Karcinom pankreatu a faktory životního stylu

Súhrn

Východiska:
Karcinom pankreatu patří k závažným nádorovým onemocněním s nepříznivým vývojem. Vzhledem k odlišnostem ve výskytu tohoto nádorového onemocnění v jednotlivých regionech je zřejmé, že významnou úlohu v etiologii budou hrát faktory spojené s životním stylem. Cílem předkládané práce bylo vyhodnocení vlivu vybraných faktorů životního stylu ve vztahu ke karcinomu pankreatu.

Materiál a metody:
Do studie bylo zařazeno celkem 529 osob, z toho 309 s karcinomem pankreatu a 220 osob v kontrolním souboru. Případy byly vybírány v nemocnicích v jednotlivých centrech (Fakultní nemocnice Olomouc, Fakultní nemocnice Ostrava a Nemocnice České Budějovice, a. s.) z osob, u kterých byl nově dia­gnostikován karcinom pankreatu a které žily v příslušném regionu. Kontrolní skupina byla získána ve spolupráci s vybranými praktickými lékaři pro dospělé a jedná se o populační kontrolní skupinu. Informace byly získávány od zúčastněných osob přímo, formou rozhovoru s vyškoleným tazatelem a byly zaznamenávány do standardizovaného dotazníku.

Výsledky:
Analýzy při srovnání osob, které uvedly, že konzumují alkohol, s osobami, které alkohol nekonzumují, ukázaly statisticky významnou inverzní asociaci, a to i po adjustaci dalším sledovaným faktorům (OR = 0,57, 95% IS 0,36– 0,89). Při hodnocení fyzické aktivity ve volném čase byla zjištěna statisticky významná inverzní asociace a snížení rizika o 35 % (hrubé OR = 0,65, 95% IS 0,45– 0,93) a tato inverzní asociace se potvrdila i po přizpůsobení ostatním hodnoceným faktorům, i když výsledek je na hranici statistické významnosti (adjustované OR = 0,68, 95% IS 0,44– 1,04). Pití kávy a čaje má pouze marginální vliv na vznik karcinomu pankreatu, i když u střední a vysoké konzumace černého čaje bylo nalezeno zvýšení rizika o 90, resp. 44 %. Kouření je považováno za kauzální rizikový faktor pro vznik karcinomu pankreatu, nicméně v předkládané studii nebyla nalezena pozitivní asociace. Studie nenalezla statisticky významný vztah ani u vztahu mezi nadváhou a obezitou.

Závěr:
Tělesná aktivita, dietní opatření, které povedou ke snížení hmotnosti, a výchova k nekuřáctví mohou mít významný primárně preventivní vliv u tohoto nádorového onemocnění.

Klíčová slova:
nádory slinivky břišní –  životní styl –  rizikové faktory

Východiska

Karcinom pankreatu patří k závažným nádorovým onemocněním s nepříznivým vývojem. V roce 2008 bylo ve světě registrováno více než 270 000 nových případů a na toto onemocnění ve světě zemře více než 260 000 osob za rok, přičemž není významný rozdíl ve výskytu mezi muži a ženami (1,05 : 1) [1]. Mezi státy s vysokým výskytem i úmrtností patří i Česká republika. V roce 2010 byl v České republice absolutní počet nových případů bez ohledu na pohlaví 2 034 (1 074 mužů a 960 žen) a na toto onemocnění zemřelo v roce 20101 724 osob (896 mužů a 828 žen) [2]. Ani v České republice není ve výskytu mezi muži a ženami rozdíl. Při srovnání incidence v ČR s ostatními zeměmi světa v přepočtu na světový standard je Česká republika na 2. místě na světě za Arménií s hodnotou 9,7/ 100 000 a v mortalitě na 3. místě za Maďarskem a Izraelem s hodnotou 8,5/ 100 000 (světový standard) [2,3]. O závažnosti karcinomu pankreatu vypovídají i hodnoty o přežívání, které u tohoto onemocnění patří k nejkratším, a také stoupající trend, kdy od roku 1977 do současnosti došlo k dvojnásobnému nárůstu incidence [2]. Incidence karcinomu pankreatu má vzrůstající trend o 2,7 % ročně a také prevalence prudce stoupla, ročně o 5,2 % [4]. Medián přežívání u karcinomu pankreatu je pouze okolo 3– 6 měsíců [5]. Kolem 95 % pacientů umírá do jednoho roku, většinou během 4– 8 měsíců od stanovení dia­gnózy, pětileté přežití je do 1 %. Pouze u malého počtu pacientů, kde je možné radikální chirurgické řešení, což je kolem 10– 20 % případů, je pětileté přežívání od 3,4 % do 10 % s průměrnou hodnotou 17– 20 měsíců [1,6,7,8]. Problém je i ve včasném záchytu tohoto závažného nádorového onemocnění, kdy se v 1. stadiu zachytí kolem 5 % onemocnění a převážná většina tohoto nádorového onemocnění (více než 50 %) se zachytí až ve 4. stadiu onemocnění [2].

