Místo permanentní brachyterapie v léčbě lokalizovaného karcinomu prostaty

Souhrn

Obliba permanentní brachyterapie dramaticky roste. Vývoj nových technologií vede k neustálému zlepšování techniky provedení, a tím ke zlepšení dávkové distribuce a výsledků, ale i k rychlému návratu pacienta zpět k běžným aktivitám. V článku je přehledně zpracováno postavení brachyterapie v léčbě lokalizovaného karcinomu prostaty. Jsou popsány indikace a kontraindikace a srovnání výsledků s ostatními modalitami léčby. Důraz je kladen i na vedlejší účinky léčby a kvalitu života, což hraje v rozhodovacím procesu, jakou terapii zvolit, velmi důležitou roli. Permanentní brachyterapie se nejčastěji používá samostatně, ale v ně­kte­rých případech se může kombinovat se zevní radioterapií nebo s hormonální léčbou.

Klíčová slova:
karcinom prostaty –  permanentní brachyterapie –  morbidita

Východiska

Optimální léčba lokalizovaného karcinomu prostaty není přesně definována a v současné době zahrnuje radikální prostatektomii, zevní radioterapii (external- beam- radiotherapy –  EBRT), dočasnou (high dose rate –  HDR) brachyterapii, permanentní brachyterapii (PBRT), androgenní supresivní léčbu nebo metodu aktivního sledování (watchful waiting –  WW) [1]. Volba léčebné metody vyjma velikosti a charakteristik nádoru závisí na mnoha dalších faktorech, včetně institucionálních standardů, individuálního soudu lékaře, preference pacienta nebo dostupnosti zdrojů.

Brachyterapie je metoda sloužící k dodání vysoké dávky do prostaty. Její výhodou je prudký pokles dávky do okolí. Permanentní brachyterapie se stala v posledních desetiletích velmi populární díky možnosti rychlého návratu k běžným aktivitám, dobrým výsledkům a nízké toxicitě. K dispozici již máme dlouhodobá data, která potvrzují excelentní výsledky této metody u určité skupiny pacientů [2– 4]. Desetiletá bio­chemická kontrola u pacientů s nízkým rizikem rekurence se pohybuje v rozmezí 80– 98 % [5].

Doporučení ABS (American Brachytherapy Society) pro indikaci samostatné permanentní implantace v souladu s doporučením Evropské společnosti pro radiační onkologii a Evropské urologické společnosti (ESTRO/ EAU/ EORTC) [6,7] považuje za nejvhodnější kandidáty pacienty s: PSA < 10 ng/ ml, Gleasonovo skóre (GS) 5– 6 a objemem prostaty < 40 ml, čili s nízkým rizikem rekurence. Pro kombinaci zevní radioterapie a permanentní brachyterapie jsou indikováni pacienti s: T2b, T2c nebo GS 8– 10 nebo PSA > 20 ng/ ml. Kontraindikací provedení PBRT je velký objem prostaty a předchozí transuretrální resekce prostaty (TURP), jelikož je zde vyšší riziko uretrální toxicity (tab. 1). Prostatitida a obstrukční symptomatologie patří ke kontraindikacím relativním (tab. 2).

Ně­kte­ré práce však publikují velmi dobré výsledky i u vhodně vybraných pacientů se středním rizikem rekurence [8,9]. V Cossetově studii bylo pětileté přežití bez nemoci 97 % u pacientů splňujících definici ABS, u ostatních 94 %. Výsledky byly lepší u podskupiny pacientů s PSA 10– 15 ve srovnání s pacienty s Gleasonovým skóre 7.

