Kyslíková terapie při podezření na akutní infarkt myokardu –  studie DETO2X-AMI

Súhrn

Úvod:

Klinický účinek rutinní kyslíkové terapie u pa­cientů s podezřením na akutní infarkt myokardu, kteří nemají počáteční hypoxemii, je nejistý.

Metodika:

V této randomizované klinické studii byly použity celostátní švédské registry pro zařazení pa­cientů a sběr dat. Pa­cienti s podezřením na infarkt myokardu a se saturací krve kyslíkem ≥ 90 % byli náhodně zařazeni buď do větve, která dostávala přes otevřenou obličejovou masku 6 l kyslíku/min po dobu 6– 12 hod, nebo do větve, která dostávala okolní vzduch.

Výsledky:

Do studie bylo zařazeno 6 629 pa­cientů. Střední doba trvání kyslíkové terapie byla 11,6 hod a medián saturace na konci léčebného období byl 99 % u pa­cientů na kyslíku a 97 % u pa­cientů zařazených do skupiny, která dostávala okolní vzduch. Hypoxemie se vyvinula u 62 pa­cientů (1,9 %) v kyslíkové skupině ve srovnání s 254 pa­cienty (7,7 %) ve skupině s okolním vzduchem. Medián nejvyšší hladiny troponinu v průběhu hospitalizace byl 946,5 ng/ l v kyslíkové skupině a 983,0 ng/ l ve skupině okolního vzduchu. Primární endpoint, úmrtí z jakékoli příčiny do 1 roku po randomizaci, se vyskytl u 5,0 % pa­cientů (166 z 3 311) v kyslíkové skupině a u 5,1 % pa­cientů (168 z 3 318) ve skupině okolního vzduchu (HR 0,97; 95% CI 0,79– 1,21; p = 0,80). K rehospitalizaci pro infarkt myokardu do 1 roku došlo u 126 pa­cientů (3,8 %) na kyslíku a u 111 pa­cientů (3,3 %) na okolním vzduchu (HR 1,13; 95% CI 0,88– 1,46; p = 0,33). Výsledky byly konzistentní ve všech předdefinovaných podskupinách.

Závěr:

Rutinní použití kyslíku u pa­cientů s podezřením na infarkt myokardu, kteří neměli hypoxemii, nevedlo k poklesu roční mortality ze všech příčin.

Klíčová slova:

infarkt myokardu –  kyslík

Úvod

Infarkt myokardu (IM) je způsoben nesouladem mezi nabídkou a poptávkou kyslíku v myokardu, což vede k ischemii a nakonec až k buněčné smrti. Proto byl kyslík více než století běžně používán k léčbě pa­cientů s podezřením na akutní IM [1] a byl doporučován v klinických guidelines [2,3]. Důvodem této kyslíkové terapie bylo omezit velikost infarktového ložiska a následné komplikace zvýšením dodávky kyslíku do ischemického myokardu. Podkladem pro tuto běžnou praxi byla experimentální laboratorní data a údaje z malých klinických studií [4– 6]. Na druhou stranu mohou nadměrné hladiny kyslíku v krvi způsobit koronární vazokonstrikci [7] a zvýšit produkci „reactive oxygen species“ (ROS) [8], které mohou potenciálně přispívat k reperfuznímu poškození. Tento negativní vliv kyslíkové terapie podporuje studie Australian Air Versus Oxygen in Myocardial Infarction (AVOID), která prokázala větší velikost infarktového ložiska u pa­cientů s IM s elevacemi ST segmentu (STEMI), kteří dostávali kyslík, oproti těm, kteří kyslík nedostávali [9]. Navíc aktualizovaný Cochrane report 10 z roku 2016 nepřinesl důkazy podporující rutinní užití kyslíku v léčbě pa­cientů s IM. Účinnost rutinního použití kyslíkové terapie u pa­cientů s IM tedy zůstává stále otazná. Z těchto důvodů bylo iniciováno klinické hodnocení DETO₂X-AMI s cílem posoudit vliv kyslíkové terapie na roční mortalitu ze všech příčin u pa­cientů s podezřením na IM, kteří na počátku neměli hypoxemii.