Důvodem pozdní dia­gnostiky u převážné většiny karcinomů pankreatu jsou i většinou nespecifické první projevy onemocnění. Významným problémem u tohoto nádorového onemocnění, které souvisí s omezenými možnostmi prevence, je absence screeningového programu, který by umožnil včasný záchyt onemocnění, a také ne­úplná znalost etiologie. Vzhledem k odlišnostem ve výskytu tohoto nádorového onemocnění v jednotlivých regionech je zřejmé, že významnou úlohu v etiologii budou hrát faktory spojené s životním stylem. K rizikovým faktorům dávaným do souvislosti s karcinomem pankreatu patří jednak faktory ovlivnitelné, jako kouření, výživové faktory, zejména nadměrný energetický přísun a s tím související obezita, konzumace alkoholu, faktory pracovního prostředí (azbest, pesticidy aj.) a zdravotní stav, zejména chronická pankreatitida, cholelitiáza a diabetes mellitus, a jednak faktory ne­ovlivnitelné, jako věk, pohlaví, hereditární faktory a urbanizace. Přičemž k faktorům s velmi silnou asociací patří kouření, které je zodpovědné za 20– 25 % všech nádorů pankreatu [9], ně­kte­ré faktory pracovního prostředí, zejména práce s herbicidy, kdy se nalezené riziko pohybuje kolem 11 %, chronická pankreatitida, kdy se riziko pohybuje až kolem 24 %, a diabetes mellitus s relativním rizikem až kolem 6 % [10].

Cílem předkládané práce bylo vyhodnocení vlivu vybraných faktorů životního stylu ve vztahu ke karcinomu pankreatu. Faktory životního stylu mají obecně nejsilnější vztah k nádorovým onemocněním a ke karcinomu pankreatu také. Znalost etiologie umožní v rámci primární prevence ovlivnit incidenci tohoto závažného nádorového onemocnění.

Materiál a metody

Studie probíhala jako studie případů a kontrol v letech 2006– 2009 v rámci projektu IGA (NR 9029– 4/ 2006) ve třech centrech, a to v Olomouci, Os­travě a v Českých Budějovicích. Do studie bylo zařazeno celkem 529 osob, z toho 309 s karcinomem pankreatu a 220 osob v kontrolním souboru. Zastoupení počtu osob s karcinomem pankreatu a kon­trolního souboru v jednotlivých cen­trech ukazuje tab. 1.

