Renální toxicita imunoonkologické léčby

Renal Toxicity of Cancer Immunother apy

Background: Acute renal impairment is a relatively rare complication of anti-tumour immunotherapy. The incidence of renal toxicity due to immuno-oncological therapy is relatively low, approximately 2% in patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors and 4.5% with combination treatments with PD-1/PD-L1 therapy and a CTLA-4 inhibitor. The most common underlying pathology is acute tubulointerstitial nephritis. Autoimmune nephropathy presenting as a electrolyte imbalance may also occur during immuno-oncological therapy. Discontinuation of immunotherapy and corticosteroid therapy are indicated in patients with moderate to severe renal toxicity.

Case: A 61-year-old patient with metastatic renal cell carcinoma was admitted to hospital after 7 months of treatment with nivolumab for general deterioration, severe weakness, nausea, and anorexia. Laboratory examinations showed worsening of the glomerular filtration rate, severe hyperkalaemia, and metabolic acidosis. Thyroid hormone and cortisol levels were within normal ranges. Renal tubular acidosis resulting from immuno-oncological therapy was diagnosed, and treatment with methylprednisolone was initiated. Electrolyte abnormalities and symptoms improved rapidly, after which the dose of prednisone was gradually reduced; however, after a reduction to 5 mg daily, hyperkalaemia recurred and the patient was kept on a maintenance dose of 10 mg prednisone administered orally on a daily basis thereafter. Immunotherapy was not reintroduced.

Conclusion: Renal toxicity following immuno-oncological therapy usually presents initially as an increase in the serum creatinine level without any clinical signs or symptoms. Electrolyte disturbances, oliguria, anuria, and swelling may develop gradually. Endocrine and metabolic disorders such as new-onset type 1 diabetes mellitus, hypophysitis, adrenal insufficiency, and hypothyroidism should be excluded as possible causes of electrolyte abnormalities. Corticosteroids at the usual immunosuppressive dose are the treatment of choice. The prognosis is generally favourable because renal toxicity responds well to corticosteroid treatment regardless of the underlying pathology.

Keywords:

corticosteroids – immunotherapy – Nephritis – hyperkalaemia

Autori: T. Büchler
Pôsobisko autorov: Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2020; 33(1): 29-31
Kategória: Kazuistika
doi: https://doi.org/10.14735/amko202029

Súhrn

Východiska: Akutní poškození renálních funkcí je relativně vzácnou komplikací protinádorové imunoterapie. Incidence renální toxicity následkem imunoonkologické léčby je relativně nízká – přibližně 2 % u nemocných léčených inhibitory PD-1/PD-L1 a 4,5 % u kombinace anti-PD-1/PD-L1 léků s inhibitorem CTLA-4. Nejčastější základní patologií je akutní tubulointersticiální nefritida. Dalším typem renálního postižení je autoimunitní nefropatie projevující se iontovou dysbalancí. U pacientů se středně závažným a závažným poškozením ledvin je indikováno přerušení imunoterapie a léčba kortikosteroidy.

Případ: Pacient ve věku 61 let s metastatickým renálním karcinomem byl po 7 měsících léčby nivolumabem hospitalizován pro celkové zhoršení stavu, výraznou slabost, nevolnosti a nechutenství. Laboratorní vyšetření prokázalo zhoršení glomerulární filtrace, těžkou hyperkalemii a metabolickou acidózu. Hladiny hormonů štítné žlázy a kortizolu byly v normálním rozmezí. Stanovili jsme diagnózu renální tubulární acidózy následkem imunoonkologické léčby a zahájili léčbu metylprednisolonem. Při této léčbě došlo k rychlé úpravě iontogramu i potíží. Ambulantně jsme dávku prednisonu postupně snižovali, ale po snížení na 5 mg denně došlo k rekurenci hyperkalemie a u pacienta byla ponechána trvale dávka 10 mg prednisonu denně orálně. Imunoterapie nebyla znovu nasazena.

