Prekancerózy v gynekologii – ovarium

Preinvasive Lesions in Gynaecology – Ovary

In comparison to malignant tumors of vulva, vagina, cervix and uterine corpus, clear morphologic and molecular genetic features of precursor lesions of ovarian carcinoma have not been defined yet. We can see an effort to describe preinvasive lesions to allow diagnostics and treatment prior to development of invasive ovarian cancer. This tendency is magnified by the fact that ovarian carcinomas have the highest mortality from all gynecological malignancies. Currently, reports confirming different morphology, pathogenesis and molecular alterations in heterogeneous group of ovarian carcinomas have been described. There is a tendency to divide epithelial malignant tumors into two groups. Low‑ grade ovarian serous carcinoma, low‑ grade endometrioid, clear‑ cell, mucinous ovarian cancers and Brenner tumors of ovary are categorized as type I ovarian tumors. High‑grade serous carcinoma, undifferentiated carcinomas and malignant mixed mesodermal tumors of the ovary (MMMTs) belong to type II tumors. A potential precursor lesion of high‑grade serous ovarian cancer has been defined – serous tubal intraepithelial carcinoma.

Key words:
preinvasive lesion – ovarian cancer – serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC)

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Submitted:
11. 9. 2013

Accepted:
9. 10. 2013

Autoři: R. Feranec; L. Mouková
Působiště autorů: Oddělení gynekologické onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2013; 26(Supplementum): 54-55

Souhrn

Na rozdíl od zhoubných nádorů vulvy, pochvy, čípku a těla děložního dosud nebyly jasně definovány ani morfologické, ani molekulární charakteristiky prekurzorů ovariálních epiteliálních zhoubných nádorů. U ovariálního karcinomu je snaha nalézt prekancerózy umožňující diagnostiku a léčbu ještě před rozvojem invazivního karcinomu. Toto úsilí je navíc potencováno tím, že ovariální karcinomy jsou zatíženy nejvyšší mortalitou ze všech gynekologických malignit. V poslední době se v souvislosti s výzkumem patogeneze ovariálního karcinomu objevují zprávy dokládající různou morfologii, patogenezi i molekulární alterace v této heterogenní skupině. Je patrná tendence k dualistickému dělení epiteliálních zhoubných nádorů do dvou skupin. Typ I zahrnuje low‑ grade serózní, low‑ grade endometrioidní, clear‑ cell, mucinózní a Brennerův karcinom. Ke II. typu se řadí high‑grade serózní karcinom, nediferencovaný karcinom a maligní smíšený mezodermální tumor (karcinosarkom). Byl definován potenciální prekurzor high‑grade serózního ovariálního karcinomu, serózní tubární intraepiteliální karcinom (STIC).

Klíčová slova:
prekanceróza – karcinom ovaria – serózní tubární intraepiteliální karcinom (STIC)

Úvod

Ovariální karcinom je nejčastější příčina úmrtí na gynekologické malignity. Incidence karcinomu vaječníku je v České republice cca 23/ 100 000 osob s mortalitou cca 15/ 100 000. Vysoká mortalita souvisí i vysokým procentem pozdního záchytu onemocnění. Pětileté přežití u žen s diagnostikovaným karcinomem vaječníku ve stadiu III– IV je pouze 28 %.

Molekulární charakteristiky karcinomu vaječníku

Onemocnění karcinomem vaječníku představuje heterogenní skupinu. V současné době jsou akceptovány dvě základní cesty molekulární patogeneze epiteliálních ovariálních malignit. Typ I zahrnuje low‑ grade serózní, low‑ grade endometrioidní, clear‑ cell, mucinózní a Brennerův karcinom. Ke II. typu se řadí high‑grade serózní karcinom, nediferencovaný karcinom a maligní smíšený mezodermální tumor (karcinosarkom). Skupina II vykazuje vysokou agresivitu s potenciálem rychlé intraperitoneální diseminace [1].

Pro první skupinu je charakteristický vznik borderline tumorů, které se mohou dále rozvinout v low‑ grade tumory. Charakteristická je absence mutace TP53. Naopak u těchto tumorů prokazujeme mutace KRAS, BRAF, ERBB2, CTNNB1 (gen kódující β catenin) a PIK3CA. Typická je pomalá proliferace a pětileté přežívání cca 55 % [2].

Typ II tumory jsou charakterizovány vysokou frekvencí mutace TP53. Převažuje high‑grade serózní karcinom, který představuje asi 60 % sporadických ovariálních karcinomů a většinu tumorů vzniklých u pacientek s diagnostikovanou mutací BRCA1. Mutace TP53 sehrává významnou roli v časné fázi kancerogeneze a mohla by pravděpodobně představovat důležitý marker časných stadií onemocnění [3,4].