Z celkového počtu osob bylo 303 mužůa 226 žen. Případy byly vybírány v nemocnicích v jednotlivých centrech (Fakultní nemocnice Olomouc, Fakultní nemocnice Ostrava a Nemocnice České Budějovice, a. s.) z osob, u kterých byl nově dia­gnostikován karcinom pankreatu a které žily v příslušném regionu. Kontrolní skupina byla získána ve spolupráci s vybranými praktickými lékaři pro dospělé a jedná se o populační kontrolní skupinu. Kontrolní skupina pocházela ze stejných regionů jako skupina případů, aby se předešlo možným zkreslujícím vlivům. Při analýze byl zohledněn věk, pohlaví a zdravotní stav. Vzhledem ke složitosti získávání populačních kontrol byl jejich počet celkově nižší (71 %) než osob s karcinomem pankreatu. Tento rozdíl byl významný zejména v Jihočeském kraji, kde se podařilo zajistit pouze 58 % osob do kontrolní skupiny ve srovnání s počtem případů (tab. 1). Informace byly získávány od zúčastněných osob přímo, formou rozhovoru s vyškoleným tazatelem a byly zaznamenávány do standardizovaného dotazníku. Dotazník obsahoval otázky vztahující se k životnímu stylu (antropometrické hodnoty pro výpočet BMI, konzumace alkoholu, kávy a čaje, kouření, pohybová aktivita), k výši vzdělání a otázky související se zdravotním stavem. Hodnoty pro výpočet BMI se zjišťovaly pro věk 20 a 40 let a dále dva roky před vznikem onemocnění, event. dva roky před pohovorem u kontrolní skupiny, a aktuální hodnoty BMI se zjišťovaly v době pohovoru. Pro vlastní analýzu byly použity hodnoty aktuálního BMI, kde byl zřejmý statisticky významný rozdíl. Rozdělení sledovaných charakteristik ukazuje tab. 2.

Studie byla schválena etickou komisí Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice v Olomouci. Informovaný souhlas byl získán od všech zúčastněných osob před jejich zařazením do studie.

Vyhodnocení výsledků bylo provedeno multivariabilní analýzou jednak pomocí hrubého odds ratio (OR), jednak logistickou regresí pomocí adjustovaného OR s 95% intervalem spolehlivosti (IS).Modely logistické regrese byly přizpůsobeny sledovaným faktorům vzhledem k možným zkreslujícím vlivům. Jako hladina významnosti byla zvolena hodnota p < 0,05.

Statistické hodnocení bylo provedeno pomocí programu STATA v. 10.

Výsledky

Průměrný věk případů a kontrol nevykazoval rozdíly, což bylo dáno metodikou výběru. Při testu věku podle pohlaví u případů byl zjištěn statisticky významný rozdíl a průměrný věk při vzniku onemocnění u žen byl statisticky významně vyšší. Zatímco u mužů byl průměrný věk 65,4 roku, u žen byl 68,9 roku (p = 0,005). Věkovou strukturu osob s karcinomem pankreatu ukazuje graf 1.

Poměr mezi muži a ženami byl 1,4 : 1,ale tento rozdíl nebyl statisticky významný. Hodnoty pro výpočet BMI byly získávány pro věk 20 a 40 let, dále 2 roky před vznikem onemocnění a aktuální hodnoty. Statisticky významný rozdíl byl zjištěn u žen ve 40 letech, kdy ženy v kontrolní skupině měly hodnoty BMI nižší než ve skupině s karcinomem pankreatu. Aktuální hodnoty pro BMI ukazovaly statisticky významný rozdíl mezi muži, kdy muži s karcinomem pankreatu měli nižší hodnoty BMI než muži z kon­trolní skupiny (p < 0,001) a také u žen byly aktuální hodnoty BMI u případů nižší než u kontrol (p < 0,048).

Z tab. 2 vyplývá, že hodnoty BMI byly u mužů i u žen s karcinomem pankreatu v průběhu sledovaného období vyšší než v kontrolní skupině, s výjimkou u mužů dva roky před dia­gnostikováním onemocnění karcinomem pankreatu, kdy hodnota BMI byla nepatrně vyšší v kontrolní skupině, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný. Hodnoty aktuálního BMI ukazují na statisticky významné rozdíly u obou pohlaví mezi případy a kontrolní skupinou, kdy osoby s karcinomem pankreatu mají hodnoty BMI nižší, což pravděpodobně souvisí se sledovaným nádorovým onemocněním. Vztah mezi nadváhou a obezitou byl analyzován pomocí hrubého i adjustovaného OR (OR = 0,84 a 0,79, resp. po adjustaci 0,98 a 0,83), nebyla ale nalezena žádná statisticky významná asociace (tab. 3).

