Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění

Souhrn

Inhibitory SGLT2 –  glifloziny –  byly do klinické praxe uvedeny jako perorální antidiabetika, která působí mechanizmem zvýšeného vylučování glukózy močí pomocí blokády kotransportéru SGLT2, čímž je zabráněno zpětnému vstřebání glukózy v ledvinách. První velká ukončená klinická studie EMPA-REG OUTCOME prokázala nejen efekt na diabetes mellitus, ale i efekt na snížení kardiovaskulárních příhod, především na snížení hospitalizací a mortality pro srdeční selhání. Současně se objevují informace, že inhibitory SGLT2 vedou i k redukci hmotnosti o 2– 3 kg a snížení systolického krevního tlaku o 3– 5 mm Hg. V roce 2017 prezentované studie CANVAS tyto informace potvrzují jak v prevenci hospitalizací pro srdeční selhání, tak pro snížení kardiovaskulárních příhod. Data z reálného života –  tzv. CVD REAL průzkum u více než 300 000 nemocných z celého světa –  potvrzují pozitivní výsledky z klinických studií s glifloziny.

Klíčová slova:
SGLT2 –  diabetes mellitus –  srdeční selhání –  dapagliflozin –  empagliflozin

Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v ČR k 31. 12. 2013 hlášeno téměř 900 000 diabetiků, z nichž více než 800 000 je klasifikováno jako diabetes mellitus 2. typu (DM2). Znamená to, že DM2 se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statis­tických údajů došlo v průběhu posledních 30– 35 let ke ztrojnásobení počtu registrovaných diabetiků v ČR. Absolutní počet nemocných s DM2 narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikro-, tak i makroangiopatii [1,2].

Za moderní přístup k léčbě diabetu určitě musíme považovat terapii, která bude účinná –  zlepší hodnoty glykemie (hladiny krevního cukru), hodnoty glykovaného hemoglobinu (ukazatel kompenzace, který informuje o tom, jak je diabetes léčen), dále bude bezpečná (nezpůsobuje hypoglykemie, přibývání na váze a jiné problémy) a rovněž bude dobře tolerována pa­cientem.

Glifloziny přinesly do léčby diabetes mellitus převratný mechanizmus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí.

Mechanizmus účinku gliflozinů je jednoduchý. Glukóza se jako cenný zdroj energie kompletně vstřebává zpět do organizmu [3,4]. V ledvinách je za toto zpětné vstřebávání zodpovědný tzv. kotransportér SGLT2, který „posílá“ zpět do oběhu 90 % glukózy. O vstřebání zbývajícího množství se stará kotransportér SGLT1, který je přítomen i v jiných částech těla, především ve střevech (obr. 1). Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT2. Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pa­cienta, kdy pa­cient nadbytečný cukr vyloučí močí.

Glifloziny představují léčbu, která funguje zcela nezávisle na inzulinu nebo jeho receptorech, což je důležité v klinické praxi [5]. Z dosavadních zkušeností víme, že tyto léky snižují glykovaný hemoglobin průměrně o 6– 8 mmol/ mol (nebo 0,6– 0,8 %), to znamená přibližně stejně jako ostatní moderní typy léků. Glifloziny snižují zvýšenou hladinu cukrů v krvi (hyperglykemii), a druhotně tak příznivě ovlivňují betabuňky ve slinivce břišní, které produkují inzulin nezbytný ke zpracování cukrů v těle. Rovněž zprostředkovaně příz­nivě ovlivňují citlivost na inzulin a produkci cukrů játry. Tento účinek byl pozorován jak při léčbě samotným gliflozinem, tak i v kombinaci s jinými léky na cukrovku (antidiabetiky). Jejich obrovskou výhodou je možnost ovlivnění diabetu u pa­cientů s delším trváním diabetu, u nichž je v průběhu let stále náročnější dosáhnout žádané kompenzace cukrovky a kontroly glykemie. Kromě snížení glykemie nalačno, glykemie po jídle a snížení glykovaného hemoglobinu dosahují glifloziny též snížení hmotnosti pa­cientů, a to o 2– 3 kg. Důležité je, že se jedná skutečně o úbytek tukové tkáně a nikoli tekutin a úbytek hmotnosti přetrvává dlouhodobě. Doložen byl také vliv gliflozinů na krevní tlak, dapagliflozin snižuje systolický krevní tlak o 3– 5 mm Hg, diastolický pak o něco méně. Velmi důležitá je i bezpečnost, především riziko hypoglykemie, kdy u gliflozinů je toto riziko velmi nízké.

Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskuzí a především velkých klinických studií. Jde především o riziko močových a urogenitálních infekcí. Uroinfekce však nejsou významně častější ve srovnání s placebem, více se vyskytují u žen, hlavně v počátku léčby, nicméně dobře reagují na léčbu. Ně­kte­ré práce naznačují, že riziko infekcí snižuje pravidelná a dostatečná hygiena.

Při léčbě glifloziny je třeba pamatovat na možnost atypického obrazu diabetické ketoacidózy. Diabetická ketoacidóza je závažnou komplikací diabetu, která je způsobena nízkou hladinou inzulinu v krvi a bývá obvykle provázena vysokou hladinou cukru v krvi. Vzácné případy tohoto stavu, vč. život ohrožujících, se objevily i u pa­cientů užívajících SGLT2 k léčbě DM2. Ně­kte­ré z popsaných případů probíhaly atypicky –  hladina cukru byla zvýšena jen mírně.

Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a vyvolala nejen kladné ohlasy, ale i řadu diskuzí [2,6– 8]. Studie se zúčastnilo více než 7 000 pa­cientů ze 42 zemí světa s DM2 s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Pa­cienti užívali v kombinaci se standardní terapií 1× denně perorálně buď 10 mg, nebo 25 mg empagliflozinu, nebo placebo. Standardní terapie zahrnovala kromě léčiv snižujících glykemii i antihypertenziva a hypolipidemika. Primárním sledovaným cílem byl výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění (KVO) a dále výskyt nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (CMP). Z celkového počtu zúčastněných dokončilo studii více než 97 % pa­cientů.

Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KVO a výskyt nefatálního IM nebo nefatální CMP o 14 %. Během terapie došlo ke snížení mortality na KV choroby o 38 % (obr. 2). Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci hospitalizací pro srdeční selhání (SS) o 35 % (graf 1). Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi. Nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a empagliflozinem v incidenci diabetické ketoacidózy a zlomenin. Empagliflozin prokázal signifikantní snížení KV rizika a mortality u diabetiků 2. typu s vysokým KV rizikem.

Z obecného hlediska je na základě výsledků studie EMPA-REG OUTCOME možné uvažovat i o tom, že velké množství diabetiků má nepoznanou kongesci a že při včasném odvodnění, bez ohledu na hypoglykemický efekt, je možné očekávat prospěšný účinek na snížení výskytu SS i celkové KV mortality [9].

Dapagliflozin je další vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který snižuje hyperglykemii zvýšením glykosurie [10,11]. Účinkuje tedy nezávisle na funkci β-buněk a doplňuje mechanizmy účinku antidiabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie [12,13]. V klinických studiích, ve kterých byl dapagliflozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a krevní tlak. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliflozin je nové, perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby.

V roce 2016 publikovali rozsáhlou meta­analýzu Sonesson et al [14]. Analýza byla provedena na údajích pa­cientů s DM2, a to jak v celkové populaci, tak i u pa­cientů s různým stupněm KV rizika, vč. KVO v anamnéze, věku a jiných KV rizikových faktorů. V další analýze bylo porovnáváno KV riziko pa­cientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před hlavními srdečními příhodami (Major Adverse Cardiac Events –  MACE), a pa­cientů bez těchto epizod. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomocí Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie. Analýza byla provedena na údajích pa­cientů s DM2, a to jak v celkové populaci, tak i u pa­cientů s různým stupněm KV rizika, vč. KVO v anamnéze. V další analýze se porovnávalo KV riziko pa­cientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před MACE, a pa­cientů bez této epizody. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomocí Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie.

