Peripartální kardiomyopatie – 
dia­gnostika a léčba

Súhrn

Peripartální kardiomyopatie je relativně vzácné onemocnění charakterizované srdečním selháním (SS) na podkladě systolické dysfunkce levé komory srdeční, které se vyskytuje na konci těhotenství nebo v prvních měsících po porodu u žen bez předchozí anamnézy srdečního onemocnění. Průběh onemocnění může být velmi rozdílný, více než v polovině případů dochází k úplné úpravě funkce levé komory, u části nemocných je průběh dramatický s rychlou progresí SS až do obrazu kardiogenního šoku s nutností implantace mechanické srdeční podpory či srdeční transplantace. Zhruba u 20 % nemocných choroba přechází do obrazu chronického SS s perzistující systolickou dysfunkcí levé komory. Zásadní je včasná dia­gnostika onemocnění, která je poněkud ztížena skutečností, že řada symp­tomů jako je dušnost, palpitace, otoky dolních končetin, únavnost a nevýkonnost se vyskytuje u řady jinak zdravých žen zejména ke konci těhotenství. Etiologie zůstává stále nejasná, diskutována je nyní především tzv. vaskulárně-hormonální hypotéza. Onemocnění se v 80– 90 % případů objevuje po porodu, jen malá část je dia­gnostikována v průběhu těhotenství.

Klíčová slova:

peripartální kardiomyopatie–  srdeční selhání –  etiologie –  dia­gnostika –  léčba

Úvod

Peripartální kardiomyopatie (PPKMP) je poměrně vzácné, nicméně potenciálně život ohrožující onemocnění postihující ženy ve fertilním věku. Jedná se o srdečním selhání (SS) vznikající v závěru těhotenství nebo v prvních měsících po porodu bez jiné zjevné vyvolávající příčiny (dia­gnosis per exclusionem). Ejekční frakce levé komory (EF LK) by měla být snížena pod 45 %, přičemž dilatace levé srdeční komory nemusí být přítomna [1]. Spojitost mezi SS a peripartálním obodobím byla popsána již v 19. století a bylo pro něj použito označení „postpartální SS“ [2]. Dia­gnostická kritéria PPKMP poprvé popsal v roce 1971 Demakis et al [3]. V aktuální klasifikaci kardiomyopatií Evropské kardiologické společnosti i v klasifikaci podle American Heart Association je PPKMP řazena mezi negenetické formy kardiomyopatií [4,5]. Byl popsán častější výskyt PPKMP v rodinách s výskytem dilatačí kardiomyopatie (DKMP), a také ně­kte­ré společné mutace s DKMP [6,7]. Tato data naznačují, že genetika bude při vzniku PPKMP hrát jistou roli. Incidence onemocnění není přesně známa vzhledem k nedostatečnému záchytu onemocnění a chybění systematických epidemiologických studií. Incidence se výrazně liší v jednotlivých zemích, rozdíly jsou také mezi světadíly a různými etniky. Vysoký výskyt onemocnění je v Africe 1 : 1 000, Haiti 1 : 300 a v severní Nigérii, kde je incidence dokonce 1 : 100 porodů [8]. Naopak v Japonsku je incidence nižší, a to 1 případ na 20 000 porodů [9]. V USA byl dříve udáván výskyt 1 případu na 3 250 porodů, recentní data udávají incidenci vyšší –  1 případ na 1 150 porodů. Srovnatelný výskyt onemocnění je uváděn také v Německu, a to 1 : 1 500 [10]. Incidence tedy v posledních letech narůstá a příčinou se jeví být vyšší věk těhotných žen, častější výskyt vícečetných těhotenství, využívání metod asistované reprodukce, zlepšení dia­gnostických metod a vyšší pozornost věnovaná tomuto onemocnění [11].

Klinický obraz odpovídá projevům SS z jiných příčin. V popředí bývá dušnost námahová či klidová, suchý dráždivý kašel, snížená tolerance zátěže, únavnost, slabost, otoky dolních končetin. Většina uvedených symp­tomů bývá přítomna u řady zdravých žen v pokročilejších stadiích těhotenství, což ztěžuje včasné určení dia­gnózy. Na dia­gnózu PPKMP by měl upozornit zejména rychlý nástup a progrese potíží a také jejich intenzita. Častý je i výskyt arytmií, které se mohou projevit palpitacemi, synkopálními či presynkopálními stavy, a které mohou být i příčinou náhlé smrti. Onemocnění může být také komplikováno vznikem tromboembolických příhod. V objektivním nálezu bývá přítomna zvýšená náplň krčních žil, hepatomegalie, otoky dolních končetin. Častá bývá tachykardie, galop, systolický šelest na hrotě či inspirační nepřízvučné chrůpky. Stav může poměrně rychle progredovat až do obrazu kardiogenního šoku.