Kouření je považováno za kauzální rizikový faktor pro vznik karcinomu pankreatu, nicméně v předkládané studii nebyla nalezena pozitivní asociace, kdy hrubé OR bylo 1,11 a po adjustaci 1,12, ale výsledky nebyly statisticky významné (tab. 3).

Při srovnání osob, které uvedly, že konzumují alkohol, s osobami, které alkohol nekonzumují, byla nalezena statisticky významná inverzní asociace, kdy nalezené OR bylo 0,63 (95% IS 0,43– 0,90). Při vyhodnocení frekvence konzumace alkoholických nápojů bylo zjištěno, že pouze devět osob (dvě kontroly a sedm případů) konzumovalo alkohol ve více dávkách, než je případně doporučená konzumace, tedy více než jednu dávku za den, kdy za jednu dávku je považována konzumace 20 g čistého alkoholu. Statisticky významná inverzní asociace byla nalezena i po adjustaci dalším sledovaným faktorům (OR = 0,57, 95% IS 0,36– 0,89) (tab. 3).

Při analýze, zda vzdělání má vztah ke vzniku karcinomu pankreatu, byla zjištěna inverzní asociace u osob s vyšším vzděláním, kdy u osob se středoškolským vzděláním bylo zjištěno hrubé OR 0,47(95% IS 0,28– 0,80) a s vysokoškolským vzděláním 0,41 (95% IS 0,22– 0,76) a vyšší vzdělání se ve srovnání se vzděláním základním ukázalo jako ochranný faktor a tento výsledek byl potvrzen i po přizpůsobení dalším sledovaným faktorům, kdy nalezené hodnoty byly 0,42, resp. 0,37.

Při hodnocení fyzické aktivity ve volném čase byla zjištěna statisticky významná inverzní asociace a snížení rizika o 35 % (hrubé OR = 0,65, 95% IS 0,45– 0,93) a tento inverzní vztah se potvrdil i po přizpůsobení ostatním hodnoceným faktorům, i když výsledek je na hranici statistické významnosti (adjustované OR = 0,68, 95% IS 0,44– 1,04). Současně bylo zjištěno, že osoby s karcinomem pankreatu ve volném čase méně sportují a tento rozdíl je statisticky významný (p = 0,019).

Pití kávy a čaje má pouze marginální vliv na vznik karcinomu pankreatu, i když u střední a vysoké konzumace černého čaje bylo nalezeno zvýšení rizika o 90, resp. 44 %. U středně vysoké konzumace čaje byl výsledek statisticky významný a tato statistická významnost se potvrdila i po přizpůsobení ostatním sledovaným faktorům. Výsledky shrnuje tab. 3.

Diskuze

Karcinom pankreatu patří k nejzávažnějším nádorovým onemocněním s nepříznivým trendem, vysokou úmrtností a krátkou dobou přežívání. Naprostou většinu nádorů představuje duktální adenokarcinom, který má nepříznivou prognózu a bývá často dia­gnostikován v pokročilém stadiu, kdy již není operabilní.

