ 72 mm Hg [6]. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v ovlivnění mortality, recidivy infarktu myokardu ani hospitalizace pro srdeční selhání mezi skupinami léčenými kombinací captoprilu s valsartanem a jednotlivými monoterapiemi [8]. Kombinační léčba vedla oproti monoterapii captoprilem k častějšímu výskytu nežádoucích účinků vedoucích k vysazení terapie, zejm. hypotenze a renální insuficience [8]. Podávání kombinace ACEI a sartanu pacientům po infarktu myokardu ani u stabilní ICHS tedy není doporučováno.

Srdeční selhání

Ve studii Val- HeFT byli pacienti se srdečním selháním třídy NYHA II– IV a v tehdejší době „optimální“ farmakoterapií srdečního selhání randomizováni k užívání valsartanu v dávce 2 × 160 mg denně nebo placeba. ACEI užívalo 93 % pacientů, zatímco betablokátory pouze 35 %. Celková mortalita v obou skupinách po 27 měsících léčby se nelišila, ale pacienti užívající valsartan měli významně méně hospitalizací pro srdeční selhání (13,8 vs 18,2 %; p < 0,001) [9]. V analýze podskupin byl benefit přidání valsartanu k ACEI pozorován pouze u pacientů neužívajících betablokátor, zatímco při současném užívání kombinace ACEI + sartan + betablokátor byla mortalita významně zvýšena [9].

Studie CHARM- Added prokázala benefit přidání candesartanu s cílovou dávkou 32 mg denně pacientům se srdečním selháním NYHA II– IV užívajícím ACEI. Významně byla snížena jak kardiovaskulární úmrtnost (o 17 %; p = 0,021), tak i počet rehospitalizací pro srdeční selhání (o 17 %; p = 0,018) [10]. Beta­blokátory v této studii užívalo 55 % pacientů, spironolakton 17 %. Benefit candesartanu byl srovnatelný i u pacientů užívajících současně s ACEI a sartanem také betablokátor a spironolakton [11].

Duální inhibice RAAS současným podáváním enalaprilu s candesartanem ve studii RESOLVD u pacientů s chronickým srdečním selháním více zabraňovala remodelaci a nárůstům objemu levé komory oproti jednotlivým monoterapiím a vedla kromě výraznějšího poklesu TK také k vyššímu vzestupu ejekční frakce [12].

Následná metaanalýza výše zmíněných tří studií a studie VALIANT ale prokázala, že kombinace ACEI a sartanu u srdečního selhání je rovněž spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků [13]. Oproti monoterapii ACEI byl u duální blokády RAAS zvýšen výskyt hyperkalemie (3,5 vs 0,7 %), symptomatické hypotenze (2,4 vs 1,5 %), zhoršení renálních funkcí se vzestupem kreatininu o více než 44,2 µmol/ l (3,3 vs 1,5 %) a celkově pacienti častěji vysazovali léčbu z důvodu nežádoucích účinků (15 vs 11 %) [13].

Starší guidelines ESC pro léčbu srdečního selhání z roku 2008 doporučovaly u pacientů se sníženou ejekční frakcí, kteří měli přes titrovanou léčbu diuretiky, ACEI a betablokátory přetrvávající symptomy, přidat do léčby spironolakton nebo sartan [14]. V novějších doporučeních ESC z roku 2012 bylo toto schéma přehodnoceno na základě nových důkazů z klinické studie EMPHASIS-HF, ve které vedlo přidání blokátoru mineralokortikoidního receptoru eplerenonu k větší redukci morbidity než přidání sartanu ve výše uvedených studiích. Ve studiích EMPHASIS- HF a RALES (se spironolaktonem) bylo pozorováno také snížení celkové mortality [15].

V současnosti je tedy u symptomatických pacientů (NYHA II– IV) se srdečním selháním užívajících ACEI a betablokátory doporučováno přidání antagonisty mineralokortikoidního receptoru [15]. Sartany jsou u srdečního selhání s EF LK ≤ 40 % indikovány v případě intolerance ACEI (v kombinaci s betablokátorem a antagonistou mineralokortikoidního receptoru) nebo v kombinaci s ACEI a beta­blokátorem při intoleranci antagonisty mineralokortikoidního receptoru [15] (viz obr. 1).

Nefropatie

V jedné z prvních větších studií u nediabetické nefropatie (COOPERATE) zpomalovala duální inhibice RAAS losartanu s trandolaprilem ve srovnání s monoterapiemi progresi nefropatie. Pozdější statistické zhodnocení ale objevilo známky vysoce suspektní pro manipulaci s daty a statistickou analýzou [17] a studie byla editory časopisu Lancet následně stažena.

V menší studii AVOID (599 pacientů) vedlo přidání aliskirenu v dávce 150 mg a následně 300 mg denně ke 100 mg losartanu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a nefropatií ke snížení poměru albumin/ kreatinin v moči o 20 % a autoři studie postulovali, že by aliskiren mohl mít nefroprotektivní účinky nezávislé na krevním tlaku [18]. V prosinci 2011 ale byla předčasně ukončena po 18– 24 měsících sledování velká morbimortalitní studie ALTITUDE s 8 561 pacientem hodnotící bezpečnost a účinnost přidání aliskirenu k ACEI nebo sartanu v prevenci kardiovaskulárních a renálních komplikací u rizikových diabetiků 2. typu s nefropatií (proteinurií nebo albuminurií a glomerulární filtrací < 60 ml/ min). Pacienti užívající aliskiren v kombinaci s ACEI nebo sartanem měli více renálních komplikací, hyperkalemie, hypotenze a častější výskyt cévních mozkových příhod [19].

Renální subanalýza studie ONTARGET hodnotila vliv ramiprilu, telmisartanu a jejich kombinace na renální funkce. Ačkoli duální inhibice RAAS výrazněji snižovala proteinurii než monoterapie, měla významně o 9 % více renálních komplikací (kombinovaný cíl zdvojnásobení kreatininu, dialýza a úmrtí), o 24 % častější výskyt zdvojnásobení kreatininu a nutnosti dialýzy a docházelo při ní k rychlejšímu poklesu glomerulární filtrace [20].

V recentně publikované studii VA NEPH­­RON- D nebyl u 1 448 pacientů sledovaných po dobu 2,2 let zjištěn pozitivní vliv současného podávání kombinace ACEI lisinoprilu s losartanem pacientům s diabetickou nefropatií na zachování renálních funkcí či mortalitu, naopak tato kombinace vedla k častějšímu výskytu komplikací (hyperkalemie a akutního renálního poškození) [21]. Guidelines KDIGO z roku 2012 pro léčbu chronických onemocnění ledvin (CKD) uvádějí, že „nejsou dostatečné důkazy k doporučení kombinace ACEI a sartanu k zabránění progrese CKD“ [22]. Obecně lze shrnout, že ACEI a sartan by již pacientům s nefropatií současně podáván být neměl.

Doručeno do redakce: 31. 10. 2014

Přijato po recenzi: 14. 11. 2014

doc. MU Dr. Jan Václavík, Ph.D.

www.fnol.cz

vaclavik.j@centrum.cz