Etiologie

Etiologie onemocnění zůstává i přes řadu nových poznatků nejasná. Bylo definováno několik hypotéz, ale žádná nebyla dosud jednoznačně potvrzena. Jako možná příčina je zmiňována abnormní reakce na hemodynamické změny související s těhotenstvím, zánět srdečního svalu či genetické vlivy [2,8,12– 14]. Podle dostupných údajů má genetické predispozice k rozvoji PPKMP asi 15 % žen s touto dia­gnózou. Další oblast výzkumu je zaměřena na význam autoprotilátek (např. proti beta-1 adrenergním receptorům) [15]. Vliv nutričních vlivů jako je deplece selenu, železa či nadměrný přísun soli jsou také považovány za možné etiologické vlivy [8]. Dalším ze zvažovaných mechanizmů je fetální mikrochimérizmus [12]. Nejvíce diskutovanou a v současnosti nejvíce podporovanou hypotézou je tzv. vaskulo-hormonální hypotéza. PPKMP je označována za vaskulární onemocnění spouštěné hormonálními změnami v pozdní fázi těhotenství. Působením oxidativního stresu je zvyšována hladina cathepsinu D, peptidázy, která štěpí prolaktin na 16-kDa formu prolaktinu, tzv. vazoinhibin. Ten pak působí proapoptoticky na endoteliální buňky [16,17]. Během těhotenství je produkován placentou tzv. sFlt-1 faktor, který může inhibovat vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který působí angiogeneticky, důsledkem je rozvoj endoteliální dysfunkce a nerovnováha v angiogenezi [9,12]. Někteří autoři shrnují současné poznatky o etiologii a patogeneze PPKMP do dvou zásadních bodů:

1. vytvoření prostředí s negativním vlivem na angiogenezi v pozdní fázi těhotenství díky vysokým hladinám prolaktinu a produkce sFlt-1 placentou a současně,
2. akutní nebo chronický předpoklad pro uplatnění těchto antiangiogenetických faktorů, jako je např. myokarditida či genetická predispozice.

Uplatnit se mohou také nutriční vlivy, autoimunita či hypertenze. PPKMP se tedy aktuálně nejpravděpodobněji jeví jako multifaktoriálně podmíněné onemocnění [9,12,18].

Dia­gnostika

Nejpřínosnější metodou v dia­gnostice PPKMP je echokardiografie, která prokáže systolickou dysfunkci a případně i dilataci LK (popř. i pravé komory), sekundární mitrální regurgitaci, perikardiální výpotek či nitrosrdeční tromby [19,20]. Echokardiografie je také nepostradatelná pro diferenciální dia­gnostiku, k vyloučení plicní embolizace, infarktu myokardu, chlopenní vady či diastolického srdečního selhání [21]. Magnetická rezonance (MRI) může vedle zhodnocení funkce a struktury LK napomoci lépe detekovat intrakardiální tromby a přesněji zhodnotit strukturu a funkci pravé srdeční komory [21,22]. Ne­existuje však MRI specifický nález, potvrzující dia­gnózu PPKMP. MRI je tedy zásadní především u nemocných, které jsou obtížně vyšetřitelné echokardiograficky. Podání gadolinia je v těhotenství kontraindikováno a může být použito až po porodu [10]. Časté bývají změny na EKG, ale specifický nález spojený s dia­gnózou PPKMP neexistuje. Frekventní jsou nespecifické změny repolarizace, poruchy AV-vedení či raménkové blokády. Přítomnost blokády levého Tawarova raménka je pokládána za nepříznivý prognostický faktor [3].

Endomyokardiální bio­psie (EMB) připadá v úvahu u pa­cientek v období po porodu v akutní či chronické fázi onemocnění, kdy nedochází ke zlepšení funkce LK ani přes maximální terapii a je vysoká suspekce na přítomnost zánětlivého postižení myokardu [23]. Selektivní koronarografie zůstává vyhrazena pro nemocné s vysokým podezřením na akutní koronární syndrom. Co se týká laboratorních metod, nemáme k dispozici specifický bio­marker, který by byl rutinně využitelný. Nejpřínosnější je stanovení hodnot natriuretických peptidů (NT-proBNP či BNP), které ale není specifické pro PPKMP a zvýšení hladin těchto působků může být důsledkem SS z jiných příčin. Zvýšeny mohou být také hodnoty hs-CRP, kreatinkinázy a troponinu T [2]. Do budoucna by mohlo být přínosným stanovování bio­markerů, které jsou významně zvýšené u nemocných s PPKMP jako je mikroRNA-146 nebo sFlt-1 produkovaný placentou [22].