Závěr: Renální toxicita imunoonkologické léčby se zpočátku obvykle projevuje zvýšeným sérovým kreatininem bez jakýchkoli klinických příznaků. Postupně se mohou rozvinout poruchy elektrolytů, oligurie, anurie a otoky. V rámci diferenciální diagnostiky iontového rozvratu je nutné vyloučit endokrinní a metabolické poruchy, jako nově vzniklý diabetes mellitus 1. typu, hypofyzitida, adrenální insuficience a hypotyreóza. Léčbou volby jsou kortikoidy v běžné imunosupresivní dávce. Prognóza je příznivá, protože renální toxicita bez ohledu na patofyziologický podklad dobře reaguje na léčbu kortikoidy.

Klíčová slova:

nefritida – hyperkalemie – kortikosteroidy – imunoterapie

Kazuistika

Pacient ve věku 61 let bez významných komorbidit prodělal v roce 2009 pravostrannou nefrektomii pro světlebuněčný renální karcinom grade 2 (pT1 N0 M0). Po 7 letech se v rámci restagingu zjistila oboustranná plicní ložiska. Dále se u pacienta objevila bulka v dutině ústní sublinguálně. Biopsie z dutiny ústní i bronchoskopicky odebraný cytologický vzorek potvrdily metastázy renálního karcinomu. U pacienta jsme zahájili terapii pazopanibem, která však musela být po 6 měsících ukončena pro progresi. V další linii byl nemocný léčen sunitinibem celkem 8 měsíců, kdy opět dochází k progresi onemocnění. Byl nasazen nivolumab v dávkování 3 mg/kg à 2 týdny, později byl režim v souladu s vývojem standardu změněn na 480 mg à 4 týdny. Po 7 měsících léčby byl nemocný hospitalizován pro celkové zhoršení stavu, výraznou slabost, nevolnosti a nechutenství.

Laboratorní vyšetření prokázalo zhoršení glomerulární filtrace z hodnot kolem 0,9 ml/s na 0,44 ml/s, těžkou hyperkalemii (6,9 mmol/l) a metabolickou acidózu (žilní astrup: pH 7,222; base deficit −10,1; standardní bikarbonát 15,70). Močový sediment byl v normě. Hladiny hormonů štítné žlázy a kortizolu byly v normálním rozmezí. Stanovili jsme diagnózu renální tubulární acidózy následkem imunoonkologické léčby a zahájili léčbu metylprednisolonem v dávce 1 mg/kg denně intravenózně. Při této léčbě došlo k úpravě iontogramu i potíží v průběhu 7 dnů. Pacient byl propuštěn na udržovací dávce 30 mg prednisonu denně. Ambulantně jsme dávku prednisonu postupně snižovali, ale po snížení na 5 mg denně došlo k rekurenci hyperkalemie a u pacienta byla ponechána trvale dávka 10 mg prednisonu denně orálně. Imunoterapie nebyla znovu nasazena, k další progresi nemoci došlo po 5 měsících od vysazení léčby.

Epidemiologie

Incidence renální toxicity následkem imunoonkologické léčby je relativně nízká – přibližně 2 % u nemocných léčených inhibitory PD-1/PD-L1 a 4,5 % u kombinace anti-PD léčby s inhibitorem CTLA-4. Do tohoto procenta se však obvykle počítá jen nefritida. Naše kazuistika ilustruje případ iontového rozvratu na základě porušení regulační funkce ledvin a tyto iontové poruchy jsou pravděpodobně častější. Střední doba do rozvoje renální toxicity je 14 týdnů (rozmezí: 6–56 týdnů), u kombinované imunoterapie k ní však dochází rychleji [1–3].

Klinický obraz

Renální toxicita imunoonkologické léčby se může zpočátku projevit zvýšeným sérovým kreatininem bez jakýchkoli klinických příznaků. Postupně se mohou rozvinout poruchy elektrolytů, oligurie, anurie, otoky. Nejběžnějším nálezem v moči je proteinurie [1,2].

