Série komplikací po srdeční transplantaci – kazuistika

Souhrn

Ortotopická transplantace srdce je zavedenou metodou léčby pacientů v terminálním stadiu srdečního selhání, která zlepšuje přežívání těchto pacientů. Cenou za podávání imunosupresivní léčby je řada potenciálních rizik, jedněmi z nejzávažnějších jsou infekční komplikace. Kazuistika popisuje případ pacientky se srdečním selháním na podkladě primární amyloidózy, která podstoupila srdeční transplantaci. Po transplantaci byla v plánu kurativní hematoonkologická léčba, která však vzhledem ke kompletní remisi základního onemocnění nebyla uskutečněna. V časném potransplantačním období pacientka prodělala řadu komplikací, z nichž nejzávažnější byla invazivní plicní aspergilóza. Tato infekce byla úspěšně zaléčena vorikonazolem a pacientka je nyní 28 měsíců po srdeční transplantaci ve velmi dobrém klinickém stavu bez známek aktivní infekce.

Klíčová slova:
ortotopická transplantace srdce –  primární amyloidóza –  endomyokardiální bio­psie –  invazivní plicní aspergilóza

Úvod

Ortotopická transplantace srdce (OTS) je v současnosti rutinně užívanou metodou léčby pacientů v terminálním stadiu srdečního selhání, u kterých je doba přežití kratší než 1 rok. Transplantace srdce, navzdory zlepšení přežívání těchto pacientů (poločas přežití pacientů po OTS je v současné době více než 11 let), s sebou přináší četné komplikace. Časně po transplantaci jsou to primární dysfunkce štěpu, akutní rejekce a infekce. V pozdějším období pacienty nejvíce ohrožuje koronární nemoc štěpu, malignity a metabolické komplikace. Tyto komplikace výrazně přispívají k morbiditě a následně mortalitě transplantovaných pacientů. V následující kazuistice popisujeme komplikace, které se objevily v prvních dvou letech po transplantaci u nemocné s raritní příčinou srdečního selhání –  primární (AL) amyloidózou. V takových případech bývá obvykle srdeční transplantace prvním krokem v léčbě tohoto závažného hematologického onemocnění, neboť autologní transplantace kmenových buněk je v případě přítomnosti závažnějšího srdečního selhání kontraindikovaná.

Popis případu

Popisujeme případ ženy narozené roku 1949, která podstoupila srdeční transplantaci v květnu 2012. V předchorobí prodělala plicní sarkoidózu, která byla na terapii kortikoidy v dlouhodobé remisi. V říjnu 2011 bylo dia­gnostikováno srdeční selhání, jako prvotní příčina bylo na základě výsledku magnetické rezonance srdce (MRI) vysloveno podezření na infiltrativní postižení myokardu, konkrétně na srdeční amyloidózu. V rámci došetření byla provedena bio­psie kostní dřeně s nálezem 8– 10 % plazmocytů s dominantní expresí volných lehkých řetězců (FLC) lambda nesplňující kritéria mnohočetného myelomu. Biopsie jazyka, rekta a aspirace podkožního tuku neprokázala multisystémové postižení amy­loidem. K potvrzení definitivní dia­gnózy a další kardiologické léčbě byla pacientka referována na naše pracoviště. V lednu 2012 jsme provedli endomyokardiální bio­psii (EMB) s průkazem amyloidu v myokardu (obr. 1 a– c). Při echokardiografickém vyšetření jsme potvrdili typické znaky pro pokročilou fázi tohoto onemocnění – koncentrickou hypertrofii (obr. 2 a, b) nezvětšené levé komory (LK) s depresí systolické funkce, ejekční frakce (EF) LK 30 %, diastolickou dysfunkci charakteru restrikčního plnění LK (obr. 3) s disproporční poruchou longitudinální kontraktility (obr. 4) a dilataci obou síní a pravé komory. Na vstupním EKG byla přítomna nízká voltáž QRS komplexů kontrastující s hypertrofií srdečních stěn (obr. 5). Tento „mis­match“ je velmi typickým znakem infiltrace srdce amyloidem. Současně vedle imuno­fixace moči a séra byly kvantitativně stanoveny sérové hladiny FLC (kappa 8,5 mg/ l, lambda 87,1 mg/ l, kappa/ lambda ratio 0,10). Na základě hod-not FLC, NT pro‑BNP a Troponinu T byla pacientka dle skórovacího systému zařazena do skupiny s nejkratším mediá­­nem přežití, a to šest měsíců bez kurativní hematoonkologické léčby (tab. 1). Při MRI vyšetření byl po aplikaci gadolinia přítomen typický difuzní late‑ enhancement v subendokardu (obr. 6 a, b). Na základě našich dřívějších pozitivních zkušeností byla pacientka vyšetřena před OTS a následně zařazena na waiting list vzhledem k rychle progredujícímu srdečnímu selhání v urgentním pořadí. OTS podstoupila dne 14. 5. 2012 s bezproblémovým bezprostředním pooperačním průběhem. S odstupem pěti měsíců od operace byla plánována hematoonkologická léčba (stimulace a odběr periferních kmenových buněk, poté podání myeloablativní dávky mefalanu s následnou transplantací periferních kmenových buněk). K tomuto výkonu byla pacientka přijata na hematoonkologickou kliniku, kde byla v rámci kontrolních vyšetření provedena trepanobio­psie kostní dřeně s překvapivým nálezem pouhých 2– 3 % klonálních plazmocytů, dále imunofixace moči a séra, které byly negativní. Sérové hladiny FLC byly rovněž v normálním rozmezí. Pacientka dosáhla kompletní remise i bez myeloablativní léčby.