Metodika

The Determination of the Role of Oxygen in Suspected Acute Myocardial Infarction (DETO₂X-AMI) byla multicentrická, paralelní, otevřená, na registru založená, randomizovaná, kontrolovaná studie porovnávající rutinní doplňkovou oxygenoterapii s okolním vzduchem v terapii pa­cientů s podezřením na IM, kteří na počátku neměli hypoxemii. Studie využívala Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Dis­ease Evaluated Accord­ing to Recom­mended Ther­apies (SWEDEHEART) k zařazení pa­cientů a ke sběru dat.

Do studie byli zařazováni pa­cienti starší 30 let, kteří měli příznaky IM (bolest na hrudi nebo dušnost) po dobu kratší než 6 hod, saturaci krve kyslíkem ≥ 90 % při pulzní oximetrii a buď elektrokardiografické změny odpovídající ischemii, nebo zvýšené srdeční troponiny T nebo I při přijetí. Ze studie byli vyloučeni pa­cienti, kteří dostávali kyslík, stejně tak jako ti, kteří se prezentovali srdeční zástavou nebo k zástavě došlo v době mezi přijetím a zařazením (normální využití vysokého průtoku kyslíku). V případě doplňkové oxygenoterapie, která byla podávána méně než 20 min před hodnocením vhodnosti k zařazení, bylo povoleno nové hodnocení saturace po přerušení kyslíku na min. 10 min.

Po obdržení ústního souhlasu byli pa­cienti randomizováni v poměru 1 : 1 buď k terapii kyslíkem (6 l/ min po dobu 6– 12 hod přes masku), nebo okolním vzduchem. Kyslíková terapie byla zahájena bezprostředně po randomizaci. Jakákoli léčba mimo zkušební protokol byla na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Saturace krve kyslíkem byla zaznamenána na začátku a na konci léčby. Pokud to bylo považováno za klinicky nezbytné, zvláště v případech hypoxemie (saturace < 90 %) způsobené oběhovým nebo respiračním selháním, byl kyslík podáván mimo protokol, a toto pak bylo hlášeno samostatně.

Primárním endpointem byla smrt z jakékoli příčiny v průběhu 1 roku po randomizaci. Mezi sekundární endpointy patřila smrt z jakékoli příčiny do 30 dnů po randomizaci, rehospitalizace pro IM, rehospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární smrt a kompozitní endpointy složené z těchto endpointů posuzované za 30 a 365 dnů. V tomto článku budou popisovány jen endpointy úmrtí a rehospitalizací pro IM a jejich kompozit, ostatní data ještě nejsou k dispozici.

Výsledky

Od dubna 2013 do prosince 2015 bylo do studie zařazeno v 35 nemocnicích ve Švédsku 6 629 pa­cientů s podezřením na IM, z toho 6 243 pa­cientů (94,2 %) pro bolesti na hrudi a 140 pa­cientů (2,1 %) pro dušnost, 4 433 pa­cientů (66,9 %) dorazilo do nemocnice sanitkou. Průměrná doba od vzniku symp­tomů do randomizace (data dostupná od 5 685 pa­cientů) byla 245 min v kyslíkové skupině a 250 min ve skupině okolního vzduchu. Základní charakteristiku pa­cientů ukazuje tab. 1. IM byl konečnou dia­gnózou u 5 010 pa­cientů (75,6 %), z toho 2 952 pa­cientů (44,5 %) mělo STEMI, anginu pectoris 374 (5,6 %), další onemocnění srdce 511 (7,7 %), plicní onemocnění 32 (0,5 %), nespecifikovanou bolest na hrudi 492 (7,4 %) a další nekardiovaskulární příčiny 210 pa­cientů (3,2 %).

