Aktuality z odborného tisku

Association of Polymorphisms in FCGR2A and FCGR3A with Degree of Trastuzumab Benefit in the Adjuvant Treatment of ERBB2/HER2-positive Breast Cancer Analysis of the NSABP B-31 Trial

Gavin GP, Song N, Kim R et al.

JAMA Oncol 2016. Published online November 3, 2016. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.4884. PubMED PMID: 27812689.

Z výsledků analýzy studie NSABP B-31, které se účastnilo 1 251 pacientek, vyplývá, že na základě polymorfizmu FCGR3A-158 můžeme predikovat efekt trastuzumabu v adjuvantní léčbě žen s ERBB2/HER2-pozitivním karcinomem prsu. V mechanizmu účinku trastuzumabu hraje významnou úlohu protilátkami zprostředkovaná imunita (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), in vitro byl větší cytotoxický efektu trastuzumabu zprostředkovaný ADCC popsán v případě genotypu FCGR3A-158 (V/V)  a FCGR2A-131 (H/H). Výzkumný tým autorů se zaměřil právě na tyto dva genotypy ve všech dostupných vzorcích krve pacientek účastnících se studie z NSABP B-31, aby ověřil, zda ženy s karcinomem prsu s FCGR3A-158 V/V nebo FCGR3A-158 V/F mají vyšší efektivitu trastuzumabu než ženy s genotypem FCGR3A-158 F/F. FCGR3A-158 single-nukleotidový polymorfizmus nebyl spojen s postižením lymfatických uzlin, pozitivitou estrogenového nebo progesteronového receptoru, velikostí nádoru nebo rasou. Pacientky s V/V genotypem měly z podání trastuzumabu největší prospěch, heterozygotní pacienti F/V měli efektivitu střední (HR 0,31; 95% CI 0,22–0,43; p < 0,001), nejmenší prospěch pak měly pacientky s genotypem F/F (HR 0,71; 95% CI 0,51–1,01; p = 0,05). V léčebných ramenech, která nezahrnovala podání trastuzumabu, měli pacienti s FCGR3A-158 V/F nebo V/V horší prognózu než ti s genotypem F/F. Na rozdíl od těchto výsledků nebyl žádný rozdíl v účinnosti trastuzumabu v závislosti na genotypu FCGR2A-131. V komentáři ke studii autoři uvádějí, že Fc fragment monoklonálních protilátek, jako je trastuzumab, by mohl být znovu navržen tak, aby zvýšil afinitu pro různé inhibiční a aktivační FCGR allelotypy. Jednotlivé změny aminokyselin na vazebném místě protilátky tak mohou silně ovlivnit vazebnou sílu trastuzumabu. Tato studie podporuje hypotézu, že ADCC aktivita hraje důležitou roli v jeho efektivitě. V době, kdy imunoterapie ukazuje konkrétní přínosy pro jednotlivé pacienty se zhoubnými nádory, mohou spolehlivé imunogenetické biomarkery představovat užitečné nástroje pro přesnější přizpůsobení možností terapie.

PANCREOX: a Randomized Phase III Study of Fluorouracil/Leucovorin with or without Oxaliplatin for Second-line Advanced Pancreatic Cancer in Patients who Have Received Gemcitabine-based Chemotherapy

Gill S, Ko YJ, Cripps Ch et al.

J Clin Oncol 2016; 34 (32): 3914–3920. doi: 10.1200/JCO.2016.68.5776. PubMED PMID: 27621395.

