Aplikace poznatků psychoneuroimunologie v kontextu komplexní onkologické léčby karcinomu prsu

Souhrn

Východiska:
Četné studie prokazují vztah mezi stresovými stavy organizmu a progresí či relapsem nádorového onemocnění, a naopak příznivé dopady psychologické a sociální podpory a intervencí na kvalitu života onkologických pacientů.

Cíl:
Tento přehledový článek si klade za cíl poskytnout přehled recentních studií, které se zabývaly vlivem psychosociálních intervencí na zdraví a psychický stav žen s rakovinou prsu, a to na všech úrovních, od buněčné a imunitní odpovědi přes schopnost zvládat stresové stavy až po celkové přežití pacientek.

Závěr:
Krátkodobé i dlouhodobé studie prokazují pozitivní vliv psychosociálních intervencí na úroveň stresových hormonů, buněčnou (imunitní) odpověď organizmu a obecně na kvalitu života pacientek. Naopak poznatky týkající se celkového přežití jsou rozporuplné a nelze z nich vyvozovat jednoznačné závěry.

Klíčová slova:
psychoneuroimunologie –  karcinom prsu –  coping –  stres –  adaptace

Úvod

Psychoneuroimunologie (PNI) je v současnosti intenzivně se rozvíjejícím interdisciplinárním oborem s historií sahající do 80. let 20. století. Za zakladatele oboru bývá všeobecně považován psychiatr Robert Ader. PNI se zabývá oblastí studia vzájemných vztahů mezi činností centrální nervové soustavy a aktivitou imunitního systému. Jedná se o oboustrannou komunikaci mezi nervovým a neuroendokrinním systémem na jedné straně a imunitním systémem na straně druhé [1]. Tyto interakce se mohou uskutečnit přímo nebo nepřímo prostřednictvím systémů spojených jak s imunitním, tak centrálním nervovým systémem. Pod pojmem imunita rozumíme boj s infekcí a odstraňování cizorodých látek z organizmu. Rozlišujeme vrozené imunitní mechanizmy, které svou aktivitu předchozím setkáváním s cizorodým materiálem nezvyšují a mezi cizorodými látkami vcelku nerozlišují, a získanou imunitu, která je specificky zaměřena proti jednotlivým cizorodým činitelům podle jejich struktury. Ve druhém případě vyvolá cizorodá částice (antigen) tvorbu protilátek. Protilátky mohou být rozptýleny v plazmě (humorální imunita) nebo být navázány na povrchu buněk (celulární imunita). Právě celulární imunita se velkou měrou uplatňuje v boji proti nádorovým buňkám [2].

Základními regulátory imunitního systému jsou cytokiny –  tkáňové hormony (proteiny) sekretované leukocyty a jinými buňkami, které působí prostřednictvím specifických receptorů na různé buňky imunitního systému i mimo něj [3]. V současné době byla určena struktura více než 120 různých cytokinů a lze předpokládat, že tento počet není konečný [4]. Existuje fyziologicky významný vzájemný regulační vztah mezi imunitním, nervovým a endokrinním systémem. Mnoho cytokinů aktivních v imunitním systému působí i na nervový systém (IL‑1, IL‑6, LIF, TNF) [4]. Existuje jasný vliv emocionálního stresu na imunitní systém (rychlost hojení ran, protiinfekční reakce, imunopatologické reakce, aktivita fagocytů a NK buněk). Většina těchto efektů je zřejmě způsobena vlivem uvolňovaných kortikosteroidů. Mezi proteiny akutní fáze, jež jsou markery zánětlivých procesů a současně produktem tvorby cytokinů, patří např. C- reaktivní protein (C- reactive protein –  CRP).

