Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence u jedinců s diabetem 1. typu

Súhrn

Ně­kte­rá data ukazují, že prevalence obezity u diabetiků 1. typu narůstá rychleji než v běžné populaci, a přibývá tak nemocných, u nichž inzulinová resistence hraje důležitou roli v patogenezi nepříznivých metabolických změn, jež se podílejí na akceleraci kardiovaskulárních komplikací. Nedílnou součástí léčby diabetu jsou nefarmakologické postupy vedoucí k pozitivním změnám životního stylu. Sdělení se věnuje současným možnostem ovlivnění inzulinové resistence u diabetiků 1. typu, zejména pomocí farmakologických prostředků vč. antidiabetik, jež jsou primárně určena k léčbě diabetu 2. typu.

Klíčová slova:

diabetes 1. typu – inzulinová rezistence – metabolický syndrom – inzulin – metformin – thiazolidindiony – inkretiny – glifloziny

Úvod

Diabetes mellitus 1. typu (DM1) tvoří v současné době méně než 7 % všech případů nemocných s cukrovkou [1]. V mladém věku se však na jejím výskytu podílí v mnohem větší míře (obr. 1) [2]. ČR nemá registr všech dospělých diabetických pa­cientů, ale je pravděpodobné, že polovina případů DM1 se manifestuje v dětském věku a druhá polovina pak v dospělosti, z toho největší část v raném dospělém věku [1].

Pro DM1 je charakteristické autoimunitní postižení β-buněk Langerhansových ostrůvků s následným inzulinovým deficitem. Na rozdíl od dětí probíhá u dospělých inzulitida pomaleji, klinická manifestace mnohdy nebývá tak dramatická, a u ně­kte­rých z nich bývá zprvu dokonce dia­gnostikován diabetes mellitus 2. typu (DM2), než se objasní autoimunitní povaha onemocnění (latent autoimmune diabetes in adults –  LADA). Titr autoprotilátek proti strukturám Langerhansových ostrůvků bývá u těchto nemocných nižší než u nemocných s klasickým DM1 a pokles funkce β-buněk pozvolnější [3]. V patogenezi DM1 dominuje snížená sekrece inzulinu, přesto klinická a experimentální data ukazují, že značná část těchto nemocných (12– 61 %) má nějaké projevy inzulinové rezistence [4]. Většinou jsou obézní a mají další projevy metabolického syndromu. V závislosti na studované populaci a použité definici dosahuje prevalence metabolického syndromu u jedinců s DM1 až 40 % [5]. Inzulinová rezistence a snížená inzulinová sekrece se navzájem potencují a přispívají k progresi autoimunitního postižení Langerhansových ostrůvků. Jelikož se uplatňují oba patogenetické mechanizmy vzniku diabetu, označuje se tento stav někdy jako tzv. double diabetes [6]. Kromě diabetu a obezity mívají tito jedinci také hypertenzi a dyslipidemii, a tento stav tak představuje zvýšené riziko kardiovaskulárních (KV) komplikací.

Metabolický syndrom, KV riziko a diabetes 1. typu

Přítomnost metabolického syndromu (MetSy) zvyšuje riziko KV onemocnění v běžné populaci asi 2× a riziko úmrtí z jakékoli příčiny asi 1,6× [3]. U nemocných s DM1 není vztah MetSy ke KV komplikacím tak jednoznačný jako v případě DM2. Většina studií potvrdila u diabetiků 1. typu asociaci mezi MetSy a nefropatií, neuropatií i závažnou retinopatií a jen ně­kte­ré zjistily také vyšší prevalenci makrovaskulárních komplikací [7]. Kromě různých definic se na tom podílí také různorodost populací. Zejména je důležité, jak dlouho nemocní trpí diabetem, jak jsou staří, do jaké míry je u nich inzulinová rezistence vyjádřena a zejména zda již mají přítomné KV komplikace [3].