Standardní terapie 2. linie pro pacienty s pokročilým adenokarcinomem pankreatu zatím není jednoznačně definována. V roce 2014 byly publikovány výsledky studie fáze III CONKO-003, v níž bylo dokumentováno delší přežití při podání kombinace fluorouracilu (FU) a oxaliplatiny. Cílem multicentrické studie fáze III PANCREOX bylo zhodnotit efekt podání FU a oxaliplatiny v režimu modifikovaného FOLFOX6 (mFOLFOX6) vs. infuzní podání FU/leukovorin (LV). Hodnoceno bylo celkem 108 pacientů s verifikovaným karcinomem pankreatu, v předchozím období léčených gemcitabinem. Nebyl zaznamenán rozdíl v přežití bez progrese (medián 3,1 vs. 2,9 měsíce; p = 0,99). Celkové přežití pak bylo nižší u pacientů léčených mFOLFOX6 (medián 6,1 vs. 9,9 měsíce; p = 0,02). Naopak toxicita v rameni s oxaliplatinou byla větší, grade 3–4 byl pozorován u 63 % nemocných léčených mFOLFOX6 a u 11 % z těch, kteří dostávali FU/LV. Ze studie muselo být vyřazeno 20 % pacientů léčených mFOLFOX6 pro významné nežádoucí účinky (20 vs. 2 %). Dle závěru autorů nebyl pozorován přínos po přidání oxaliplatiny podávané v kombinaci s mFOLFOX6 proti infuzní terapii FU/LV u pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu dříve léčených v 1. linii gemcitabinem.

Cancer Drugs, Survival, and Ethics

Wise PH

BMJ 2016; 355: i57922016. doi: 10.1136/bmj.i5792.

Zajímavý komentář na téma systémové onkologické léčby, nákladů na ni a přežití pacientů uveřejnil časopis BMJ online na svých webových stránkách. Autor se zamýšlí nad efektivitou, finančními náklady a etickými aspekty léčby pacientů novými preparáty v inkurabilních stadiích onemocnění. Mnohé z těchto nových léků jsou však velmi drahé, s náklady více než 100 000 $ ročně. Autor se domnívá, že by tyto prostředky mohly směřovat spíše k intenzivnější prevenci, časné detekci a rychlejší a radikální léčbě lokalizovaného onemocnění a zahájení časnější a vysoce kvalifikované podpůrné léčby. Pacienti dle něj přeceňují potenciální benefit těchto preparátů. Podle studie publikované v roce 2012 téměř 75 % z 1 200 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem a karcinomem plic považovalo své onemocnění za vyléčitelné (N Eng J Med 2012; 367 (17): 1616–1625). V jiné studii byla hodnocena informovanost pacientů o přínosu terapie, o přežití bylo řádně informováno pouze 30 % nemocných (BMJ 2008; 337: a752). Dle dalších literárních údajů je možnost podpůrné léčby zmíněna pouze v jedné čtvrtině onkologických konzultací (J Clin Oncol 2002; 20 (2): 503–513; Eur J Cancer 2004; 40 (2): 225–235), pravděpodobně z důvodu očekávání aktivní terapie jak pacientem, tak jeho rodinou. Autor se také zamýšlí i nad možným konfliktem zájmů ošetřujících onkologů. Tento text jistě stojí za přečtení, a to vč. rozsáhlé diskuze, která je pod ním uveřejněna. O tom, že se jedná o problematiku v současnosti velmi diskutovanou, svědčí i analýza uveřejněná v časopis JAMA Internal Medicine, zabývající se kvalitou života, cenou a přínosem pro celkové přežití protinádorových preparátů schválených FDA v letech 2008–2012 (Rupp T, Zuckerman D. Quality of Life, Overall Survival, and Costs of Cancer Drugs Approved Based on Surrogate Endpoints. JAMA Intern Med 2016; Nov 29. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.7761).

Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: a Pooled Analysis of Patients  with Advanced Melanoma

Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al.

J Clin Oncol 2016. doi: 10.1200/JCO.2015.66.1389.