Údaje o lécích, léčebných postupech a komplikacích během hospitalizace jsou uvedeny v tab. 2. V době randomizace byl medián saturace 97 %. Celkově byla 3 311 pa­cientům přidělena terapie kyslíkem a 3 318 pa­cientům byl přidělen příjem okolního vzduchu. Střední doba trvání kyslíkové terapie byla 11,64 hod s mediánem saturace krve kyslíkem na konci léčby 99 % u pa­cientů zařazených do kyslíkové větve a 97 % u pa­cientů zařazených do větve s okolním vzduchem (p < 0,001).

Kvůli výskytu hypoxemie dostalo kyslík mimo studii 316 pa­cientů (4,8 %), 62 pa­cientů (1,9 %) z kyslíkové větve a 254 pa­cientů (7,7 %) z větve s okolním vzduchem (p < 0,001).

Dalších 403 (6,1 %) pa­cientů nedokončilo studii, z toho 297 pa­cientů na kyslíkové léčbě (nejčastějším důvodem bylo, že pa­cient nechtěl pokračovat v léčbě kyslíkem) a 106 pa­cientů přiřazených do skupiny okolního vzduchu. Analýza tedy výsledně zahrnovala 3 014 pa­cientů (91,0 %) léčených kyslíkem a 3 212 pa­cientů (96,8 %) léčených okolním vzduchem. Intravenózní inotropní léčba byla použita u 46 pa­cientů (1,4 %) na kyslíku a u 70 pa­cientů (2,1 %) na okolním vzduchu (p = 0,02).

Ve skupině pa­cientů, kteří byli randomizováni k léčbě kyslíkem, zemřelo v průběhu 1 roku po randomizaci 5 % (166 z 3 311) ve srovnání s 5,1 % (168 z 3 318) ve druhé skupině (HR 0,97; 95% CI 0,79– 1,21; p = 0,80) (graf 1, tab. 3). Roční mortalita v populaci podle protokolu byla 4,7 % (141 z 3 014) a 5,1 % (163 z 3 212) (HR 0,91; 95% CI 0,72– 1,14; p = 0,40). Primární endpoint byl konzistentní ve všech předem určených podskupinách.

Rehospitalizace pro IM v průběhu 1 roku se objevila u 126 pa­cientů (3,8 %) v kyslíkové skupině a 111 pa­cientů (3,3 %) ve skupině okolního vzduchu (HR 1,13; 95% CI 0,88– 1,46; p = 0,33). Kompozitní endpoint úmrtí z jakékoli příčiny nebo rehospitalizace s IM se vyskytl u 275 pa­cientů (8,3 %) v kyslíkové skupině a u 264 pa­cientů (8,0 %) ve skupině s okolním vzduchem (HR 1,03; 95% CI 0,87– 1,22; p = 0,70). Žádný významný rozdíl mezi těmito dvěma skupinami nebyl zjištěn po 30 dnech, pokud jde o úmrtí, rehospitalizaci pro IM nebo složení těchto dvou koncových bodů. Údaje o nejvyšší naměřené hladině vysoce citlivého srdečního troponinu T během hospitalizace byly k dispozici u 3 976 z 5 010 pa­cientů (79,4 %) s potvrzeným IM a hladiny se významně nelišily u studovaných skupin (tab. 3).

Diskuze

Studie DETO₂X-AMI, která zahrnula pa­cienty s podezřením na akutní IM, kteří neměli v úvodu hypoxemii, nezaznamenala významný vliv doplňkového kyslíku ve srovnání s okolním vzduchem na celkovou roční mortalitu nebo na incidenci rehospitalizace pro IM. Absence vlivu doplňkového kyslíku na mortalitu byla konzistentní ve všech předem určených podskupinách bez ohledu na základní charakteristiky nebo konečnou dia­gnózu. Tato zjištění jsou v souladu s výsledky metaanalýz [10– 12] a jsou také v souladu s nedávno zveřejněnými výsledky malé studie SOCCER (Supplemental Oxygen in Catheterized Coronary Emergency Reperfusion) [13], v níž bylo zjištěno, že kyslík nemá žádný vliv na velikost IM.

