Místo sitagliptinu v léčbě pa­cientů s diabetem 2. typu po studii TECOS

Súhrn

TECOS je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, do které vstoupilo 14 671 pa­cientů. Soubor byl rozdělen do dvou větví, v jedné byla užita aktivní terapie sitagliptinem, ve druhé placebo. Lékaři mohli upravovat léčbu diabetu podle místně platných standardů. Primárním kardiovaskulární (KV) endpointem bylo úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Během mediánu sledování 3,0 let, byl zaznamenán u 839 pacientů ve skupině léčené sitagliptinem (11,4 %; 4,06 na 100 osobo-roků) a 851 pacientů ve skupině s placebem (11,6 %; 4,17 na 100 osobo-roků). Sitagliptin vykázal noninferiotu proti placebu pro primární složený KV výsledek (HR 0,98; 95% CI 0,89– 1,08; p < 0,001). Incidence hospitalizace pro srdeční selhání se nelišila mezi oběma skupinami (HR 1,0; 95% CI 0,83– 1,20; p = 0,98). Nebyly zaznamenány žádné signifikantní rozdíly mezi skupinami v incidenci akutní pankreatitidy nebo rakoviny slinivky břišní. U pacientů s diabetem 2. typu a prokázaným KV onemocněním, přidání sitagliptinu do běžné péče neprokázalo, že by zvyšoval riziko závažné nežádoucí KV události, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo jiných nežádoucích účinků. Sitagliptin se stal díky studii TECOS perorálním antidiabetikem, které má nejkomplexnější data o účinnosti a současně o bezpečnosti. Tyto dvě vlastnosti je třeba odlišovat a hodnotit zvlášť. Soubor randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze II a III jasně prokazuje dobrou účinnost sitagliptinu. Studie TECOS potvrzuje jeho bezpečnost. Gliptiny jsou zásadním pokrokem a přínosem pro terapii diabetu. Nic nebrání zařazení této skupiny na místo druhé volby po metforminu.

Klíčová slova:
inhibitory DPP4 –  sitagliptin –  TECOS –  terapie diabetes mellitus 2. typu

Úvod

Sitagliptin byl uveden na trh před devíti lety jako první zástupce nové skupiny antidiabetik, inhibitorů DPP4, nazývaných také gliptiny. Na celém světě jsou proto s touto molekulou největší zkušenosti ze všech gliptinů.

Sitagliptin je účinné antidiabetikum určené k léčbě diabetu 2. typu. Snižuje glykovaný hemoglobin o 0,7– 1,2 % podle různých klinických studií, s excesem snížení v kombinaci s metforminem o 3,5 % u špatně kompenzovaných pacientů [1,2]. Metaanalýza publikovaná v roce 2013 prokázala průměrné snížení glykovaného hemoglobinu proti placebu o 0,74 %. Tato metaanalýza také zjistila, že pokud je sitagliptin přidáván do kombinace, sníží glykovaný hemoglobin průměrně o 0,24 % více než ostatní antidiabetika, s nimiž byl ve studiích porovnáván [2]. Ideální a velmi efektivní se jeví být kombinace s metforminem, jak bylo prokázáno již v roce 2007 [3].

Americký úřad pro kontrolu potlavin a léčiv (FDA) požaduje v současnosti pro každé nové antidiabetikum průkaz kardiovaskulární (KV) bezpečnosti. Pro sitagliptin byla proto naplánována prospektivní studie s názvem TECOS (Trial Evalutating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) [4]. Po jistých rozpacích, které zavládly po zveřejnění studie SAVOR TIMI 53, ve které byl zaznamenán vyšší počet hospitalizací pro srdeční selhání při léčbě saxagliptinem proti placebu [5], je zásadním přínosem studie TECOS informace, že gliptiny mohou být bezpečné léky, a že tedy není důvodu, proč uvažovat o tzv. efektu třídy.

Studie TECOS

TECOS je prospektivní, randomizovaná studie, která hodnotila KV bezpečnost sitagliptinu [4,6]. Do studie bylo vzato 14 671 osob s diabetem 2. typu a KV onemocněním v anamnéze. Primární endpoint byl kompozitní, zahrnoval úmrtí z KV příčiny, infarkt myokardu (IM), cévní mozkové příhody (CMP) a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris (AP).

Primární endpoint (KV úmrtí, IM, CMP), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris (AP)) byl zaznamenán pro populaci ITT (populaci vhodnou k léčbě –  intention to treat) u 11,4 % osob v aktivní větvi a 11,6 % osob v placebové větvi (HR = 0,98; 95% CI 0,89– 1,08). Sekundární kompozitní endpoint (IM, KV úmrtí, CMP) potvrdil první výsledek (HR = 0,99; 95% CI 0,89– 1,11; p < 0,001) pro noninferioritu v obou případech. Léčba sitagliptinem nezvýšila KV mortalitu. Z KV příčin zemřelo 5,2 % léčených sitagliptinem (n = 380) a 5,0 % osob na placebu (n = 366) (HR 1,03; 95% CI 0,89– 1,19). Stejně tak aktivní terapie neovlivnila celkovou mortalitu, zemřelo celkem 7,5 % osob léčených sitagliptinem (n = 547) a 7,3 % na placebu (n = 537) (HR 1,01; 95% CI 0,90– 1,14).