Pokud se zaměříme na jednotlivé komponenty MetSy, je patrné, že u nemocných s DM1 mohou být ně­kte­rá kritéria zavádějící. Glykemická komponenta ztrácí zcela dia­gnostickou hodnotu, neboť diabetes mají všichni. Nespolehlivé může být i hodnocení vysokého krevního tlaku. Zejména kvůli renoprotektivním účinkům ACE inhibitorů a sartanů je léčba těmito preparáty u diabetiků zahajována dříve, a to i v případě, že jedinci ještě nenaplní kritéria arteriální hypertenze. Totéž může platit o preventivní léčbě dyslipidemie pomocí statinů. Ty jsou dnes indikovány prakticky u všech diabetiků starších 40 let a u diabetiků mladších 40 let, pokud mají zvýšené KV riziko [8]. To, že jsou nemocní (mnohdy preventivně) léčeni antihypertenzivy a hypolipidemiky, je již automaticky zařadí k dia­gnóze MetSy, neboť všichni mají diabetes (tab. 1).

A tak může být dia­gnóza MetSy u jedinců s DM1 nezřídka nadhodnocena [7]. Jako nejvíce specifické se jeví kritérium abdominální obezity. Recentně byla publikována také práce potvrzující význam tzv. hypertriglyceridemického pasu (obvodu pasu u žen ≥ 85 cm nebo u mužů ≥ 90 cm a současně koncentrace triglyceridů > 2 mmol/ l) také u jedinců s DM1. Právě těmto nemocným by měla být věnována pozornost, protože ve srovnání s ostatními mají vyšší prevalenci dalších metabolických rizikových faktorů i vyšší riziko vzniku KV chorob [9]. 

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence

Postupy, jejichž cílem je snížit podíl inzulinové rezistence na poruše glykemické homeostázy u DM1, můžeme rozdělit na farmakologické a nefarmakologické. Základem nefarmakologických postupů je ovlivnění životního stylu, které obsahuje motivaci k nekouření, zvýšení fyzické aktivity a dietní opatření směřující k redukci hmotnosti [3]. Studie, která analyzovala vztah tří zdravých návyků životního stylu (nekouření, pravidelná fyzická aktivita, kvalitní „zdravá“ výživa) u jedinců s DM1, zjistila jejich významnou korelaci s BMI, obvodem pasu, krevním tlakem a hladinou cholesterolu. Bohužel jen 11 % nemocných dodržovalo všechna tři doporučení [10].

Farmakologické možnosti zahrnují léčbu inzulinem a event. dalšími léky. V podstatě všechna antidiabetika mohou korekcí hyperglykemie (tzn. redukcí glukotoxicity) zlepšit inzulinovou senzitivitu. Ně­kte­rá z nich, zejména metformin a thiazolidindiony, zasahují svým působením přímo do citlivosti periferních tkání vůči inzulinu, u ostatních se jedná spíše o nepřímé ovlivnění [3]. Zatím jediným lékem, který byl schválen FDA pro adjuvantní podávání u nemocných s DM1 spolu s inzulinem, je pramlintid [10]. Avšak podle recentní analýzy téměř 50 000 pa­cientů z německo-rakouského a amerického registru je adjuvantní antidiabetickou léčbou tzv. off-label léčeno 1,6, resp. 5,4 % jedinců s DM1 [11]. Nejčastěji se k inzulinu přidává metformin, následují agonisté receptorů pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1), glifloziny, dále inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) a pak další léky, vč. jejich kombinací.

Inzulin a inzulinová analoga

Intenzifikovaná inzulinoterapie je základem léčby DM1. Je známým faktem, že zahájení terapie inzulinem vede po zlepšení glykemické kompenzace k nutnosti redukovat jeho iniciální dávky („honeymoon period“). Již studie DCCT ukázala, že intenzivní glykemická kontrola je u nemocných s DM1 spojena s asi 50% poklesem incidence mikrovaskulárních komplikací [12]. Její dlouholeté pokračování prostřednictvím studie EDIC navíc prokázalo, že ve skupině nemocných, kteří byli od začátku léčeni intenzivně, došlo k významné redukci relativního rizika nefatálních infarktů myokardu, cévních mozkových příhod i KV úmrtí [13]. Bohužel vyšší dávky inzulinu jsou spojeny s vyšším rizikem hypoglykemie a váhovým přírůstkem [10,14]. Z dlouhodobého hlediska tak léčba inzulinem může být provázena i zhoršením inzulinové rezistence. Ně­kte­ré experimentální práce dokonce ukázaly, že nepřiměřeně vysoké dávky inzulinu jsou silnějším induktorem inzulinové rezistence než chronická hyperglykemie [15].