Rizikové faktory

Mezi rizikové faktory pro rozvoj PPKMP patří věk rodičky > 30 let, vícečetné těhotenství, počet předchozích těhotenství, černošská rasa, obezita, diabetes, kouření, nutriční vlivy, protrahovaná tokolýza preparáty ze skupiny betaagonistů. Důležitým rizikovým faktorem je přítomnost různých forem hypertenze, zahrnující chronickou hypertenzi, gestační hypertenzi, preeklampsii nebo HELLP syndrom [15,24]. Výskyt preeklampsie byl prokázán až u čtvrtiny nemocných s PPKMP. Pa­cientky s anamnézou hypertenze by měly být před porodem a po porodu pečlivě sledovány s ohledem na možný rozvoj symp­tomů SS [9,15].

V diferenciální dia­gnostice je třeba odlišit závažné formy preeklampsie, kdy prokazujeme hypertrofii LK, zachovalou systolickou funkci LK a naopak poruchu funkce diastolické. Dále je třeba vyloučit plicní embolizaci, akutní infarkt myokardu, embolizaci plodovou vodou a také další onemocnění, která se mohou projevit obdobnými příznaky, např. závažnější anémie, onemocnění štítné žlázy apod.

Léčba

Léčba se řídí Doporučeními pro léčbu akutního a chronického SS Evropské kardiologické společnosti [25] a Doporučeními pro léčbu SS v těhotenství [26]. Často je třeba multidisciplinární spolupráce mezi kardiologem, gynekologem, anesteziologem popř. i neonatologem. Důležitá je včasná dia­gnostika onemocnění a neprodlené zahájení terapie. V případě akutního SS je indikována léčba za hospitalizace na jednotce intenzivní péče, v období před porodem je třeba léčbu upravit s ohledem na bezpečnost plodu. Z medikace jsou v tomto období vyloučeny inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátory receptoru pro angiotenzin (ARB). V případě retence tekutin mohou být podávána jak kličková, tak thiazidová diuretika, a to v nejnižších účinných dávkách. Spironolakton je vzhledem k antiandrogennímu účinku na plod kontraindikován. Z vazodilatačně působících látek lze použít hydralazin či nitráty. Betablokátory (kardioselektivní) mohou být použity a jejich podávání je zahajováno minimální dávkou s postupnou up-titrací. V období před porodem lze podávat také digitalis [12]. Vzhledem k vysokému riziku tromboembolických komplikací je u nemocných s EF < 35 % indikována profylaktická antikoagulace nízkomolekulárním nebo nefrakciovaným heparinem [1]. V případě hyposaturace (SpO2 < 90 %) je zahájena oxygenoterapie, pokud se nedaří udržet saturaci SpO2 > 95 % je indikována neinvazivní ventilace, u perzistující hypoxemie pak umělá plicní ventilace. V případech kardiogenního šoku je nezbytné podávání inotropik. Léčba katecholaminy je spojena se zvýšením metabolických nároků myokardu a jejich podávání musí být velmi obezřetné [21]. Z inotropně působících látek je dávána přednost levosimendanu, podání dobutaminu není doporučováno [24]. U nemocných s hemodynamickou nestabilitou i přes maximální léčbu je indikován předčasný porod bez ohledu na gestační stáří plodu. Pokud nedojde ke stabilizaci stavu medikamentózní léčbou je indikováno zavedení dočasné mechanické srdeční podpory a to jako tzv. „bridge to recovery“ u nemocných, kdy během několika dnů (většinou 7– 10 dnů) dojde ke zlepšení klinického stavu či jako „bridge to transplantation“ k překlenutí období do srdeční transplantace [1]. Jelikož ve velkém procentu případů dochází k úpravě funkce LK i u pa­cientek s projevy těžkého SS je na místě včasné zahájení agresivní léčby [12,15]. Použití bromokriptinu, látky blokující produkci prolaktinu je v současné době velmi diskutováno. Tento preparát je používán k zástavě laktace. Efekt bromokriptinu přidaného ke standardní léčbě SS byl prokázán v pilotní prospektivní randomizované