Stres a nádorová onemocnění

Stres je v psychobio­logické koncepci vymezen jako stav organizmu, jenž je obecnou odezvou na výrazně působící zátěž (stresor), která může být psychické či fyzikální povahy [5]. Tato odezva organizmu je především řízena vývojově starými mechanizmy, které umožňují adaptaci a přežití organizmu v situaci nebezpečí. Jedná se o výraznou aktivaci sympatiko‑adrenálního systému (výsledkem je vyšší produkce katecholaminů, jež mají imunoaktivační účinek) a hypotalamo- hypofyzárního systému (výsledkem je vyšší produkce glukokortikoidů –  např. steroidního hormonu kortisolu, které mají imunosupresivní účinek) [6].

Stres je tedy spojován i s dysregulací imunitního systému. Dochází zejména ke snížené proliferaci lymfocytů a ke snížení cytotoxicity NK (natural kil­ler) buněk. NK buňky hrají důležitou roli v našem imunitním systému. Podílejí se na obraně proti virovým infekcím a chrání tělo před nádorovými buňkami. Během snížení jejich cytotoxicity a oslabení organizmu může začít proces karcinogeneze [7]. Nádorová onemocnění mají velmi různorodou etiologii a zapojení imunitního systému se tedy značně liší dle typu karcinomu. Míra potlačení buněčné imunity je úzce spojena s výskytem konkrétního typu nádoru [8].

Četné studie publikované během posledního desetiletí prokazují vztah mezi stresovými stavy organizmu a progresí či relapsem nádorového onemocnění, a naopak příznivé dopady psychologické a sociální podpory a intervencí na kvalitu života onkologických pacientů [9]. Většina těchto studií cílila na výzkum snížené imunitní odpovědi vůči nádorovým buňkám vlivem stresu; recentní studie jsou zaměřeny také na stresem způsobenou imunitní modulaci lymfoidních a myeloidních buněk a na chronické záněty tkání způsobené cytokiny (např. interleukinem), které jsou prediktory pro progresi, vznik metastáz a relaps onemocnění [10]. To platí napříč celým spektrem onkologických dia­gnóz –  nejvíce studií je zaměřeno na nádory prsu, vliv psychoneuroimunologických faktorů však byl zkoumán i u nádorů gynekologických [11– 13], ledvin [14], plic [15], mozku [16] či leukemie [17].

Výzkumné studie zabývající se PNI a fyziologií stresu v rámci základního výzkumu oblasti dia­gnostiky a léčby pacientek s karcinomem prsu docházejí k následujícím závěrům: Andersen et al [18] zkoumali v příčné studii hypotézu, zda stres ovlivní buněčnou odpověď u pacientek s karcinomem prsu. Po operaci a před adjuvantní terapií vyplnilo 116 pacientek s karcinomem prsu dotazník ohledně stresu a byly měřeny odpovědi NK buněk a T lymfocytů v závislosti na různých podnětech. Autoři následně vytvářeli regresní modely pro vztah intenzity stresu a buněčné odpovědi. Dospěli k závěru, že intenzita prožívaného stresu významně ovlivňuje imunitní reakci. Dedert et al [19] zkoumali vztah mezi závislostí a stylem copingu (vyhýbavým chováním), narušením denních rytmů (poruchami spánku), aktivitou a odpočinkem a množstvím kortizolu v krvi u pacientek, které čekaly na operaci karcinomu prsu. Maladaptivní reakce na dia­gnózu znamenaly narušení cirkadiánních rytmů, což nepřímo negativně ovlivňovalo onkologickou léčbu.