Důvodů pro vznik inzulinové rezistence při dlouhodobé inzulinoterapii je zřejmě celá řada. Jedním z nich je jeho nefyziologické –  subkutánní podávání, které je provázeno systémovou hyperinzulinemií podílející se na ektopickém ukládání viscerálního tuku [4,6]. Navíc relativně snížená koncentrace inzulinu v portální krvi u nemocných s DM1 nejenže nedostatečně inhibuje produkci jaterní glukózy a negativně zasahuje do metabolizmu lipidů, ale je provázena také nižší produkcí insulin-like growth factor-1, což paralelně se zvýšenou sekrecí růstového hormonu zhoršuje periferní působení inzulinu [6]. Kromě zevních faktorů existují zřejmě i geneticky podmíněné dispozice, které při dlouhodobé léčbě inzulinem ovlivňují vývoj inzulinové rezistence [3].

Ně­kte­rá data ukazují, že bazální inzulinová analoga (detemir, glargin, degludek) jsou spojena nejen s nižším rizikem hypoglykemie, ale také s menším váhovým přírůstkem než humánní NPH inzuliny [10,16,17]. Zdá se, že to platí zejména pro koncentrovanější inzulinová analoga (glargin U300, degludek U200), která mají navíc i tu výhodu, že při stejné dávce inzulinu představují menší objem subkutánního depa, což je u inzulinorezistentních pa­cientů vyžadujících vysoké dávky inzulinu provázeno také zlepšením adherence k léčbě [10,17,18]. Používání ultrakrátkých inzulinových analog umožní vyhnout se postprandiálním hypoglykemiím s nutností dalšího příjmu potravy, což může mít také pozitivní vliv na hmotnost nemocných [3,14].

Metformin

Inhibuje glukoneogenezi v játrech a snižuje absorpci glukózy v gastrointestinálním traktu (GIT). Zvyšuje vychytávání glukózy ve svalech, potencuje sekreci GLP-1 a má mírný anorektický efekt. Na molekulární úrovni inhibuje respirační řetězec v mitochondriích, zvyšuje činnost AMP-aktivované proteinkinázy a ovlivněním řady enzymů stimuluje inzulinovou senzitivitu. Ve střevu se zřejmě podílí na zvýšené utilizaci glukózy i pomocí modifikace střevního mikrobio­mu [3,10,14].

Metaanalýza, která zahrnula osm randomizovaných, kontrolovaných studií sledujících efekt metforminu u nemocných s DM1, zjistila, že přidání metforminu vede k signifikantnímu poklesu denní dávky inzulinu, hmotnosti nemocných i hladiny celkového a LDL cholesterolu (LDL-c) [19]. Nedošlo však k významným změnám HbA_1c, glykemie na lačno a triglyceridů (TG). Léčba metforminem byla spojena s vyšším výskytem GIT potíží, ne však s rizikem závažných hypoglykemií nebo ketoacidózy. V loňském roce byly publikovány výsledky studie REMOVAL, která hodnotila metabolické i KV účinky během 3letého podávání metforminu u 493 diabetiků 1. typu [20]. Ačkoli po 3 měsících došlo k signifikantnímu poklesu HbA_1c, za dalších 33 měsíců byly hodnoty HbA_1c stejné jako u jedinců bez metforminu. Léčba metforminem nicméně vedla k mírnému signifikantnímu poklesu tělesné hmotnosti, LDL-c, denní dávky inzulinu a nižšímu poklesu glomerulární filtrace. Nebyly rozdíly v redukci průměrné tloušťky intimy-medie společné karotidy (cIMT), ale byl zaznamenán rozdíl v maximální cIMT (což však bylo až terciárním cílem studie). Zdá se tedy, že přidání metforminu u diabetiků 1. typu dlouhodobě nevede ke zlepšení glykemické kontroly, ale mohlo by být spojeno s redukcí KV rizika, a to díky příznivému ovlivnění dalších rizikových faktorů, vč. poklesu inzulinové rezistence.