Autoři retrospektivní analýzy si dali za cíl zhodnotit význam nežádoucích účinků při léčbě nivolumabem u pacientů s pokročilým maligním melanomem a dopad aplikace imunosupresiv podávaných v rámci terapie imunitně podmíněných nežádoucích účinků na celkovou odpověď (objective response rate – ORR). Celkem byly zhodnoceny údaje 576 pacientů ze čtyř studií, z nichž dvě byly fáze III. Nivolumab byl podáván v dávce 3 mg/kg každé dva týdny. Z těchto nemocných celkem 71 % prodělalo nějaký stupeň nežádoucího účinku (nejčastěji únava (25 %), svědění (17 %), průjem (13 %), vyrážka (13 %) a 10 % z nich mělo nežádoucí účinky stupně 3–4). Nebylo zaznamenáno žádné úmrtí ve vztahu k této léčbě. Klinicky signifikantní imunitně podmíněné nežádoucí účinky se vyskytly u 49 % pacientů. Jednalo se převážně o kožní, gastrointestinální, endokrinní nebo hepatální postižení, které se u 4 % pacientů vyvinulo do stupně 3–4. ORR na léčbu byla 48,6 % pro pacienty s imunitně vázanými nežádoucími účinky, 17,8 % pro ty, kteří žádné nežádoucí účinky tohoto typu neměli, 46,7 % pro pacienty s maximálně dvěma nežádoucími účinky a 84,6 % pro ty, kteří prodělali tři a více nežádoucích účinků léčby. ORR na léčbu byla signifikantně vyšší u těch nemocných, kteří prodělali některý z imunitně podmíněných nežádoucích účinků léčby, proti skupině nemocných bez nich, byla ale shodná u pacientů léčených imunosupresivní terapií proti těm, kteří imunosupresiva nedostávali (ORR 29,8 vs. 31,2 %; p = 0,736). Závěrem autoři uvádějí, že s léčbou spojené nežádoucí účinky nivolumabu byly primárně menší závažnosti a podání imunosupresiv nemělo dopad na ORR léčeného nádoru. I když imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly spojeny s vyšší celkovou odpovědí, neměly dopad na přežití bez progrese.

Pembrolizumab (pembro) as First-line Therapy for Advanced/Unresectable or Metastatic Urothelial Cancer: Preliminary Results from the Phase 2 KEYNOTE-052 Study

Balar A, Bellmunt J, O‘Donnell PH et al.

Abstract for LBA32_PR. ESMO 2016, Kodaň

Téměř polovina pacientů s karcinomem močového měchýře není vhodná k aplikaci cisplatiny v 1. linii. KEYNOTE-052 (NCT02335424), otevřená multicentrická randomizovaná studie fáze II, porovnávala efekt a bezpečnost podání pembrolizumabu u pacientů s pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem nevhodným pro léčbu cisplatinou. Celkem bylo hodnoceno 374 nemocných, kteří byli léčeni pembrolizumabem v dávce 200 mg každé tři týdny. Medián věku byl 75 let (13 % ≥ 85 let), 87 % pacientů mělo viscerální postižení. Medián trvání odpovědi ≥ 6 měsíců byl u 83 % nemocných, 67 % pacientů prodělalo některý z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (nejčastěji únavu – 14 %), závažnost stupně 3–4 se vyskytla u 16 % nemocných, 5 % pacientů bylo ze studie pro nežádoucí účinky léčby vyřazeno. Z prvních 100 pacientů 24 % prokázalo léčebnou odpověď a 6 % z nich dosáhlo kompletní remise, toto číslo bylo vyšší, tj. 13,3 % u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 10 %. Pembrolizumab tak prokázal, že je aktivní a bezpečný v 1. linii metastatického či pokročilého karcinomu močového měchýře u pacientů nevhodných k léčbě  cisplatinou.

Ipilimumab (IPI) vs. Placebo (PBO) after Complete Resection of Stage III Melanoma:  Final Overall Survival Results from the EORTC 18071 Randomized, Double-blind, Phase 3 Trial

Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ et al.