Psychologické intervence u pacientek s nádory prsu

Další skupina výzkumných studií se zabývá vztahy mezi prožívaným stresem a imunitní odpovědí skrze působení zprostředkované proměnné –  psychosociální intervence. Andersen et al [20] si ve své randomizované klinické studii navíc kladou otázku, zda psychologická intervence cílená na coping pacientek může zlepšit parametr délky přežití. Intervence vedená psychology v malých skupinách pacientek byla zaměřena na copingové strategie, zlepšení nálady, adherence a péče o zdraví. Byl vyhodnocen 11letý follow‑up a podle Coxova proporcionálního modelu bylo u žen s psychologickou podporou nižší riziko návratu nemoci (2,8 vs 2,2 roku), úmrtí v důsledku karcinomu prsu (6,1 vs 4,8 roku) a úmrtí obecně (6 vs 5 let). Pacientky s intervencí měly významný pokles intenzity stresu, redukce symptomů a toxicity léčby, stabilizovanou či zvyšující se blastogenezi T lymfocytů. Díky sníženému stresu jim tedy lépe fungovala imunita. Svoji roli sehrála i lepší kontrola zánětů, které se podílejí na karcinogenezi. Barbara Andersen a její tým se výzkumem vlivu psychologické intervence na celkové zlepšení zdraví a kvalitu imunitní odpovědi zabývá systematicky a dlouhodobě [21– 23] a dochází ke konzistentním závěrům o jejím prokazatelně pozitivním působení. Naproti tomu Goodwin et al [24] docházejí k odlišným výsledkům. Autoři porovnávali 235 žen s metastázami karcinomu prsu v parametrech délky přežití a v kvalitě života –  158 pacientek, které se účastnily podpůrné intervence, a 77 pacientek, které intervenci odmítly, tvořily kontrolní skupinu. Docházejí k závěrům, že podpůrná psychologická intervence nepomáhá pacientkám v délce přežití (medián délky přežití intervenované skupiny byl 17,9 měsíce a kontrolní skupiny 17,6 měsíce). Pomáhá jim však ve zvládání bolesti, se snížením stresu a zlepšením celkové nálady. Tyto výsledky (mimo stanovenou délku života) potvrzuje také další studie [25]. Pacientkám s metastázami karcinomu prsu zde byla poskytnuta roční psychologická intervence, která se skládala ze skupinové terapie (90 minut týdně) a nácviku autohypnózy. K předchozím výše uvedeným výsledkům popsali u intervenovaných pacientek také snížení úzkosti, depresivity a únavy oproti kontrolní skupině. O několik let později pozorovali Spiegel et al [26] ve studii s podobným metodologickým i terapeutickým základem pozitivní vliv této intervence na délku života pacientek. Pacientky s psychologickou intervencí žily v průměru o 18 měsíců déle než pacientky bez intervence. Vlivem psychologické intervence na symp­tomy v souvislosti s markery zánětu a rozvojem deprese se zabývá studie Thorton et al [27]. Dle hypotézy mohou záněty přispívat k rozvoji deprese u onkologických pacientů. Do intervenční skupiny a do intervenční skupiny bez zásahu bylo rozděleno 45 pacientek s klinickou depresí a dia­gnostikovaným onkologickým onemocněním. Průběžné hodnocení probíhalo v čase 4, 8 a 12 měsíců po zásahu. Pacientky s intervencí vykazovaly méně vyčerpání, markerů zánětu (počtu bílých krvinek a neutrofilů), symptomů deprese.

Antoni et al [28] zkoumali ve své geneticky zaměřené studii dopady psychosociální intervence s akcentem na zvládání stresu (cognitive behavioral stress mana­gement –  CBSM) na transkripční profily v leukocytech, neboť strach a úzkost podporují prozánětlivé transkripční profily. Studie nabízí hypotézy pro vysvětlení působení psychosociální intervence na imunitní systém a prozánětlivé procesy na molekulární úrovni. CBSM snižovala u pacientek s karcinomem prsu expresi 91 genů v leukocytech až o 50 %, včetně genů prozánětlivých a podporujících metastatický proces. Antoni et al [29] ve své studii o vlivu skupinové strukturované psychosociální intervenci zaměřené na zlepšení copingových dovedností pacientek s karcinomem prsu přinášejí výsledky potvrzující její efektivitu při redukci emočního distresu, anxiety pacientek spojené s onemocněním v průběhu onkologické léčby. Phillips et al [30] zkoumali vliv již zmíněné CBSM na měřené hladiny kortizolu coby ukazatele fyziologického stresu a úroveň schopnosti relaxovat u pacientek s karcinomem prsu. Studie jako první demonstruje redukci fyziologického stresu vlivem CBSM u pacientek s karcinomem prsu v průběhu a po absolvování onkologické léčby. Phillips et al [31] ve své pozdější studii navázali na studii předchozí [30] a u pacientek s karcinomem prsu v tomtéž vzorku zkoumali vliv CBSM na hladiny kortizolu o jeden rok později. Zlepšení copingových dovedností bylo asociováno s nižšími hladinami kortizolu. Zajímavou otázkou z našeho pohledu se pak zabývá studie Bower et al, která přímo zkoumá vztahy mezi psychickými stavy (úzkost, deprese) a zánětlivými procesy [32]. Testuje hypotézu, že zánětlivé procesy v těle podporují vznik symptomů častých u onkologické léčby, jako jsou únava, poruchy spánku a deprese. Výsledky cross- section studie indikují vztah mezi TNF α a stupněm únavy pacientek s karcinomem prsu po chemoterapii.