Historie

Permanentní brachyterapie prošla dramatickými změnami od první aplikace, kterou provedl v roce 1910 sir Young [10]. Radiové tuby byly implantovány transuretrálně do prostaty. Pozdější obnovení zájmu o brachyterapii bylo způsobeno objevem nových radioizotopů a přesnějšími implantačními technikami. V roce 1952 byla poprvé zavedena zlatá zrna [11] a v 60. letech Whitmore a Hilaris použili k aplikaci radioizotopu jódu břišní přístup [12]. Otevřené retropubické přístupy však byly spojeny s nehomogenní dávkovou distribucí, a proto bylo zaznamenáno vysoké procento selhání [13]. V roce 1983 Holm popsal transperineální přístup pomocí transrektální sonografie [14]. Ten znamenal výrazné zpřesnění rozmístění zrn a používá se dodnes (obr. 1). Další prudký rozvoj PBRT, zejména v USA, způsobený novými technologiemi pro navigaci a výpočet dávky datujeme do počátku 90. let.

V současnosti se používá permanentní implantace s paladiovými (Pd103) nebo jodovými zrny (I125). Paladium je vhodnější pro rychleji rostoucí tumory, jód pro tumory pomalu rostoucí. Nicméně se jedná pouze o teoretické předpoklady, jelikož klinické studie neprokázaly žádné rozdíly ve výsledcích u žádných podskupin pacientů.

Srovnání PBRT s jinými metodami léčby

Randomizované prospektivní studie srovnávající brachyterapii s dalšími metodami neexistují. Dle retrospektivních analýz a metaanalýz jsou klinické výsledky jednotlivých léčebných modalit srovnatelné [15,16]. Je ovšem vysoce nepravděpodobné, že bude v budoucnu provedena perfektní randomizovaná studie, proto se dále musíme opírat o data ze studií retrospektivních.

PBRT vs IMRT

Srovnání PBRT a nové techniky zevní radioterapie umožňující dávkovou eskalaci –  intenzitně modulované RT (IMRT) –  ukázalo lepší bio­chemickou kontrolu onemocnění pro rameno s PBRT –  94 % vs 87 % [17]. Genitourinární (GU) toxicita léčby byla vyšší u PBRT, u techniky IMRT byla zaznamenána vyšší gastrointestinální (GIT) toxicita. Nižší akutní i pozdní toxicita stupně 2 u techniky IMRT ve srovnání s PBRT byla uvedena i v práci filadelfských autorů [18].

PBRT vs 3D zevní RT vs protonová terapie

Protonová terapie je další metodou zevní radioterapie vhodnou pro dávkovou eskalaci v oblasti prostaty. Srovnání PBRT s konformní zevní RT a konformní protonovou terapií ukázalo ekvivalentní bio­chemickou kontrolu a větší procento mužů s nižším nadirem prostatického specifického antigenu (PSA) ve skupině s PBRT [19].

HDR vs PBRT

Srovnání permanentní BRT se samostatnou dočasnou HDR brachyterapií provedl Martinez a nyní byly publikovány již pětileté výsledky [20]. HDR brachyterapií s iridiem 192 bylo léčeno 248 pacientů, permanentní BRT s paladiem 103 (low dose rate –  LDR) 206 pacientů. Pětiletá bio­chemická kontrola byla 91 % pro LDR skupinu a 89 % pro HDR skupinu. Akutní i pozdní GU toxicita byla signifikantně vyšší v rameni s LDR. Impotence v rameni s HDR byla 20 %, s LDR 30 %.

PBRT u mladších mužů

Studie hodnotící výsledky u více než 2 000 mužů s karcinomem prostaty T1– T2, N0, M0 analyzovala, zda je věk spojen s progresí onemocnění. Pacientů mladších než 60 let zde bylo 11 %. Nebyl však nalezen signifikantní rozdíl v době bez progrese u mužů mladších 60 let nebo starších [21]. Výsledky u mužů ještě mladších (méně než 50 let) hodnotila další práce s podobným závěrem [22]. Tato metoda léčby by tedy mohla být v ně­kte­rých případech používána i u mladších pacientů.