Karcinom pankreatu je onemocnění, které se nejčastěji vyskytuje ve věku 45– 80 let, přičemž nejvyšší výskyt u mužů v České republice je ve věku 65– 74 let a u žen 75– 79 let [2]. Ve studovaném souboru byl nejvyšší výskyt bez ohledu na pohlaví ve věku 65– 74 let. Ve studovaném souboru byl průměrný věk u mužů 65,4 a u žen 68,9 roku a tento rozdíl mezi pohlavím byl statisticky významný. Ačkoliv byl průměrný věk u mužů i u žen nižší, než je celorepublikově zjištěný nejvyšší výskyt karcinomu pankreatu, je zřejmý rozdíl ve věku při výskytu tohoto karcinomu u mužů a u žen, kdy ženy při stanovení dia­gnózy bývají starší než muži [2]. Výskyt karcinomu pankreatu byl v předkládané studii u mužů nepatrně vyšší než u žen a podle Olsona et al to může souviset i s kuřáckými zvyklostmi [10]. Obezita je považovaná za jeden z mála kauzálních rizikových faktorů, které jsou dávány do souvislosti s tímto nádorovým onemocněním, i když výsledky nejsou jednoznačné a mechanizmus účinku není zcela jasný. Řada epidemiologických studií i metaanalýz potvrzuje, že nalezené riziko se většinou pohybuje v kategorii slabé až středně silné asociace od 1,1 do 2,8 [10– 12]. K potvrzeným mechanizmům účinku obezity patří zánětlivé a hormonální vlivy tukové tkáně, energetická dysbalance a zvýšená expozice karcinogenním látkám kvůli zvýšené spotřebě potravin a také snížená fyzická aktivita [11]. Obezita sama je spojena s celou řadou zdravotních důsledků, včetně kardiovaskulárních onemocnění, hypertenze i diabetu mellitu, proto by redukce obezity mohla ovlivnit i úmrtnost na karcinom pankreatu. Nicméně v předkládané studii se nepotvrdil pozitivní vztah mezi nadváhou a obezitou a vyšším rizikem vzniku karcinomu pankreatu. Nepotvrzení asociace může souviset s vysokou prevalencí nadváhy a obezity v celé populaci i ve sledovaném souboru, kde normální hodnoty BMI mělo 33 % případů a 29 % kontrol a v kategorii nadváhy a obezity bylo 67 % případů a 71 % kontrol. Přitom uvedené hodnoty BMI se vztahují na aktuální hodnoty. Hodnoty BMI ve 20 a 40 letech a dva roky před stanovením dia­gnózy neukazovaly žádné statisticky významné rozdíly, i když u obou skupin (případy i kontroly) docházelo od 20. roku věku postupně k vzestupu hodnot BMI z kategorie normální hodnoty BMI do kategorie nadváhy. Zvýšení hmotnosti od rané dospělosti do vyššího věku je spojováno s vyšším rizikem vzniku karcinomu pankreatu [10,13], a ačkoliv v předkládané studii byl tento nárůst také pozorován, nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi skupinou případů a kontrol. Vztah mezi nadváhou a obezitou a vyšším rizikem vzniku karcinomu pankreatu se nepotvrdil při výpočtu hrubého ani adjustovaného OR. Také kouření patří k nejsilnějším rizikovým faktorům při vzniku karcinomu pankreatu. Výsledky metaanalýzy 82 studií ukazují až dvojnásobné zvýšení rizika pro kuřáky [10]. I přesto, že kontrolní skupina byla vybrána z běžné populace a prevalence kuřáctví u běžné populace bývá obecně nižší než u nemocničních kontrolních skupin, nebyla v předkládané studii nalezena pozitivní statisticky významná asociace. Paradoxem je, že více než polovina respondentů jak ve skupině s karcinomem pankreatu (54 %), tak v kontrolní skupině (52 %) patřila do kategorie kuřáků. Střídmá konzumace alkoholu neovlivňuje vyšší riziko vzniku karcinomu pankreatu. Provedené metaanalýzy zjišťují pozitivní asociaci až při vyšší konzumaci alkoholu, kdy při konzumaci více než 84 g čistého alkoholu za den bylo riziko vyšší až o 50 % [10,14]. V předkládaném souboru byla nalezena inverzní asociace a tento výsledek je v souladu s publikovanými údaji, protože pouze devět osob konzumovalo alkohol ve zvýšené dávce, než je 20 g čistého alkoholu za den.