Ve studii AVOID byla zjištěna větší velikost infarktového ložiska u pa­cientů, kteří byli léčeni kyslíkem oproti těm bez kyslíku [9]. Bylo možné předpokládat, že větší velikost IM v důsledku terapie kyslíkem zvýší i mortalitu [14]. Ve studii DETO₂X-AMI však tento efekt kyslíku nebyl zaznamenán. Rovněž nebyl nalezen žádný rozdíl mezi oběma studijními skupinami v rozsahu poškození myokardu, jak plyne z hladin troponinu, i přes nižší výskyt hypoxemie v kyslíkové skupině. Tyto dvě studie se však od sebe lišily. Do studie DETO₂X-AMI bylo rekrutováno 15× více pa­cientů než do studie AVOID. Do studie DETO₂X-AMI byli zařazováni pa­cienti s podezřením na IM v přednemocničních a nemocničních zařízeních, zatímco do studie AVOID byli zařazeni pouze pa­cienti s IM s ST elevacemi (STEMI). Ve studii DETO₂X-AMI byli zařazeni pa­cienti se saturací krve kyslíkem ≥ 90 % a bylo jim podáváno 6 l/ min přes otevřenou masku, zatímco ve studii AVOID byla spodní hranice saturace 94 % a kyslík se podával rychlostí 8 l/ min uzavřenou maskou.

Studie DETO₂X-AMI měla i ně­kte­ré limitace. Studie byla otevřená, neboť dvojité zaslepení bylo neproveditelné a ani nebylo etické, protože ve švédských ambulancích nebyl k dispozici stlačený vzduch a dostupné uzavřené Hudsonovy masky mohly pa­cienty ohrozit retencí oxidu uhličitého, pokud by byly použity jako falešný komparátor. Ve studii DETO₂X-AMI byla zjištěna podstatně nižší roční mortalita, než která byla očekávána před studií (14,4 %), a to z několika důvodů. Výpočet byl jednak založen na kohortě pa­cientů z registru SWEDEHEART, kteří měli konečnou dia­gnózu IM, který byl hodnocen nezávisle na hladině saturace krve kyslíkem (údaje v registru nebyly k dispozici), zatímco 24,4 % pa­cientů ve studii DETO₂X-AMI mělo i jiné dia­gnózy a někteří z těchto pa­cientů měli i nižší riziko úmrtí než pa­cienti s IM. Ze studie byli taktéž vyloučeni pa­cienti s hypoxemií, kteří ale mohli významně přispět k celkové úmrtnosti u neselektované populace pa­cientů s IM. Z těchto důvodů měli pa­cienti s IM, kteří nebyli randomizováni, větší riziko výskytu zvažovaných endpointů něž pa­cienti, kteří do studie zařazeni byli. Kvůli těmto limitacím nelze zcela vyloučit malý prospěšný nebo škodlivý účinek kyslíku na mortalitu. Konzistentní výsledky ve všech předem určených podskupinách a neutrální výsledky s ohledem na sekundární klinické a procedurální koncové body však činí klinicky významný rozdíl nepravděpodobný.

Závěr

Rutinní použití kyslíku u pa­cientů s podezřením na IM, kteří neměli hypoxemii, nevedlo k poklesu roční mortality ze všech příčin [15].

Poděkování

Podpořeno projektem č. LQ1605 z Národního programu udržitelnosti II (MŠMT) a MZ ČR –  RVO (FNBr, 65269705).

Doručeno do redakce: 8. 3. 2018

Přijato po recenzi: 5. 4. 2018

doc. MU Dr. Ondřej Ludka, Ph.D.

www.fnbrno.cz

ludka.ondrej@fnbrno.cz