studii, do které bylo zařazeno 20 žen s nově dia­gnostikovanou PPKMP. Tato studie přinesla významný rozdíl mezi léčenou a neléčenou skupinou u kombinovaného cíle úmrtí, symp­tomů NYHA III a IV a perzistující dysfunkce LK s EF < 35 % [26]. Použití bromokriptinu s sebou nese riziko významných tromboembolických komplikací, jako je infarkt myokardu, spasmus koronárních tepen či cévní mozková příhoda, které mohou mít fatální důsledky [27]. Bromokriptin musí být proto podáván vždy s účinnou antikoagulací. Pozitivní vliv bromkriptinu přidaného ke standardní léčbě SS prokázala i nedávno publikovaná, randomizovaná, multicentrická studie v Německu, která srovnávala účinek bromokriptinu v dávce 2,5 mg denně podávaného po dobu 1 týdne a bromokriptinu podávaného ve stejné dávce po dobu 8 týdnů [28]. Po porodu se léčba PPKMP neliší od konvenční léčby SS vzniklého z jiných příčin [24]. Mohou být použity ACEI, ARB či sakubitril/ valsartan, u stabilizovaných pa­cientů betablokátory (přednostně metoprolol sukcinát), s posupnou up-titrací dávky. V případě dosažení maximální tolerované dávky beta­blokátoru popř. při jeho kontraindikaci a přetrvávající klidové tepové frekvenci nad 75/ min je možné zahájit léčbu ivabradinem. Spironolakton je kontraindikován při kojení, po jeho ukončení může být přidán do medikace. Antikoagulační léčba u pa­cientek s těžkou dysfunkcí LK s EF < 35 %, by měla trvat ještě po dobu 2 měsíců po porodu [12]. V nefarmakologické léčbě pomýšlíme na zavedení implantabilního kardioverter defibrilátoru (ICD), jelikož náhlá smrt v důsledku maligní arytmie je uváděna jako častá příčina mortality nemocných s PPKMP [12,29]. I zde je však nezbytné zohlednit četnost úpravy funkce LK v horizontu několika málo týdnů či měsíců [12,21]. Existují doporučení pro časné použití tzv. „wearable“ kardioverteru defibrilátoru (WCD, LifeVest), jež ale zatím není u nás dostupný [24]. Měl by být zvážen u nemocných s EF LK < 35 %, jež jsou nejvíce ohroženy vznikem maligní arytmie [12]. V případě přetrvávající významné dysfunkce LK po 3– 6 měsících medikamentózní léčby, je indikována implantace ICD, popř. resynchronizační léčba dle platných doporučení [1,25]. Jelikož u řady pa­cientek dochází k poměrně rychlé úpravě funkce LK, měla by být každé 2– 4 týdny o zahájení terapie echokardiografická kontrola [16]. Po úpravě funkce LK, dosažení EF LK > 50– 55 %, pokračujeme ve standardní léčbě SS s pomalým snižováním dávek a postupným vysazením jednotlivých preparátů za pravidelných klinických a echokardiografických kontrol. Nejsou k dispozici jednoznačná doporučení týkající se délky terapie. Léčba by měla trvat ještě alespoň po dobu 12 měsíců od dosažení úpravy funkce LK, podávání ACEI a betablokátorů by mělo probíhat po dobu nejméně 2 let od normalizace funkce LK [2,30]. Jednou z dalších léčebných možností, které jsou zmiňovány v léčbě PPKMP je imunosuprese, jež se nabízí u pa­cientek s průkazem zánětu v myokardu bez současného průkazu genomu infekčního agens, obdobně jako u pa­cientů se zánětlivou kardiomyopatií [27].

Způsob porodu a jeho načasování

Načasování a způsob porodu závisí na klinickém stavu pa­cientky a plodu a odvíjí se od vzájemné konzultace mezi kardiologem, gynekologem, anesteziologem a případně neonatologem. V případě stabilizovaného stavu pa­cientky není indikace k předčasnému porodu a žena může porodit vaginální cestou. Porod císařským řezem je u klinicky stabilních nemocných vyhrazený pro gynekologické indikace [2]. U hemodynamicky nestabilních pa­cientek, nemocných s inotropní podporou nebo mechanickou podporou je indikován emergentně porod císařským řezem [9].