Vzdělání a bydlení jsou považovány za faktory umožňující hodnocení socioekonomického postavení. Úroveň vzdělání významně ovlivňuje životní styl jednotlivců i celých rodin. Úroveň vzdělání se po ukončení studií nemění, a není tak ovlivněna případným zhoršením zdravotního stavu v dospělosti, umožňuje lepší pozici při hledání zaměstnání, ovlivňuje přístup k informacím a k jejich využití [15]. Výsledky studie ukazují protektivní účinek pro osoby se středoškolským a vysokoškolským vzděláním, kdy riziko bylo nižší o více než 50 % u osob se středoškolským a o 59 % u osob s vysokoškolským vzděláním a po přizpůsobení se ochranný účinek ještě zvýšil.

Epidemiologické studie, které sledovaly vztah mezi pohybovou aktivitou a rizikem vzniku karcinomu pankreatu, nalezly většinou inverzní asociaci a riziko nižší o 12– 37 % [16]. Fyzická aktivita má prokázaný příznivý účinek na metabolické procesy, neboť snižuje glykemii, zvyšuje utilizaci glukózy v organizmu, upravuje lipidové spektrum, příznivě ovlivňuje krevní tlak a snižuje podíl tělesného tuku v organizmu. Pravi-delná pohybová aktivita je nejsilnějším preventivním faktorem vzniku obezity a diabetu u osob s porušenou glukózovou tolerancí. Také v předkládané studii se potvrdil ochranný vliv pohybové aktivity ve volném čase, kdy riziko bylo nižší až o 35 %, a tento protektivní účinek ještě potvrdilo zjištění, že osoby s karcinomem pankreatu méně sportovaly.

Konzumace kávy a čaje má většinou pouze marginální vliv na vznik nádorových onemocnění, i když ně­kte­ré studie ukazují i na inverzní vztah. Yu et al ve své metaanalýze poukazují na protektivní účinek konzumace kávy i u karcinomu pankreatu [17]. Káva obsahuje mimo jiné i silné antioxidační látky a inhibitory glukózo‑ 6- fosfát translokázy, tím dochází ke zlepšení inzulinové rezistence a případnému ovlivnění karcinogeneze [18,19]. Výsledky předložené studie nenalezly žádný vztah s konzumací kávy a jsou konzistentní s publikovanými údaji. U konzumace čaje byla nalezena pozitivní asociace s konzumací čaje 1krát za týden až 2krát denně, kdy je třeba zvažovat i vliv jiných ovlivňujících faktorů, jako jsou kouření, přítomnost pesticidů, produkty plísní a zejména konzumace cukru [19]. Ně­kte­ré studie upozorňují na možné inverzní asociace s konzumací zeleného čaje [20], ale Lin et al [21] nenalezli žádný vztah. Respondenti předkládané studie většinou konzumovali čaj černý, méně často pak ovocný a pouze zřídka čaj zelený.

Závěr

Karcinom pankreatu je onemocnění s omezenými možnostmi prevence, zejména sekundární, kdy není k dispozici efektivní screeningový program, který by umožnil včasný záchyt onemocnění. Rozdíly ve výskytu v jednotlivých regionech ukazují na existující souvislost s faktory životního stylu a právě znalost těchto faktorů a možnost jejich ovlivnění umožní snížit incidenci karcinomu pankreatu. I když se nepodařilo najít pozitivní vztah mezi předpokládanými nejsilnějšími rizikovými faktory životního stylu, ke kterým řadíme kouření a obezitu, což bylo pravděpodobně ovlivněno vysokou prevalencí těchto sledovaných charakteristik i v kontrolní skupině, je významným zjištěním nalezený inverzní vztah u vyššího vzdělání a zejména u pohybové aktivity ve volném čase. Tělesná aktivita, dietní opatření, které povedou ke snížení hmotnosti, a výchova k nekuřáctví mohou mít významný primárně preventivní vliv u tohoto nádorového onemocnění.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NR 9029-4/2006.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

doc. MUDr. Helena Kollárová, Ph.D.

Ústav preventivního lékařství

LF UP v Olomouci

Hněvotínská 3

775 15 Olomouc

e-mail: helena.kollarova@upol.cz

Obdrženo: 28. 2. 2013

Přijato: 20. 3. 2013