Patofyziologie

Spektrum patologických nálezů při renální toxicitě imunoonkologické léčby je široké – akutní tubulointersticiální nefritida, imunokomplexová glomerulonefritida, trombotické mikroangiopatie, fokální nefroskleróza a syndrom minimálních změn [1,2]. Získaná distální tubulární acidóza je výsledkem alterace H⁺ ATPázy nebo Cl⁻/HCO₃⁻ pumpy v interkalovaných buňkách typu A ve sběrných kanálcích. Tento typ autoimunitního postižení se mimo kontext imunoonkologické léčby vyskytuje např. u Sjögrenova syndromu [4,5].

V rámci diferenciální diagnostiky iontového rozvratu je nutné vyloučit endokrinní a metabolické poruchy, jako nově vzniklý diabetes mellitus 1. typu, hypofyzitida, adrenální insuficience a hypotyreóza [6]. V případě nefritidy přichází diferenciálně-diagnosticky v úvahu vzácná paraneoplastická glomerulonefritida, která se vyskytuje zejména u hematologických malignit a tymomů.

Léčba a prognóza

V rámci monitorování nemocných léčených imunoonkologickými léky se doporučuje sledovat hladinu kreatininu před každou dávkou. Pokud dochází k vzestupu kreatininu a není zjevná jiná příčina zhoršení renálních funkcí, doporučuje se zahájit imunosupresivní léčbu bez biopsie ledviny. Vyšetření moči slouží k vyloučení uroinfekce. Léčbou volby jsou kortikoidy v běžné imunosupresivní dávce [3,7]. Jen ojediněle je v literatuře zmíněno podání infliximabu. Prognóza je příznivá, protože renální toxicita bez ohledu na patofyziologický podklad dobře reaguje na léčbu kortikoidy. Potřeba dlouhodobé dialýzy je uváděna jen u nemocných, kteří nedostali imunosupresivní léčbu.

Algoritmus léčby nefritidy podle stupně postižení je uveden v tab. 1. Specifický postup pro léčbu renálních toxicit projevujících se primárně iontovým rozvratem nebyl definován. Kromě imunoonkologické léčby se doporučuje úprava vnitřního prostředí podle dané abnormality (např. infuzní léčba bikarbonátem).

**Tab. 1. Doporučený postup léčby nefritidy vyvolané imunoonkologickou léčbou [3].**

Autor obdržel honoráře, cestovní granty a podporu výzkumu od následujících firem s produkty v oblasti nádorové imunoterapie: Bristol Myers Squibb, MSD, Roche, Astra Zeneca, Merck.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

Onkologická klinika

1. LF UK a Thomayerovy nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha

e-mail: tomas.buchler@ftn.cz

Obdrženo: 16. 10. 2019

Přijato: 25. 10. 2019

Zdroje

1. Mamlouk O, Selamet U, Machado S et al. Nephrotoxicity of immune checkpoint inhibitors beyond tubulointerstitial nephritis: single-center experience. J Immunother Cancer 2019; 7 (1): 2. doi: 10.1186/s40425-018-0478-8.

2. Perazella MA, Sprangers B. AKI in patients receiving immune checkpoint inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14 (7): 1077–1079. doi: 10.2215/CJN.02340219.

3. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018; 36 (17): 1714–1768. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385.

4. Charmetant X, Teuma C, Lake J et al. A new expression of immune checkpoint inhibitors’ renal toxicity: when distal tubular acidosis precedes creatinine elevation. Clin Kidney J 2019; sfz051. doi: 10.1093/ckj/sfz051.

5. El Bitar S, Weerasinghe C, El-Charabaty E et al. Renal tubular acidosis an adverse effect of PD-1 inhibitor immunotherapy. Case Rep Oncol Med 2018; 2018: 8408015. doi: 10.1155/2018/8408015.

6. Barroso-Sousa R, Ott PA, Hodi FS et al. Endocrine dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors: practical recommendations for diagnosis and clinical management. Cancer 2018; 124 (6): 1111–1121. doi: 10.1002/cncr.31200.

7. Lakomý R, Poprach A. Nežádoucí účinky moderní imunoterapie a jejich řešení v klinické praxi. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 4): 4S103–4S114. doi: 10.14735/amko2015 4S103.