Z klinického pohledu a pro celou třídu gliptinů byl nejvýznamnější výsledek týkající se rizika srdečního selhání. Sitagliptin ve studii TECOS nezvýšil počet hospitalizací pro srdeční selhání. 228 osob léčených sitagliptinem bylo hospitalizováno pro srdeční selhání (3,1 %) a 229 osob léčených placebem postihl stejný osud (3,1 %) (HR 1,00; 95% CI 0,83– 1,20).

Od uvedení inkretinové terapie na trh je opakovaně diskutována otázka rizika malignit. Ve studii TECOS nezvýšil sitagliptin riziko novotvarů pankreatu. Karcinom pankreatu byl zjištěn během studie u 0,1 % léčených sitagliptinem (n = 9) a 0,2 % na placebu (n = 14), rozdíl není statisticky významný (p = 0,322). Akutní pankreatitida se vyskytla u 0,3 % léčených sitagliptinem (n = 23) a 0,2 % na placebu (n = 12), rozdíl není statisticky významný (p = 0,065). Sitagliptin nezvýšil ani riziko smrtelných infekčních komplikací. U léčených sitagliptinem se tato komplikace vyskytla v 0,6 %, u osob na placebu v 0,7 %.

Primárním cílem studie nebylo hodnocení účinnosti ve smyslu zlepšení kompenzace diabetu. Ta je dostatečně prokázána [1– 3]. V obou větvích mohli lékaři upravovat antidiabetickou medikaci podle běžných doporučení pro terapii diabetu 2. typu, což je vysvětlením relativně malého rozdílu v glykovaném hemoglobinu mezi větví aktivní a placebovou (v absolutním vyjádření průměrně 0,29 % nižší hodnota glykohemoglobinu ve větvi s aktivní teapií).

Souhrnně lze uzavřít, že ve studii TECOS bylo prokázáno, že sitagliptin přidaný ke standardní terapii nezvyšuje KV riziko a nezvyšuje počet hospitalizací pro srdeční selhání v porovnání se standardní terapií. Tyto výsledky jsou v plné shodě s výsledky metaanalýzy publikované začátkem roku 2013, do níž bylo zahrnuto 14 611 účastníků 25 pros­pektivních, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií [7]. Sitagliptin nezvyšoval KV riziko, po adjustaci byla incidence velkých KV příhod 0,65/ 100 roků terapie sitagliptinem a 0,74/ 100 roků terapie komparátorem (RR 0,83; CI 0,53– 1,30). V přímém porovnání se sulfonylureou byla incidence 0,00/ 100 roků terapie sitagliptinem a 0,86/ 100 roků terapie sulfonylureou (RR 0,00; CI 0,00– 0,31).

Klinický význam studie TECOS

Sitagliptin poté, co studie TECOS přinesla přesvědčivý důkaz o bezpečnosti, upevnil pozici ideální molekuly do kombinace s metforminem [3]. Jejich vlastnosti se doplňují a klinické účinky také (tab. 1). Neopominutelnou výhodou gliptinů je skutečnost, že vykazují minimum klinicky relevantních nežádoucích účinků. Právě proto je compliance pacientů s touto terapií velmi dobrá, což se podílí na velmi dobrém klinickém výsledku léčby [8].

Závěr

Sitagliptin se stal díky studii TECOS perorálním antidiabetikem, které má nejkomplexnější data o účinnosti a současně o bezpečnosti. Tyto dvě vlastnosti je třeba odlišovat a hodnotit zvlášť. Účinný lék nemusí být bezpečný a naopak. Soubor randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze II a III jasně prokazuje dobrou účinnost sitagliptinu, kterou potvrzují i metaanalýzy [7]. Studie TECOS potvrzuje z druhé strany jeho bezpečnost [6].

Potvrzené účinnosti sitagliptinu odpovídá šíře indikací, které jsou registrovány podle SPC [9]. Je možno ho použít v monoterapii při intoleranci či kontraindikaci metforminu, v dvojkombinaci s metforminem či sulfonylureou nebo glitazony. Sitagliptin je také registrován pro použití v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou. Taktéž je sitagliptin možné přidat k léčbě inzulinem.

Gliptiny jsou zásadním pokrokem a přínosem pro terapii diabetu. Nic nebrání zařazení této skupiny na místo druhé volby po metforminu.

prof. MU Dr. Milan Kvapil, CSc., MBA

www.fnmotol.cz

milan.kvapil@fnmotol.cz

Doručeno do redakce: 30. 1. 2016

Přijato po recenzi: 15. 2. 2016