Vlivem psychologické intervence na parametry, jako jsou relaps nebo délka přežití, se zabývá řada studií s nejednoznačným závěrem. Andersen et al [33] testovali hypotézu, zda psychologická intervence sníží riziko návratu onemocnění. Pacientky s karcinomem prsu v prvozáchytu v klinické studii přijaly psychologickou intervenci a v čase 11 let od dia­gnózy (medián) u nich bylo prokázáno nižší riziko úmrtí po relapsu ve srovnání se skupinou bez přijetí psychologické intervence. U intervenční skupiny byla po jednom roce prokázána též příznivější imunitní odpověď (T buněčná proliferace, menší pokles NK buněčné cytotoxicity). Studie Thornton et al [34] v tomto kontextu přináší poznatky o možných prognostických faktorech, které bylo možno detekovat již rok před relapsem. Těmito prognostickými faktory jsou obecně vyšší počty bílých krvinek, neutrofilů, lymfocytů, NK buněk, vyšší hladina kortizolu, horší fyzická kondice, vyčerpání a nižší kvalita života. Odlišné výsledky však přinášejí studie jiné [24,35,36], v nichž se vliv psychosociální intervence či přímo psychoterapie na parametr délky přežití pacientek s karcinomem prsu signifikantně neprokázal.

Přehled nejdůležitějších studií a jejich poznatků o vlivu psychosociálních intervencí na kvalitu života a přežití žen s karcinomem prsu je k dispozici v tab. 1.

Pokud jde o psychopatologické symp­tomy, pozorujeme u pacientek po léčbě rakoviny prsu vyšší výskyt mírné až střední deprese s nižší kvalitou života ve všech oblastech mimo rodinné fungování [37]. Pacientky s depresivní symptomatikou a rakovinou prsu měly mírně, ale signifikantně vyšší riziko úmrtí v závislosti na stupni rakoviny a čase, kdy se deprese objevila. Deprese se považuje za negativní prognostický faktor při dia­gnóze [38].

Pro léčbu těžké deprese je primárně doporučena farmakologická léčba s léčbou psychologickou. Pro mírnější epizody, tzn. pro mírnou a střední depresi, je doporučena primárně intervence psychologická –  psychoterapeutická. Onemocnění rakovinou prsu je závažné pro pacientky na všech rovinách fungování –  jsou ohroženy na zdraví, na životě, očekávají zásah do nejviditelnějšího symbolu ženství. Psychologická intervence a pomoc je doporučena od prvních momentů sdělení dia­gnózy, stejně jako v průběhu léčby.

Psychologická péče o pacientky v ČR

V České republice je na velmi vysoké úrovni zaveden dobře fungující screen­ing zhoubných nádorů prsu, který se společně se zavedením moderních léčebných postupů podílí na poklesu mortality za období 2000– 2010 o téměř 10 %, přestože incidence ve stejné periodě vzrostla o více než 26 %. Pětileté přežití bez rozlišení stadií při dia­gnóze se v této době navýšilo přibližně o 9 % [39].