V říjnu 2012 byla při protokolární EMB zjištěna celulární rejekce grade 1R (odpovídající IB‑ II dle Banffské klasifikace) (obr. 7) s poklesem EF LK na 40 %. Dále byla zachycena dilatace pravostranných srdečních oddílů a vzhledem k přetrvávající dušnosti přes antirejekční léčbu kortikoidy (kontrolní EMB grade 0R) byla provedena CT angiografie plicnice s nálezem bilaterální plicní embolie. Na současně provedených HRCT skenech plic (high resolution computed tomography –  HRCT) byly nalezeny bronchiektázie, v pravém dolním laloku obraz charakteru denzit mléčného skla (obr. 8 a, b), nejspíše na podkladě zánětlivých změn. Na tento nález jsme reagovali přeléčením antibio­tiky. Při kontrolním PET/ CT plic v lednu 2013 došlo k progresi mediastinální lymfadenopatie, proto se pomýšlelo na možný relaps sarkoidózy, který byl vyloučen pomocí markeru sarkoidózy, tzv. sérového angiotenzin‑konvertujícího enzymu (S‑ ACE). Odběry na tuberkulózu byly také negativní. V kontextu nejasného plicního nálezu byla provedena videoasistovaná torakoskopie s odběrem vzorků. Histologický nález koreloval s invazivní nekrotizující mykotickou infekcí a po doplnění PCR byla potvrzena invazivní plicní aspergilóza. Pacientce byla nasazena antimykotická léčba vorikonazolem. Začátkem dubna 2013, necelý rok po transplantaci, přichází pacientka ke kontrolní hospitalizaci. Při přijetí byl dia­gnostikován herpes zoster na levé horní končetině, který byl přeléčen aciklovirem. Na HRCT plic přetrvává stacionární nález. Pro výraznou elevaci jaterních testů musel být vorikonazol nahrazen amfotericinem B s postupnou úpravou nálezu. V průběhu hospitalizace došlo k rozvoji septického šoku s přidruženou pancytopenií, etiologicky potvrzena Escherichia coli z urotraktu, současně se objevila flegmona gluteální a infraumbilikální oblasti. Klinický stav se i přes plnou farmakologickou terapii nadále progresivně zhoršoval. Multioborovým konziliárním vyšetřením bylo rozhodnuto o pokračování v maximální, ekonomicky vysoce náročné, léčbě. Současně byla minimalizována imunosupresivní terapie jen na parenterální kortikoidy. Během jednoho měsíce došlo ke zlepšení klinického stavu, příjmu stravy a postupné obnově svalové síly. Bylo provedeno kontrolní HRCT plic se stacionárním nálezem. Vzhledem k úpravě jaterních testů byl do medikace vrácen vorikonazol, který umožňoval přechod na perorální léčbu. Před dimisí byla provedena výroční EMB bez záchytu rejekce či přítomnosti amyloidu, dále koronarografie s intrakoronárním ultrazvukem, které neprokázaly vaskulopatii štěpu. Pacientka byla přeložena na rehabilitační oddělení. Při další hospitalizaci v srpnu 2013 bylo provedeno kontrolní HRCT plic s nálezem solitárního ložiska velikosti cca 25 mm vpravo v segmentu S10 (vs aspergilom), jinak ostatní obraz stacionární. Biopsie ložiska po domluvě s pneumologem a chirurgy nebyla indikována, nadále jsme pokračovali v terapii vorikonazolem. Při následujících plánovaných hospitalizacích na naší klinice nebyla nikdy zachycena rejekce štěpu či přítomnost amyloidu a na HRCT skenech plic se sledované ložisko vpravo jevilo ohraničenější a v mírné regresi. Vzhledem k příznivému CT nálezu bylo v červnu 2014 podávání vorikonazolu po 15 měsících ukončeno. Kontrolní hladiny FLC zůstávaly nadále v normálním rozmezí (kappa 10,3 mg/ l, lambda 12,9 mg/ l, kappa/ lambda ratio 0,80). Poslední kontrola u nás byla v září 2014, tj. 28 měsíců od OTS. I při vysazeném vorikonazolu nedošlo k progresi CT nálezu, naopak jevil mírné regresivní změny. Pacientka byla plně mobilní, soběstačná, v celkově velmi dobrém fyzickém i psychickém stavu.