Kombinace PBRT se zevní RT

Hlavním důvodem pro kombinaci BRT se zevní RT je potřeba aplikovat dávku záření za prostatickou kapsulu u pacientů s vyšším rizikem extrakapsulárního šíření. Kombinace permanentní brachyterapie se zevní RT je doporučena dle ESTRO/ EAU u pacientů se středním rizikem rekurence (PSA 10– 20, GS 7)[23], mírnou obstrukční symptomato-logií (IPSS 9– 19) a objemnější prostatou (tab. 1) [24]. Pětileté přežití bez bio­chemické recidivy onemocnění (disease free survival – DFS) se pohybovalo ve větších studiích od 72 % do 88 % [25,26]. Konsenzus pro sekvenci jednotlivých modalit neexistuje.

Toxicita léčby a kvalita života

Při rozhodování, kterou léčebnou modalitu zvolit, hraje významnou roli toxicita léčby a její vliv na kvalitu života. Vyhodnocování kvality života je relativně mladá disciplina, a prospektivních dat je proto zatím velmi málo. Roeloffzenova prospektivní studie ukázala, že kvalita života se vrací k původním hodnotám po jednom roce po PBRT a i po 6 letech se neliší od vstupního hodnocení [27]. Permanentní BRT tedy neovlivňuje dlouhodobou kvalitu života.

Dočasné akutní močové nežádoucí účinky po PBRT jsou běžné a očekávané. Patří k nim častější močení, urgentní mikce a slabší proud moči. Tyto nežádoucí účinky se projeví nejvíce jeden měsíc po léčbě, přibližně po jednom roce se opět vrací k původnímu stavu [28]. Někteří pacienti v období několika týdnů po PBRT si stěžují i na mírnou inkontinenci, avšak u pacientů bez předchozí TURP se objeví v méně než 1 %. Akutní retence se popisuje od 2 % do 34 % a koreluje s předléčebným objemem prostaty a s vyšším vstupním mezinárodním skóre prostatických symptomů (International Prostatic Symptom Score –  IPSS) v důsledku benigní hyperplazie prostaty [29]. Retence je pravděpodobně více ovlivněna vlastním umístěním jehel než dávkou na uretru [30]. Návrat IPSS k původním hodnotám je popisován do jednoho roku po léčbě [31].

Pozdní komplikace zahrnují strikturu uretry, hemoragickou cystitidu, inkontinenci, a to zejména u mužů, kteří prodělali v minulosti trasuretrální resekci prostaty [32]. Riziko striktury uretry je popisováno v 5 letech od 5 % do 12 % a je v korelaci s aplikovanou dávkou na uretru [33].

Střevní funkce jsou ovlivněny pouze asi u 10 % pacientů a u většiny z nich jsou minimálního stupně [34]. Jedná se většinou o radiační proktitidu stupně 1 nebo 2bez nutnosti další terapie. Kombinace se zevní RT může riziko rektální toxicity zvýšit.

Sexuální funkce jsou brachyterapií taktéž ovlivněny. Důležitou roli hraje věk pacienta, komorbidity, jako např. diabetes mellitus, předléčebné erektilní funkce. Její etiologie je multifaktoriální. Pravděpodobnost udržení erektilní funkce dle metaanalýzy byla po BRT 0,76, po kombinaci BRT a zevní RT 0,60, po zevní RT 0,55, po nerve- sparing radikální prostatektomii 0,34, po standardní prostatektomii 0,25 a po kryoterapii 0,13 [35]. Novější analýza 31 prací, kterou provedl panel Americké urologické společnosti, ukázala velmi široký rozptyl dat a potřebu lepší metodologie hodnocení: kompletní erektilní dysfunkce po RAPE v rozmezí 26– 100 %, 8– 85 % po zevní RT, 14– 61 % po BRT, částečná erektilní dysfunkce po RAPE 16– 48 %, 21– 47 % po zevní RT a 21 % po BRT [36]. Rozdíl je ovšem mezi sexuální funkcí a sexuální aktivitou. Feigenberg ukazuje, že erekce po jednom roce od léčby mohlo dosáhnout 78 % mužů, ale 50 % popisuje sníženou sexuální aktivitu [37]. Erektilní dysfunkce po RT často dobře reaguje na sildenafil.