Do uvedené metaanalýzy bylo zahrnuto celkem 9 339 pa­cientů; 5 936 užívalo dapagliflozin v dávkách 2,5– 10 mg (6 668 pa­cientoroků) a 3 403 kontrolní látku (3 882 pa­cientoroků). Dapagliflozin není spojen se zvýšeným KV rizikem a výsledky dále naznačují možný příznivý účinek jak v celkové populaci (HR 0,77; 95% CI 0,54– 1,10 pro MACE), tak u pa­cientů s KVO v anamnéze (HR 0,80; 95% CI 0,53– 1,22) (graf 2). Tyto nálezy se shodně opakovaly u pa­cientů s různými stupni KV rizika, vč. věku, počtu a typu příhod spojených s KVO v anamnéze i podle počtu přítomných faktorů KV rizika. U pa­cientů, kteří prodělali epizodu hypoglykemie, nebylo rovněž prokázáno zvýšení rizika výskytu MACE oproti těm, u nichž nebyla taková epizoda zaznamenána.

Na základě výsledků lze předpokládat možnost příznivého účinku na KV systém, který odpovídá multifaktorovému příznivému ovlivnění KV rizikových faktorů, jež bylo popsáno v souvislosti s inhibitory SGLT2 [15].

V letošním roce byly publikovány výsledky studie CVD REAL [16]. Jednalo se o sběr dat z medicínských záznamů a národních registrů v 6 zemích světa –  Spojené státy americké, Norsko, Dánsko, Švédsko, Německo a Velká Británie. Pro statistické zpracování bylo použito „propensity score“. Jako primární cíl byly sledovány hospitalizace pro SS a mortalita (mortalita nebyla uvedena v datech z Německa). Celkově bylo zavzato 309 056 nemocných s novou léčbou DM2, z toho 154 528 na inhibitorech SGLT2 a stejný počet na jiných anti­diabeticích. Základní charakteristika obou skupin se nelišila –  průměrný věk 57 let, 68 % tvořily ženy, potvrzené KVO mělo 20 % nemocných, antihypertenzní léčbu mělo 80 % nemocných a 79 % mělo v kombinaci metformin, 38 % sulfonylureu, 32 % DPP4 inhibitory, kolem 30 % GLP1 agonisty a 29 % inzulin –  tedy velmi intenzivní léčba hypertenze i diabetes mellitus. Celkově se vyskytlo 961 hospitalizací pro SS, 1 334 úmrtí a 1 983 úmrtí nebo hospitalizací za celkem 190 164 pa­cientoroků sledování (obr. 3).

Na 77. kongresu Americké diabetologické společnosti v San Diegu v červnu 2017 byly prezentovány výsledky studií CANVAS a CANVAS R [8]. Obě studie zahrnuly 10 142 pa­cientů s DM2, průměrného věku 63 let, průměrného trvání diabetu 13,5 roku s glykovaným hemoglobinem 58– 91 mmol/ mol. Jednalo se o méně KV rizikové pa­cienty než ve studii EMPA REG, pouze asi 2/ 3 prodělaly KV příhodu. Glykovaný hemoglobin poklesl ve skupině léčené canagliflozinem o 0,58 %, hmotnost o 1,6 kg a systolický krevní tlak o 3,9 mm Hg. Canagliflozin snížil složený KV cíl (nefatální IM, nefatální CMP a KV úmrtí) o 14 % a ke snížení renální insuficience došlo o 40 %. Hospitalizace pro SS byly při léčbě canagliflozinem o 33 % sníženy (graf 3). Jako vedlejší nežádoucí výsledek byly amputace dolních končetin, které byly v placebové větvi 3,4 případů na 1 000 pa­cientoroků a v léčené větvi 6,3, tedy téměř 2násobné [16].

V běhu jsou další multicentrické studie s dapagliflozinem DECLARE a DAPA-HF a empagliflozinem EMPEROR, které sledují nemocné se SS a s diabetes mellitus i bez něj. Jejich výsledky můžeme očekávat v blízké budoucnosti [17,18].

Doručeno do redakce: 30. 5. 2018

Přijato po recenzi: 6. 6. 2018

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc, FESC

www.med.muni.cz

jvitovec@med.muni.cz