Diskuze

Srdeční transplantace je v současnosti zavedenou rutinní metodou léčby pacientů v terminálním stadiu srdečního selhání refrakterního na konvenční léčbu. Pacienti musí splňovat indikační kritéria a nemít postižení vylučující transplantaci. Amyloidóza je vzácné onemocnění s incidencí 8– 10 případů na 1 milion obyvatel, avšak s velmi závažnou prognózou. Ještě v nedávné době byla amyloidóza považována za kontraindikaci srdeční transplantace [1]. V posledních dvou dekádách se v zahraniční literatuře objevují jednotlivé kazuistiky i malé soubory pacientů popisující srdeční transplantaci pro kardiální postižení u tohoto onemocnění. Pacienti se závažnější systolickou dysfunkcí LK nemohou podstoupit kurativní hematoonkologickou léčbu, proto je u nich nutné po vyloučení multiorgánového postižení amyloidem indikovat OTS a až po jejím provedení indikovat plnou hematologickou léčbu vysokodávkovaným melfalanem (HD MEL) s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk (ASCT) [2,3]. Dostupná data ukazují, že tříleté přežívání pacientů po OTS, kteří podstoupili kurativní hematoonkologickou léčbu, se neliší od přežívání pacientů transplantovaných pro jinou dia­gnózu (83 % v obou skupinách), obdobná data dokonce se sedmiletým sledováním pub­likovali autoři z Bostonu. Uvádějí srovnatelné procentuální přežití pacientů transplantovaných pro amyloidovou kardiomyopatii oproti ostatním dia­gnózám (60 vs 64 %) [4,5]. V námi prezentované kazuistice však nebyla tato kurativní hematologická léčba z důvodu dosažení kompletní remise potřebná. Tento neočekávaný případ kompletní onkologické remise se vyskytl pouze u této pacientky, předpokládáme, že se na ní mohla podílet i konkomitantně podávaná imunosupresivní léčba. U dalších tří nemocných s touto dia­gnózou transplantovaných v našem centru byla však ASCT nezbytná, u jednoho z nich byla dokonce nutná re‑ASCT pro rekurenci hematologického onemocnění.