Brachyterapie nabízí vysokou pravděpodobnost udržení kontinence, potence a rektální funkce. Přidání HT a zevní RT k BRT může zvýšit genitourinární, gastrointestinální a sexuální toxicitu léčby [38].

Nevýhodou radioterapie je zvýšené riziko radiačně indukovaných sekundárních tumorů rekta a močového měchýře. Po permanentní brachyterapii je však toto riziko velmi nízké a prakticky srovnatelné s pacienty po radikální prostatektomii (1,10 u močového měchýře a 1,08 pro karcinom rekta) [39,40].

PBRT a HT

Není prokázán vliv na lokální kontrolu a přežití pro kombinaci hormonální terapie a PBRT u časného karcinomu prostaty, který je indikován k samostatné PBRT. Neoadjuvantní podání hormonální léčby před PBRT může pomoci redukovat objem prostaty a tím usnadnit transperineální implantaci pod pubickými kostmi. Objem prostaty se po 3– 7měsíčním podání HT sníží v průměru o 33 % [41].

PSA bounce fenomén

Jedná se o přechodné benigní zvýšení hladiny PSA, zpravidla jeden až dva roky po skončení léčby. Hodnota PSA se nejčastěji zvýší o 0,2– 1,0 ng/ ml, nicméně asi u 20 % pacientů se zvýší i o 1,0– 2,0 ng/ ml [42]. Dle nedávno publikované studie až 44 % zvýšení PSA odpovídající selhání léčby dle Phoenix definice (nadir + 2 ng/ ml) je zvýšením benigním (tzv. bounce fenoménem) [43]. Bounce fenomén se častěji objevuje u mladších mužů. Jelikož neexi-stuje žádný způsob, jak rozeznat bounce fenomén od selhání, je nutné záchranou léčbu nezahajovat ihned a vyčkat dalších odběrů. Na druhou stranu může být bounce fenomén prediktorem úspěšnosti léčby [44].

PBRT jako salvage terapie

Ideální léčba lokální recidivy po zevní radioterapii je kontroverzní. Je možné použít radikální prostatektomii, kryo-terapii nebo brachyterapii. S použitím PBRT je možné dosáhnout velmi dobré lokální kontroly s akceptovatelným stupněm komplikací [45]. Nejčastějšími komplikacemi v případě PBRT je obstrukční uropatie. Studie s velmi dlouhou dobou sledování (86 měsíců) ukazuje desetiletý interval bez bio­chemické recidivy nemoci (FFbF) 54 % a specifické přežití 96 %. Přičemž FFbF bylo signifikantně delší u mužů s hodnotou PSA < 6 ng/ ml před zahájením BRT [46]. GU toxicita léčby byla vyšší (stupně ≥ 2) u pacientů, kteří před zahájením terapie prodělali pánevní lymfadenektomii. PBRT může představovat efektivní a bezpečný postup léčby lokální recidivy po předchozí radioterapii. Zlepšení výsledků a snížení toxicity je možné dosáhnou opatrným výběrem pacientů vhodných k této metodě.

Budoucnost PBRT

Tato technika prodělává velmi rychlý vývoj. Implantace jsou již navigovány pomocí kombinace UZ, CT a magnetické rezonance (MR). Provádí se intraoperační plánování, implantují se zrna z jednoho vpichu. Vyvíjí se robotické sy­stémy, jejichž výhodou je zejména schopnost manipulace jehel v 3D [47].

Závěr

Permanentní brachyterapie je relativně jednoduchá procedura s velmi krátkou dobou hospitalizace, s brzkým zotavením a s rychlým návratem k běžným aktivitám. U vhodně indikovaných pacientů má dlouhodobé excelentní výsledky a nízkou morbiditu. Je možné ji použít i jako salvage terapii po zevní radioterapii. Neustále se zdokonalují techniky provedení a její obliba rychle roste.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D.
Oddělení radioterapie a onkologie
Komplexní onkologické centrum
Máchova 30740 01 Nový Jičín
e-mail: renata.soumarova@onkologickecentrum.cz