Prognóza

Prognóza se liší v jednotlivých geografických oblastech, mění se v časových obdobích a mezi jednotlivými etniky, což může být vysvětleno rozdílnou socioekonomickou situací, kvalitou zdravotní péče (např. dostupnost srdeční transplantace či implantace levostranné srdeční podpory, včasností stanovení dia­gnózy apod. Úprava funkce LK nastává u více než 50 % nemocných a většinou je tomu tak v prvních 6 měsících od stanovení dia­gnózy [2,12]. Mortalita je v současnosti významně nižší, než tomu bylo v předchozích obdobích, což může souviset se zlepšením péče o nemocné s PPKMP a věnováním výraznější pozornosti této dia­gnóze. V předchozích studiích byla 6měsíční mortalita udávána až 28 %, zatímco studie provedené v nedávném období popisují velmi nízkou mortalitu kolem 2– 3 % [21]. Recentní data z prospektivní studie IPAC (Investigations of Pregnancy Associated Cardiomyopathy) ukazují úpravu funkce LK při EF LK > 50 % až u 71 % pa­cientek, úmrtí bylo hlášeno u 4 % pa­cientek. O prognóze pa­cientů mimo USA existuje poměrně málo dat. Za prediktory prognózy je považována hodnota EF LK v době dia­gnózy, nepříznivá je hodnota EF LK pod 30 % nebo end-diastolický rozměr LK nad 60 mm [9,15,31]. Dalšími nepříznivými prediktory jsou přítomnost trombu v dutině LK, zvýšené hladiny troponinu T a natriuretických peptidů, dia­gnóza v průběhu těhotenství, opožděná dia­gnóza, NYHA klasifikace III a IV, funkce pravé srdeční komory v době dia­gnózy [32].

Následné těhotenství je spojeno s rizikem zhoršení funkce LK s projevy manifestního SS v průběhu další gravidity je vysoké. Prediktorem relapsu onemocnění se zdá být hodnota EF LK před následujícím těhotenstvím, ale ani u nemocných, u nichž došlo k normalizaci funkce LK není zaručen nekomplikovaný průběh dalšího těhotenství. Riziko opětovného zhoršení systolické funkce LK (až ve 20 % případů) vyplývající ze snížené kontraktiliní rezervy u těchto žen trvá [9,33,34]. U pa­cientek s trvající dysfunkcí LK (EF LK < 50 %) dochází v souvislosti s dalším těhotenstvím k poklesu systolické funkce LK a projevům SS až u poloviny z nich [12]. Existuje zde také vyšší riziko předčasného porodu či potratu. Další těhotenství u žen s přetrvávající dysfunkcí LK tedy není doporučováno a tyto ženy by měly mít zavedenu účinnou antikoncepci [15,26]. V každém případě je nezbytné ženu poučit o riziku relapsu onemocnění v průběhu dalšího těhotenství a možných fatálních důsledcích pro matku i dítě. V případě, že dojde k dalšímu otěhotnění, je nutná důsledná monitorace klinického stavu, provádění pravidelných echokardiografických kontrol a měření hladin natriuretických peptidů v séru k rozpoznání časného relapsu onemocnění. Je doporučeno provedení vstupního ECHO vyšetření před otěhotněním nebo v časné fázi těhotenství, dále od 20. týdne každé 4 týdny a od 30. týdne gravidity každé 2 týdny. Dále ihned po porodu, před propuštěním do domácí péče a dále 4– 6 týdnů po porodu. Navíc vždy při objevení se symp­tomů SS [24,33].

Závěr

PPKMP je onemocnění, které postihuje dosud zdravé ženy ve fertilním věku a jehož příčiny zůstavají nejasné. S výjimkou bromokriptinu neexistuje specifická léčba a nemáme k dispozici ani specifické dia­gnostické testy. Terapie vychází z „guidelines-based“ léčby SS. Zcela zásadní zůstává na toto onemocnění v diferenciální dia­gnostice dušnosti v těhotenství pomýšlet, onemocnění včas rozpoznat a neprodleně zahájit léčbu. Dia­gnostika a léčba často vyžaduje multidisciplinární přístup a měla by být vedena či alespoň konzultována v centrech pro dia­gnostiku a léčbu PPKMP s možnostmi komplexní dia­gnostiky a léčby SS [21].

Doručeno do redakce: 21. 10. 2018

Přijato po recenzi: 30. 10. 2018

MU Dr. Hana Poloczková

www.fnusa.cz

hana.pavelcikova@fnusa.cz