Patogeneze ovariálního karcinomu

Tradiční pohled na mechanizmus vzniku a původ ovariálního karcinomu reprezentuje teorie kortikálních inkluzních cyst (CIC) [5]. Podle původního náhledu na problematiku vzniká karcinom vaječníku z povrchového ovariálního epitelu, který se invaginací vnořuje do hlubších vrstev ovaria za vzniku CIC. Mulleriánský fenotyp tumorů byl vysvětlován procesem metaplazie.

Většina současných poznatků ale podporuje předpoklad, že primární ovariální karcinomy (serózní, endometrioidní a clear‑ cell) vznikají z vejcovodu a endometria a ne přímo z vaječníku.

Na základě výsledků molekulárního výzkumu je pravděpodobné, že high‑grade serózní karcinom vaječníku vzniká implantací maligních buněk tubárního karcinomu do vaječníku. Byl definován serózní tubární intraepiteliální karcinom (serous tubal intraepithelial carcinoma – STIC), nalézaný převážně v oblasti fimbrií vejcovodu. STIC je v současné době považován za prekurzorovou lézi sporadických i hereditárních high‑grade serózních karcinomů ovaria. Tato teorie je podporována například vysokou frekvencí overexprese p53 v STIC [2].

Tubární intraepiteliální karcinom je navíc morfologicky a imunohistochemicky podobný endometriálnímu intraepiteliálnímu karcinomu (carcinoma in situ), který je považován za prekurzor uterinního serózního karcinomu.

Implantace epitelu vejcovodu z fimbrií do vaječníku v čase ovulace může vysvětlit vznik high‑ i low‑ grade serózních karcinomů. U low‑ grade karcinomů je předpokládaná cesta přes cystadenomy a serózní borderlinetumory mutací v KRAS a BRAF. U high‑grade tumorů je proces rychlý, typická je iniciální mutace TP53.

U low‑ grade endometrioidního a clear cell karcinomu je předpokládaný původ v endometrióze.

Možnosti screeningu a prevence

V současné době neexistuje možnost screeningu karcinomu ovaria. Klinické vyšetření, vaginální ultrazvuk ani monitoring CA‑ 125 není v tomto ohledu efektivní, a to ani u selektované, vysoce rizikové skupiny, s prokázanou mutací BRCA [7– 9]. Problém představují především rychle rostoucí a agresivní high‑grade karcinomy typu II. Jsou nutné nové a specifické biomarkery exprimované v časné kancerogenezi ovariálních tumorů.

Závěr

Současné možnosti přesné charakteristiky prekanceróz ovariálního karcinomu jsou limitovány a dosud neexistuje metoda efektivního screeningu ovariálního karcinomu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Richard Feranec, Ph.D.

Oddělení gynekologické onkologie

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: feranec@mou.cz

Obdrženo: 11. 9. 2013

Přijato: 9. 10. 2013

Zdroje

1. Kurman RJ, Shih IeM. Pathogenesis of ovarian cancer: lessons from morphology and molecular biology and their clinical implications. Int J Gynecol Pathol 2008; 27(2): 151– 160.

2. Shih IeM, Kurman RJ. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol 2004; 164(5): 1511– 1518.

3. Lynch HT, Casey MJ, Snyder CL et al. Hereditary ovarian carcinoma: Heterogeneity, molecular genetics, pathology, and management. Mol Oncol 2009; 3(2): 97– 137.

4. Shaw PA, McLaughlin JR, Zweemer RP et al. Histopathologic features of genetically determined ovarian cancer. Int J Gynecol Pathol 2002; 21(4): 407– 411.

5. Dubeau L. The cell of origin of ovarian epithelial tumours. Lancet Oncol 2008; 9(12): 1191– 1197.

6. Chovanec J. Současná léčba karcinomu ovaria. Acta medicinae 2012; 1(2): 54– 56.

7. Stirling D, Evans D, Pichert G et al. Screening for familial ovarian cancer: failure of current protocols to detect ovarian cancer at an early stage according to the international federation of gynekology and obstetrics system. J Clin Oncol 2005; 24(23): 5588– 5595.

8. Gaarenstroom KN, van der Hiel B, Tollenaar RA et al. Efficacy of screening women at high risk of hereditary ovarian cancer: results of an 11‑year kohort study. Int J Gynecol Cancer 2006; 16 (Suppl 1): 54– 59.

9. van der Velde NM, Mourits MJ, Arts HJ et al. Time to stop ovarian cancer screening in BRCA1/ 2 mutation carriers? Int J Cancer 2009; 124(4): 919– 923.