Thiazolidindiony

Působí jako agonisté PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors gamma). Po vazbě se vytvoří makromolekulární komplex schopný vázat se na určité sekvence DNA a celý děj ústí ve zvýšení transkripce specifických genů. Ty produkují klíčové proteiny zapojené v regulaci produkce glukózy v játrech, vychytávání a skladování glukózy v kosterních svalech a tukové tkáni. Snižují tak inzulinovou rezistenci v periferních tkáních. Thiazolidindiony stimulují růst zralých adipocytů (vedou sice ke zvýšení hmotnosti, ale dochází k redistribuci tukové tkáně směrem od viscerálního k subkutánnímu tuku). Mírně snižují krevní tlak a zlepšují funkci endotelu. Podílí se na inhibici zánětu a zvyšují produkci adiponektinu [3,10,14].

Bylo provedeno několik menších randomizovaných studií (tři s pioglitazonem [21– 23] a tři s rosiglitazonem [24– 26]), které sledovaly efekt přidání glitazonů k terapii inzulinem u diabetiků 1. typu. Ve čtyřech z nich nedošlo ke změně HbA_1c, ve dvou se HbA_1c signifikantně snížil a byl zaznamenán i pokles denní dávky podávaného inzulinu [15]. V polovině z nich však došlo k nárůstu hmotnosti. Tyto zatím spíše rozpačité výsledky neukazují na významné výhody podávání thiazolidindionů u nemocných s DM1. Navíc jsou tito jedinci více ohroženi rizikem osteoporózy, které mohou tyto léky dále potencovat. Kombinace s inzulinem je samozřejmě nevýhodná u jedinců se srdečním selháním pro vysoké riziko retence tekutin.

Inkretinová léčba

Tato léčba je primárně založena na glukózodependentní stimulaci sekrece inzulinu, která je zprostředkována inkretiny, tedy GLP-1 a glukózo-dependentním inzulinotropním peptidem (GIP). K ovlivnění inzulinové rezistence může dojít sekundárně –  zásahem do sekrece glukagonu i vlastními účinky inkretinů v periferních tkáních. Existují určité rozdíly mezi působením GLP-1 a GIP, které by mohly být příčinou v poněkud rozdílném efektu agonistů GLP-1 receptorů a DPP-4 inhibitorů na citlivost periferních tkání vůči inzulinu [3]. GLP-1 na rozdíl od GIP tlumí sekreci glukagonu, snižuje akumulaci viscerálního tuku a inhibuje jaterní steatózu. GIP může zvýšenou sekrecí glukagonu a stimulací adipogeneze inzulinovou rezistenci potencovat. Podávání GLP-1 agonistů je spojeno s úbytkem hmotnosti, kdežto inhibitory DPP-4 (gliptiny), které zvyšují hladinou obou inkretinů, jsou většinou hmotnostně neutrální.

U nemocných s DM1 bylo provedeno několik menších studií s gliptiny i s agonisty GLP-1 receptorů, které došly k různým výsledkům. V metaanalýze, která zahrnula 228 pa­cientů šesti randomizovaných studií s DPP-4 inhibitory, nebylo přidání gliptinů provázeno poklesem HbA_1c, došlo však k mírnému snížení denních dávek inzulinu (−2,4 IU/ den) [27]. Ve větší metaanalýze (2 903 diabetiků 1. typu), která zahrnula jak jedince léčené GLP-1 agonisty, tak DPP-4 inhibitory, vedlo přidání inkretinové léčby k významné redukci HbA_1c (−0,2 % dle DCCT), poklesu hmotnosti (−2,83 kg) i dávek inzulinu (−4,55 IU/ den) [28]. Nebylo dokumentováno zvýšení rizika závažné hypoglykemie nebo ketoacidózy. Subanalýza ukázala, že k signifikantnímu poklesu HbA_1c, hmotnosti i dávek inzulinu vedla jen léčba GLP-1 agonisty, kdežto podávání DPP-4 inhibitorů nevedlo k významným změnám. Zdá se tedy, že léčba GLP-1 agonisty by mohla představovat atraktivní adjuvantní léčbu, zejména u obézních jedinců.