Na vysoké úrovni je i komplexní onkologická léčba pacientek s karcinomem prsu zahrnující psychologickou péči. Zejména pokročilá onemocnění jsou soustředěna do 13 komplexních onkologických center, jejichž součástí standardně bývají oddělení klinické psychologie. Psychologickou péči zahrnující psychologickou dia­gnostiku, psychoterapii, psychologické poradenství a psychosociální rehabilitaci poskytují kvalifikovaní kliničtí psychologové se zaměřením na psychoonkologii. Klinický psycholog spolupracuje s dalšími odborníky (psychiatr, onkolog, praktický lékař, sociální pracovník a další) a v případě zvážení na základě použití klinických a testových metod indikuje psychologickou intervenci nebo doporučí nasazení psychofarmak a odešle pacientku do návazné péče lékaře. Jako velmi žádoucí se často jeví paralelní péče a spolupráce více odborníků. Psychologická péče podléhá standardům správné klinické praxe, je vysoce individualizovaná, na pacienta zaměřená.

V rámci základního výzkumu aplikace poznatků psychoneuroimunologie v komplexní onkologické léčbě karcinomu prsu probíhá v současnosti v Ústavu psychologie a psychosomatiky LF MU, Brno a Gynekologicko‑porodnické klinice v úzké spolupráci s Interní hematologickou a  onkologickou klinikou FN Brno mezioborový, psychologicko‑medicínský výzkum podpořený Grantovou agenturou ČR. Jedním z hlavních cílů projektu je prozkoumat vzájemné vztahy mezi psychopatologickými symptomy (úzkost, deprese) a imunitními parametry. Jako výstupy sledování imunitní odpovědi byly zvoleny jak klinické imunitní parametry (hojení pooperačních ran per secundam, výskyt viróz v definovaném čase po operaci), tak parametry bio­logické (C- reaktivní protein, podrobný krevní obraz) sledované v definovaných časech před zahájením léčby, po operaci a po ukončení základní onkologické léčby. Psychopatologické symptomy jsou zjišťovány za pomoci standardizovaných dotazníků a sebeposuzovacích škál. Stav projektu byl v roce 2013 prezentován na XX. jihočeských onkologických dnech v Českém Krumlově se zaměřením na léčbu karcinomu prsu [40]. Věříme, že výstupy z tohoto několikaletého projektu přispějí k dalšímu rozvoji velmi kvalitní psychologické péče poskytované onkologickým pacientkám s nádory prsu v ČR.

Jako největší přínos aplikace poznatků psychoneuroimunologie do klinické praxe se v současné době jeví celkové zefektivnění komplexní onkologické léčby při současném lepším porozumění molekulárně‑bio­logickým proměnným, které jsou součástí mechanizmů adaptace na dia­gnózu karcinomu prsu. Tím bude usnadněna i adaptace pacientek na značně náročný a zatěžující proces onkologické léčby a na existenciální změny v souvislosti se základním onemocněním.

Závěr

Cílem této přehledové práce je přiblížit význam interdisciplinárního oboru psychoneuroimunologie v kontextu moderní, na důkazech založené medicíny, s akcentem na oblast léčby karcinomu prsu. Incidence tohoto onemocnění v ČR stoupá, s ní samozřejmě i náklady na jeho léčbu. Na základě uvedených dosavadních výzkumných poznatků má rozvoj a podpora psychosociálních faktorů u pacientek s karcinomem prsu, jako jsou např. copingové strategie a zlepšení adherence, již v časném stadiu nemoci prokazatelně pozitivní vliv na imunitní reakce organizmu cestou molekulárně‑bio­logickou a zvyšuje tak pravděpodobnost úspěšnosti komplexní onkologické léčby.

Práce byla podpořena Grantovou agenturou ČR v rámci projektu P407/12/0607.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Mgr. et Mgr. Kateřina Skřivanová, Ph.D.

Ústav psychologie a psychosomatiky, LF MU

Kamenice 3

625 00 Brno

e-mail: kskrivan@med.muni.cz

Obdrženo: 4. 10. 2013

Přijato: 31. 10. 2013