Jak již bylo zmíněno, imunosuprimovaní pacienti jsou v prvních letech po transplantaci ohroženi převážně infekčními komplikacemi. Z infekcí jsou to zejm. komunitní respirační nákazy, ovšem jejich průběh je vzhledem k supresi imunity závažnější a komplikovanější. Původci mohou být často oportunní patogeny, tedy takové, které u běžných lidí infekce nezpůsobují. Z doporučení organizace ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) plyne, že při podezření z počínající infekce u pacienta po OTS je nutné co nejdříve nasadit empiricky antibio­tickou terapii a v případě nebakteriální infekce též anti­virotickou či antimykotickou léčbu [6]. Další terapie se upravuje dle zachyceného agens či naopak vysazuje, pokud se infekt neprokáže.

V naší kazuistice dokumentujeme situaci s obrazem infiltrativních změn na CT plic, bez přesvědčivých klinických i laboratorních známek svědčících pro akutní infekci, kdy jsme nasadili empiricky antibio­tickou léčbu, abychom předešli pozdějším komplikacím, zejm. rozvoji septického stavu. Vyjma virových a běžných bakteriálních infekcí jsme u naší pacientky byli konfrontováni s prognosticky nesmírně závažnou mykotickou infekcí, jejíž incidence v běžné populaci je nízká, ovšem u transplantovaných či jinak imunokompromitovaných pacientů je její výskyt mnohonásobně vyšší. Touto infekcí byla invazivní plicní aspergilóza, jejímž patogenem je nejčastěji Aspergillus fumigatus. Dia­gnostika je založena jednak na charakteristickém CT obraze, kde můžeme vidět vícečetné plicní infiltráty (uzly), v jejich okolí často nacházíme okrsky opacit mléčného skla, které odpovídají mírnému prokrvácení a edému intersticia v okolí uzlů, tzv. „halo sign“, event. dutinu, tzv. aspergilom. Při konfirmaci této závažné dia­gnózy nám pomůže PCR dia­gnostika aspergilového antigenu z bronchoalveolární laváže a nález pozitivity sérového galaktomananu [7]. Léčba je primárně farmakologická a měla by být zahájena co nejdříve, neboť mortalita neléčené aspergilózy je 80– 90 %. Lékem první volby je vorikonazol, v případě intolerance můžeme podávat amfotericin B, k čemuž bylo nezbytné sáhnout i u naší pacientky [8– 10]. Vorikonazol, na rozdíl od amfotericinu B, má také perorální formu umožňující ambulantní léčbu. V případě nálezu aspergilomu je na místě zvážení chirurgické léčby. Délka podávání vorikonazolu záleží nejen na klinické symptomatologii, ale především na vývoji CT obrazu, a není striktně ohraničená, každopádně je vždy dlouhodobá, trvající několik měsíců. V našem případě jsme léčbu řídili po domluvě s pneumologem, celková doba podávání vorikonazolu, včetně přechodného užívání amfotericinu B, byla 15 měsíců. Vysazením léčby ale nelze pokládat aspergilózu za definitivně zvládnutou, protože může dojít k její rekurenci. Součástí následné péče je provádění CT kontrol a pneumologická dispenzarizace.

Závěr

Touto kazuistikou jsme chtěli poukázat na ně­kte­ré možné komplikace u pacientů po srdeční transplantaci, které přes svou závažnost mohou být úspěšně zvládnuty. U transplantovaných pacientů je důležité pomýšlet na původce infekcí také mezi oportunními patogeny a tomu přizpůsobit dia­gnostiku a zejm. terapii, která je zpočátku vždy empirická, aby byla posléze zacílena na zachycené agens. Léčba je zpravidla dlouhodobá, často finančně náročná s četnými lékovými interakcemi ovlivňujícími hladiny imunosupresiv, proto by také měla být vedena v transplantačních centrech. Mimoto za povšimnutí stojí raritní příčina srdečního selhání u naší pacientky, kdy nám současné léčebné metody umožňují u vybraných nemocných s izolovaným postižením myokardu při AL amyloidóze uvažovat o srdeční transplantaci v kombinaci s následnou hematologickou léčbou.

Podpořeno projektem European Regional Development Fund –  Project FNUSA‑ ICRC(No. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

Doručeno do redakce: 23. 10. 2014

Přijato po recenzi: 10. 11. 2014

MU Dr. Tomáš Honek

www.fnusa.cz

tomas.honek@fnusa.cz