Glifloziny

Jsou léky, které snižují hladinu glykemie nezávisle na působení inzulinu, a to inhibicí reabsorpce glukózy v proximálních tubulech nefronů. Glykosurie je provázena poklesem glykemie a sekundárně klesá inzulinová rezistence. Ztráty glukózy močí jsou doprovázeny poklesem hmotnosti, zejména dochází k redukci abdominální obezity. Určitou nevýhodou je, že zvyšují sekreci glukagonu a snižují sekreci inzulinu, čímž narůstá riziko ketoacidózy.

U diabetiků 1. typu bylo provedeno několik menších, krátce trvajících studií hodnotících účinek přidání gliflozinů k léčbě inzulinem. Recentně byla publikována metaanalýza, která zahrnula 581 jedinců ze sedmi takových klinických hodnocení [29]. Přidání gliflozinů vedlo k signifikantnímu poklesu lačné glykemie (−0,69 mmol/ ), HbA_1c (−0,37 % dle DCCT), tělesné hmotnosti (−2,54 kg) i denní dávky inzulinu (−6,22 IU/ den). Nedošlo k nárůstu incidence hypoglykemií, genitálních či močových infekcí, byl však patrný vyšší výskyt ketoacidózy. V loňském roce byly také zveřejněny výsledky studie inTandem3, která sledovala efekt duálního inhibitoru sodíko-glukózového kotransportéru 1 a 2 (SGLT-1 a SGLT-2 inhibitoru) sotagliflozinu u 1 402 pa­cientů s DM1 [30]. Primárního cíle (redukce HbA_1c pod 7,0 % dle DCCT bez epizody závažné hypoglykemie nebo ketoacidózy) bylo dosaženo u významně většího počtu pa­cientů (28,6 vs. 15,2 %) a přidání sotagliflozinu také vedlo k signifikantní redukci HbA_1c (−0,46 % dle DCCT), hmotnosti (−2,98 kg), systolického krevního tlaku (−3,5 mm Hg) i denní dávky inzulinu (−2,8 IU/ den). Zároveň však bylo registrováno více případů diabetické ketoacidózy (3,0 vs. 0,6 %).

Závěr

Ně­kte­rá data ukazují, že prevalence obezity u nemocných s DM1 narůstá rychleji než v běžné populaci, a je tedy pravděpodobné, že počet inzulinorezistentních jedinců bude nadále přibývat. Základem léčby inzulinové rezistence jsou nefarmakologická opatření, která zahrnují motivaci k nekouření, zvýšení fyzické aktivity a dietní opatření směřující k redukci hmotnosti nemocných. Z hlediska lepší glykemické kontroly i omezení váhového přírůstku je vhodné využívat inzulinová analoga (zejména bazální, koncentrovanější analoga). Metformin zřejmě nevede k dlouhodobému zlepšení glykemické kontroly, ale mohl by se podílet na snížení KV rizika. Větší účinek na glykemickou kontrolu i redukci hmotnosti měly mít GLP-1 agonisté a glifloziny. Zatím však není jasné, zda u jedinců DM1 povedou také k poklesu KV příhod.

Vzniklo za podpory MZ ČR –  RVO (FNOL, 00098892).

Doručeno do redakce: 28. 4. 2018

Přijato po recenzi: 7. 5. 2018

doc. MU Dr. David Karásek, Ph.D.

www.fnol.cz

david.karasek@fnol.cz