Abstract for LBA2_PR. ESMO 2016, Kodaň

Na letošní konferenci ESMO byly publikovány výsledky randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III, která srovnávala adjuvantní podání ipilimumabu u resekovaného maligního melanomu stadia III. Celkem 951 pacientů bylo randomizováno do skupin s ipilimumabem a placebem 1: 1. Ipilimumab v dávce 10 mg/kg (n = 475) nebo placebo (n = 476) 1krát za tři týdny ve čtyřech dávkách, pak každé tři měsíce po dobu až tři roky do dokončení, recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V mediánu doby sledování 5,3 roku ipilimumab prokázal statisticky signifikantní zlepšení celkového přežití proti placebu (HR 0,72; 28% snížení rizika úmrtí). Míra přežití po pěti letech byla ve skupině s ipilimumabem 65,4 % a ve skupině s placebem 54,4 %. K nejčastějším nežádoucím účinkům stupně 3–4 patřila gastrointestinální (16,1 %), hepatální (10,8 %) a endokrinní (7,9 %) toxicita. Celkem 251 (53,3 %) pacientů muselo léčbu ipilimumabem z důvodů nežádoucích účinků ukončit; pět (1,1 %) pacientů zemřelo na komplikace provázející terapii. I přes signifikantní průkaz prodloužení celkového přežití je tento režim spojen s nezanedbatelnou  toxicitou.

Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-sensitive, Recurrent Ovarian Cancer

Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J et al.

N Engl J Med 2016 Oct 8. doi: 10.1056/NEJMoa1611310.

Niraparib je orální PARP 1/2 inhibitor, který prokázal aktivitu u pacientek s ovariálním karcinomem. V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III byl porovnáván efekt niraparibu v porovnání s placebem jako udržovací léčba pro pacientky s ovariálním karcinomem citlivým k platině. Celkem bylo hodnoceno 553 pacientek, které byly rozděleny do skupiny s mutací BRCA (203–138 léčeno niraparibem a 65 placebem) a 350 nemocných bez mutace BRCA (234 léčeno niraparibem a 116 placebem).  Niraparib/placebo byl podáván v dávce 300 mg 1krát denně. Pacientky ve skupině léčené niraparibem měly signifikantně delší medián přežití bez progrese proti skupině léčené placebem – 21,0 vs. 5,5 měsíce ve skupině s mutací BRCA (HR 0,27; 95% CI 0,17–0,4), 9,3 vs. 3,9 měsíce u žen bez mutace BRCA (HR 0,45; 95% CI 0,34–0,61; p < 0,00) a 12,9 vs. 3,8 měsíce u žen bez mutace BRCA, kde pacientky vykazovaly deficit reparace homologní rekombinace DNA (HR 0,38; 95% CI 0,24–0,59). Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby niraparibem byla trombocytopenie (33,8 %), anémie (25,3 %) a neutropenie (19,6 %). Niraparib tak signifikantně prodlužuje přežití bez progrese u pacientek s rekurentním platina-senzitivním ovariálním karcinomem při akceptovatelné  toxicitě.

Adjuvant Sunitinib in High-risk Renal-cell Carcinoma after Nephrectomy

Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS et al.

N Engl J Med 2016 Oct 9.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III S-TRAC zaměřené na průkaz efektu a bezpečnost adjuvantního podání sunitinibu, do které bylo zařazeno 615 pacientů s lokálně pokročilým, high-risk světlobuněčným renálním karcinomem, bylo porovnáváno podání sunitinibu (50 mg/den) proti placebu v dávkování čtyři týdny on, dva týdny off, po dobu jednoho roku do ukončení, progrese či významné toxicity. Medián trvání přežití bez progrese byl 6,8 roku (95% CI 5,8–nedosaženo) v rameni se sunitinibem vs. 5,6 roku (95% CI 3,8–6,6) v rameni s placebem (HR 0,76; 95% CI 0,59–0,98; p = 0,03). Data celkového přežití nebyla zatím publikována. Po pěti letech přežívalo 59,3 % pacientů léčených sunitinibem vs. 51,3 % nemocných, kterým bylo podáváno placebo.  Toxicita grade 3–4 byla častější v rameni se sunitinibem (48,4 % grade 3 a 12,1 % grade 4) než ve skupině s placebem (15,8 a 3,6 %, resp.). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřil hand-foot sydnrom, průjem a hypertenze, nebylo zaznamenáno žádné úmrtí v souvislosti s léčbou. Medián trvání přežití bez progrese byl v porovnání s placebem delší u pacientů s rizikovým světlobuněčným karcinomem ledviny po nefrektomii, kteří byli léčeni sunitinibem, za cenu vyšší míry toxicity.

Články vybrala a komentovala

MUDr. Jana Halámková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno