Budoucnost léčby karcinomu plic

Súhrn

Evoluce léčby plicních karcinomů je příkladem nového směřování klinické onkologie. Genomicky řízená terčová léčba nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) se při postupné identifikaci nových cílových struktur a se souběžným vývojem inovativních léků velmi rychle rozvíjí a je velkým příslibem do budoucnosti. Historický vývoj systémové léčby nemalobuněčných karcinomů plic je modelovým příkladem cesty k precizní léčbě. Inovace léčebných postupů vedla k odklonu od (necílené) cytostatické léčby k (cílené) terčové léčbě a imunoterapii. Terčová léčba a imunoterapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce (checkpoint inhibitory) vedly potom k průlomovému prodloužení doby přežití u pacientů s pokročilými stadii NSCLC. Dle recentního doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii je také z tohoto důvodu NSCLC jednou z diagnóz, kde by se vyšetření pomocí panelu sekvenování nové generace mělo standardně provádět.

Klíčová slova:

precizní medicína – personalizovaná medicína – tumor-agnostická léčba – sekvenování nové generace – checkpoint inhibitory – terčová léčba

Úvod

Cesta k ukončení stagnace léčby pokročilých solidních nádorů spočívá v klinické aplikaci principů personalizované a precizní medicíny. Budoucností onkologické léčby je genomicky řízená precizní medicína přizpůsobená klinické charakteristice nemocného (personalizovaná medicína). Je to cesta, jak nalézt vhodné nemocné s nejlepší odpovědí na léčbu a minimalizovat nežádoucí účinky [1]. Evoluce léčby plicních karcinomů je příkladem nového směřování onkologie. V léčbě karcinomů plic došlo v poslední dekádě ke dvěma klíčovým změnám léčebného paradigmatu. Inovace léčebných postupů vedla k odklonu od necílené (cytostatické) léčby k cílené (terčové) léčbě a k imunoterapii. Terčová léčba a imunoterapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce (checkpoint inhibitory) vedly k průlomovému prodloužení doby přežití pacientů s pokročilými stadii nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC). Významné prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkové doby přežití pokročilého onemocnění je při využití všech možností inovativní léčby možno dosáhnout u 25–30 % nemocných.

Klinická aplikace blokátorů kontrolních bodů imunitní reakce (immune checkpoint blockade) odstartovala novou éru cílené protinádorové imunoterapie, modality umožňující dosáhnout plateau křivky přežití (graf 1).

Dlouhodobé výsledky léčby monoterapie inhibitorem kontrolních bodů imunitní reakce u hyperexpresorů ligandu proteinu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death ligand 1 – PD-L1) s 5letým přežitím 31,9 % byly v minulosti nepředstavitelné a jsou vzkazem do budoucnosti (graf 2) [2].

Imunoterapii nelze řadit mezi paliativní modality ani v léčbě pokročilých stadií onemocnění. Precizní výběr cílené imunoterapie poskytuje velký prostor pro další zlepšení léčebných výsledků. Nicméně budoucnost imunoterapie jako léčby pro všechny nemocné se solidními nádory je klinickým omylem. Budoucnost a správná cesta k precizní imunoterapii spočívá ve vhodném výběru respondentů s využitím imuno-omické predikce pomocí úplného portfolia omických metod (genomika, transkriptomika, proteomika, metabolomika aj.) [3].

Ač jsou výhody principu precizní medicíny jednoznačné, do klinické praxe se teprve postupně dostávají. Je třeba si ovšem uvědomit, že na základně genomického testování formou sekvenování nové generace (new generation sequencing – NGS) je možné identifikovat targetabilní mutaci u 30–40 % nemocných, pro které je možné nalézt odpovídající cílenou terapii. Zatím není standardním postupem provádět molekulárně genetická vyšetření u všech pacientů se solidními malignitami. U NSCLC je ale situace poněkud jiná, protože terčová léčba nezůstala pouze u inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) v léčbě EGFR-mutovaných karcinomů, ale máme k dispozici široké portfolio cílených medikamentů (tab. 1). Dle recentního doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii je také z tohoto důvodu NSCLC jednou z diagnóz, kde by se vyšetření pomocí NGS panelu mělo standardně provádět, viz tab. 1 [4].

Genomicky řízená terčová léčba NSCLC se při postupné identifikaci nových cílových struktur a se souběžným vývojem inovativních léků velmi rychle rozvíjí a další její rozvoj je příslibem do budoucnosti. Historický vývoj systémové léčby nemalobuněčných karcinomů plic je modelovým příkladem cesty k přesné (precizní) léčbě (graf 3). Precizní a personalizovaná medicína ukončila dlouhotrvající stagnaci léčby NSCLC (graf 4).

Terčová léčba vs. imunoterapie u NSCLC

Identifikace nových řídicích targetabilních aberací bude v budoucnosti výrazně rozšiřovat portfolio terčové léčby, ale bude pravděpodobně prohlubovat příkop mezi terčovou léčbou a imunoterapií checkpoint inhibitory v 1. linii léčby. Přítomnost „základních“ aberací (EGFR, ALK, ROS1) je a v budoucnosti pravděpodobně i nadále bude vylučujícím kritériem pro nasazení imunoterapie jako 1. linie léčby, a to i u PD-L1 hyper­expresorů. Ve většině klinických studií s checkpoint inhibitory kromě atezolizumabu byla přítomnost „základních“ aberací vylučujícím kritériem. Nové klinicky významné targetabilní aberace s dostupností inovativní terčové léčby jsou shrnuty v tab. 2.

V budoucnosti lze očekávat, že přítomnost nově identifikovaných řídicích aberací ještě více zúží indikační hrdlo pro checkpoint inhibitory v 1. linii.

U nemalobuněčných plicních karcinomů, kde se výběr správné léčby neobejde bez molekulární subklasifikace, může neznalost přítomné aberace nemocnému významně ubrat šanci na dlouhodobé přežití. Výskyt řady řídicích aberací je relativně řídký (např. prevalence ALK fúze < 5 %). Účinnost terčové léčby je u této precizně definované nádorové podskupiny (ALK-pozitivní) dramaticky lepší ve srovnání s nádory, u kterých nebyla molekulární aberace detekována. Neprovedení molekulárního vyšetření může proto nemocné poškodit. Dobrou zprávou pro budoucnost je, že paralelně s novými molekulárními aberacemi přibývají nové terčové léky (tab. 3).

MET jako terčová struktura

Mezi MET aberace patří mutace (MET exon-14-skipping mutace) vyskytující se u 3 % adenokarcinomů a až u 20 % relativně vzácných sarkomatoidních NSCLC. Amplifikace genu MET se objevuje u 2–4 % systémově nepředléčených NSCLC a její výskyt je vyšší u EGFR-mutovaných nádorů při rezistenci na EGRF inhibitory (5–20 %) [5]. Pro nádory s prokázanou MET exon-14-skipping mutací byl schválen ke klinickému použití na podkladě výsledků jednoramenné, multikohortové studie fáze II (GEOMETRY mono-1) vysoce selektivní MET inhibitor kapmatinib. Je indikován v 1. linii spíše než imunoterapie a je možná též indikace v následné sekvenci [6,7]. Terčové léky při MET amplifikaci jsou hodnoceny v probíhajících klinických studiích. Zatím není definována standardní léčba.

RET rearrangement jako terčová struktura

Přestavba genu RET se vyskytuje u 1–2 % adenokarcinomů a je častější u mladších jedinců a nekuřáků [8]. Při prokázané přestavbě Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration –FDA) doporučuje indikace dvou inovativních RET inhibitorů – selpercatinibu a pralsetinibu. Při prokázané genové přestavbě jsou indikovány v 1. linii spíše než imunoterapie. Účinnost selpercatinibu (LOXO-292) byla prokázána ve studii fáze I/II (LIBRETTO-001) a účinnost pralsetinibu (BLU-667) ve studii fáze I/II (ARROW) [9,10]. Dříve bylo možné použít méně potentní RET inhibitory kabozantinib, vandetanib, alektinib a sunitinib, které s novými léky ztratily na významu.

BRAF mutace jako terčová struktura

Aktivační BRAF mutace byly zaznamenány v 1–3 % NSCLC a jsou častější u kuřáků [11]. Nádory s BRAF mutací V600 mají lepší prognózu ve srovnání s non-V600 BRAF mutacemi. NSCLC s BRAF mutací (V600 a non-V600) reagují lépe na imunoterapii na rozdíl od ostatních řídicích mutací u NSCLC [12]. U pacientů s NSCLC s prokázanou BRAF V600E mutací při progresi na chemoterapii je ze strany FDA schválena kombinace dabrafenib plus trametinib. Kombinace je indikována v 1. linii spíše než imunoterapie. U BRAF non-V600E mutací není indikována BRAF nebo MEK inhibice.

NTRK fúze jako terčová struktura

NTRK fúze se u NSCLC vyskytuje vzácně (prevalence < 1 %). U nemocných s NTRK-pozitivním NSCLC je první nebo následnou volbou larotrektinib nebo entrektinib, jak vyplývá z analýz časných klinických studií [13,14].

HER2 mutace jako terčová struktura

HER2 mutace jsou detekovány v 1–3 % NSCLC. Nemocní s detekovanou HER2 mutací by měli být přednostně zařazováni do klinických studií. Potenciální možností jsou protilátkové konjugáty (ado-trastuzumab emtansin, trastuzumab deruxtekan), stejně jako malé molekuly TKI (poziotinib, pyrotinib, mobocertinib) [15–17].

KRAS mutace jako terčová struktura

KRAS mutace se vyskytují až u 25 % všech NSCLC (z ostatních solidních nádorů se objevují též u kolorektálních karcinomů, karcinomů slinivky břišní a gynekologických nádorů). Aktivační mutace KRAS může aktivovat dostředivou transdukční signalizaci Raf-MEK-ERK a PI3K-AKT-mTOR, která ovlivňuje proliferaci, přežití a motilitu nádorových buněk. Většina (80 %) mutací KRAS se objevuje v kodonu 12 (p.G12D (41 %), p.G12V (28 %), p.G12C (14 %)). Mutace KRAS G12C tvoří téměř 50 % ze všech KRAS mutací u NSCLC [18]. Mutace KRAS G12C je často spojena s mutací serin/threonin kinázy 11 (STK11) a TP53. Naopak je téměř exkluzivní s EGFR mutací [19]. Kromě ko-mutací se může simultánně vyskytnout amplifikace v genu MET (15,4 %) nebo ERBB2 (13,8 %) [20]. Tyto ko-alterace jsou potenciálem pro tvorbu kombinovaných režimů v budoucnosti. Výzkumná snaha zablokovat signály aktivované KRAS mutací dlouho selhávala, KRAS onkogen byl považován za „nezasažitelnou“ terčovou strukturu [21]. V klinických studiích nebyla potvrzena účinnost inhibitorů farnesyl transferázy (tipifarnib), Raf (selumetinib), MEK (tivantinib, cobimetinib, trametinib) a MET aberace (onartuzumab, ganetespib) [22]. Nicméně recentně bylo toto prolomeno s vývojem nových KRAS innhibitorů AMG 510 (sotorasib) a MRTX849. Sotorasib je inovativní, vysoce selektivní ireverzibilní perorální inhibitor KRAS G12C ověřený v klinické studii fáze I CodeBreaK 100 u pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím NSCLC s KRAS G12C mutací [23,24]. MRTX849 je další potentní perorální KRAS G12C inhibitor v klinickém zkoušení [25,26]. První výsledky léčby inovativními KRAS G12C inhibitory jsou shrnuty v tab. 4. Při hodnocení sotorasibu byl zaznamenán jeho příznivý bezpečnostní profil a pouze u 8,5 % silně předléčených pacientů byla přerušena léčba pro nežádoucí účinky (NÚ). Nejčastějším NÚ jakéhokoliv stupně byl průjem (25,4 %), elevace alaninaminotransferázy (20,3 %) a aspartátaminotransferázy (20,3 %), únavnost (10,2 %), nauzea (10,2 %), elevace alfa-fetoproteinu (8,5 %) a nechutenství (6,8 %). Klinický výzkum pokračuje. V probíhající studii fáze III CodeBreaK 200 je přímo srovnáván sotorasib s docetaxelem u předléčených pacientů s NSCLC KRAS G12C mutací.

KRAS mutace jsou spojeny s vyšší mutační náloží (tumor mutation burden – TMB) a vyšší PD-L1 expresí, která může ovlivnit senzitivitu k checkpoint inhibitorům. Imunogenicita při KRAS mutaci může být ovlivněna přítomností ko-mutací. Ko-mutace TP53 může zvyšovat senzitivitu k checkpoint inhibitorům, ko-mutace STK11 naopak způsobuje rezistenci. V metaanalýze klinických studií s nivolumabem a atezolizumabem u pokročilých NSCLC bylo potvrzeno delší přežití OS při léčbě checkpoint inhibitory při KRAS-mutovaných NSCLC. Obdobný benefit byl prokázán v klinických studiích s pembrolizumabem [27,28].

Schéma 1 zachycuje evoluci armamentaria terčové léčby se začleněním nových terčových léků, které se bude v budoucnosti rozšiřovat.

Terčová léčba nebo imunoterapie checkpoint inhibitory nebo jejich kombinace

Pro klinickou praxi platí, že při identifikaci řídicí mutace současně s hyperexpresí PD-L1 by měla být úvodní modalitou vždy terčová léčba, vč. PD-L1 100 % superexpresorů. Imunoterapie je v tomto případě nesprávná volba spojená s nižší účinností a vyšším rizikem nežádoucích účinků. Nádorové mikroprostředí u plicních karcinomů s identifikovanou řídicí mutací je méně imunogenní, „studené“, bez dostatečného množství CD8+ tumor-infiltrujících lymfocytů (TILs) – výjimkou jsou mutace KRAS. Jak malá TMB, tak nízké zastoupení CD8+ TIL jsou spojeny s nižší účinností imunoterapie u těchto pacientů [29]. Z těchto důvodů byla přítomnost řídicí mutace (EGFR, ALK, ROS1) vylučujícím kritériem u většiny studií s imunoterapií v 1. linii. Stanovení molekulárních aberací před zahájením léčby je proto klinickou urgencí (minimálně EGFR, ALK a ROS1). Tyto řídicí mutace jsou častější u mladších jedinců a nekuřáků, kde je celková TMB nižší zejména z důvodu nekuřáctví a výskyt neoantigenů zvyšujících imunogenicitu je nižší. Otázkou je, zda toto bude platit i nadále pro všechny přibývající, nově identifikované genové aberace [30].

Tab. 5 shrnuje současné a budoucí kontroverze imunoterapie a terčové léčby.

Tumor-agnostická léčba

Obecně jde o druh systémové terčové léčby maligních onemocnění, při které se používají léky založené na genetických a molekulárních vlastnostech konkrétního nádoru bez ohledu na příslušnou histologii nebo tkáň, kde nádorové bujení začalo [31].

Nádorové nemoci jsou mimořádně heterogenní, ale heterogenní jsou i hostitelé nemoci. Tumor-agnostická léčba používá stejný lék k terapii všech typů nádorů, které mají specifickou genetickou mutaci nebo vykazují určitý biomarker zvyšující pravděpodobnost léčebné odpovědi na daný lék. Průlom v tumor-agnostické léčbě nastal v listopadu 2018, kdy byl FDA v USA zaregistrován larotrektinib (později entrektinib) u nádorů s identifikovatelnou NTRK fúzí k léčbě solidních karcinomů bez ohledu na primární lokalizaci nádoru. Současně se schválením léčby checkpoint inhibitorem u nádorů s prokázanou mikrosatelitovou instabilitou (MSI high) se jedná o průlomové události ve vývoji léčiv aplikovaných nezávisle na lokalitě vzniku nádoru a jeho histologii [32,33]. Principy tumor-agnostické léčby budou v budoucnosti využívány jak v terčové léčbě, tak v imunoterapii a dá se očekávat pochopení nového přístupu a z toho plynoucí podpora plátci zdravotní péče. Tyto principy je nutné uplatnit i ze strany plátců zdravotní péče a přizpůsobit tomu schvalování úhrady léčby.

Precizní checkpoint inhibitory jsou zatím iluzorní. Imunoterapie je sice účinná napříč solidními nádory, ale hrdlo účinnosti je poměrně úzké a léčebné odpovědi lze zatím dosáhnout jen u 30–35 % léčených pacientů [34]. Širší hrdlo účinnosti je u nejvíce imunogenních nádorů, jako jsou maligní melanomy a renální a plicní karcinomy. Současné armamentarium checkpoint inhibitorů pro léčbu NSCLC je shrnuto v tab. 6.

Limitací této inovované terapeutické modality je chybějící širší paleta prediktivních biomarkerů a imunomarkerů [35]. Cílem do budoucnosti je zúžení indikačního hrdla, zvýšení účinnosti a eliminace rizik nežádoucích projevů. Imunoterapie checkpoint inhibitory působí bez ohledu na lokalizaci a typ nádorové tkáně. V ně­kte­rých indikacích je možné imunoterapii považovat za nádorově, lokalizačně a liniově (nezávislou na linii léčby) agnostickou léčbu. Kontroverzní otázky imunoterapie (primární, sekundární rezistence, hyperprogrese, hypertoxicita, doba podávání, reindukce) nejsou dostatečně zodpovězeny a musí být též urgentně řešeny [36,37]. Aplikace precizní medicíny vyžaduje změnu klinického myšlení – nejedná se o výběr nejlepší léčebné modality, ale o výběr (optimální) léčby pro každého nemocného. Imunoterapie checkpoint inhibitory se stala klíčovou součástí standardních algoritmů léčby pacientů v pokročilých stadiích onemocnění NSCLC. Přestane být pouze léčbou paliativní [37] a ve vybraných indikacích bude léčbou s kurativním záměrem. V dohledné době lze očekávat posun k léčbě méně pokročilých stadií v neoadjuvantní a adjuvantní indikaci [39,40].

Klinicky aplikovaná imunoterapie předbíhá prediktivní imunodiagnostiku. Budoucí cestou k navýšení počtu léčebných odpovědí je přesná (precizní) imunoterapie s využitím širokého spektra imunobiomarkerů. Kromě molekulárních biomarkerů nelze při indikaci imunoterapie nikdy opominout klíčové klinické faktory, jako je biologický věk, výkonnostní stav (performance score – PS), komorbidity vč. posouzení preferencí pacienta. Stále existuje řada nezodpovězených otázek a nevyřešených kontroverzí. Roztříštěná metodika stanovení exprese PD-L1 je příkladem nevhodným k následování. Pravděpodobnost léčebné odpovědi se zvyšuje s narůstající expresí PD-L1, ale u ně­kte­rých PD-L1-negativních nádorů lze léčebnou odpověď navodit. Řešením není prohlásit expresi PD-L1 za zbytečný a nepotřebný biomarker. Identifikace a validace dalších prediktorů je proto klinickou urgencí [41–44].

Ve schématu 2 je rozhodovací algoritmus založený pouze na histologickém typu a PD-L1 expresi, který v budoucí éře precizní imunoterapie bude vyžadovat změnu.

Budoucnost imunopredikce není v izolovaném, ale v kombinovaném využití prediktorů při utilizaci informací z nádoru a nádorového mikroprostředí, ale i periferního imunomu a imunologické charakteristiky hostitele nemoci, vč. jeho mikrobiomu. Za průlomovou událost je možno označit identifikaci mikrobio­mu jako dalšího silného faktoru pro imunopredikci – v situaci, kdy je imunopredikce smutnou kapitolou imunoterapie (schéma 2).

Mutační nálož

Tumor mutation burden (TMB) je jedním ze slibných imunonkologických biomarkerů, které by mohly mít potenciál pomoci při výběru pacientů a vést k přesnější imunoonkologii [45].

TMB je definována jako množství somatických mutací v nádorové DNA, většinou se vyjadřuje jako celkový počet mutací na jednu megabázi nádorové DNA (mut/Mb) [46]. Ač se TMB používá jako prediktivní biomarker imunoterapie v mnoha studiích, není jednoznačně stanovena standardní metoda stanovení její hodnoty. Přístupy k výpočtu TMB se značně liší mezi jednotlivými dostupnými NGS platformami, a dokonce ani cut-off mezi TMB high a TMB low není napříč studiemi stejně definován [47]. Ani význam TMB jako prediktivního markeru u NSCLC není zatím jednoznačně stanoven, řada studií ukázala jeho význam a pozitivní korelaci mezi odpovědí na imunoterapii a hodnotou TMB, ale jsou k dispozici i negativní studie u NSCLC, kde nebyl pozorován žádný rozdíl v odpovědi na imunoterapii u pacientů s NSCLC s TMB high, resp. TMB low [48–52]. TMB je slibný biomarker v imunoonkologii, jsou ale potřeba další studie, které jednoznačně určí jeho roli u NSCLC, a hlavně je třeba sjednotit metodologii stanovování tohoto biomarkeru.

Mikrobiom

Výsledky humánních epidemiologických studií a experimentu na myších modelech bylo prokázáno, že střevní mikrobiota může determinovat účinnost protinádorové imunoterapie a může být využita jako prognosticko-prediktivní biomarker a současně jako terčová struktura pro léčbu. Rozdílné složení mikrobiomu může vést k rozdílné odpovědi na imunoterapii. Narušení mikrobiomu (dysbióza) může účinnost imunoterapie snížit [53–55]. Modulace mikrobiomu cestou fekální mikrobiální transplantace (FMT) je zcela novou možností, jak ovlivnit účinnost imunoterapie checkpoint inhibitory. FMT představuje nejpřímější způsob manipulace se střevní mikrobiotou a již běžně se používá v jiných indikacích, což lze demonstrovat na významném úspěchu při léčbě infekce Clostridium difficile, které je rezistentní na konvenční terapii [56]. Klinické studie využívající FMT u pacientů s nádorovým onemocněním jsou v plenkách, ale na základě výsledků preklinických studií diskutovaných výše vyvolaly velké vzrušení [57–59].

Autologní FMT u pacientů s akutní myeloidní leukemií se zkouší při intenzivní chemoterapii s cílem zabránit dysbióze a zvýšit biodiverzitu střevní mikroflóry v průběhu terapie (NCT02928523). Kromě toho je FMT experimentálně zkoušena u pacientů podstupujících imunoterapii pro zhoubné solidní nádory, zejména u těch, kteří jsou léčeni checkpoint inhibitory (tab. 7). Stále probíhá studie fáze I u pacientů s metastatickým melanomem, u nichž selhala předchozí imunoterapie (NCT03353402), přičemž refrakterním pacientům je podávána FMT od pacientů s dobrou léčebnou odpovědí na imunoterapii. Primární výsledky zahrnují bezpečnost a schopnost kolonizovat střevní sliznici akceptora, zatímco sekundární výsledky zahrnují změny v periferním imunogramu, změny aktivity jednotlivých imunitních buněk a objektivní léčebnou odpověď na imunoterapii. V současné době probíhá celá řada klinických studií k ověření hypotézy, že modulace střevní mikrobioty zlepší odpověď na léčbu imunoterapií checkpoint inhibitory (tab. 7). Aktuálně i v ČR probíhá výzkumný projekt zaměřený na výzkum střevního mikrobiomu u pacientů s NSCLC a jeho vliv na imunoterapii.

TIGIT inhibitory

TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) je imunitní receptor exprimovaný na ně­kte­rých T a NK buňkách. Exprese TIGIT receptorů na regulačních T-lymfocytech (T_regs), zvláště na tumor-infiltrujících Tregs, navyšuje jejich imunosupresivní funkci vč. nepřímého efektu působícího inhibici produkce proinflamatorních cytokinů. TIGIT též přímo suprimuje protinádorovou efektorovou funkci CD8+ T-lymfocytů. TIGIT, LAG-3 a TIM-3 patří do stejné skupiny receptorů jako CTLA-4 a PD-1 a vzhledem ke svým unikátním funkcím jsou nonredundantní. TIGIT, LAG-3 a TIM-3 tvoří skupinu ko-inhibičních receptorů. Exprese TIGIT koreluje s PD-1 expresí, zvláště na T-lymfocytech u NSCLC. Inhibice TIGIT protilátkami nové generace v kombinaci s CTLA-4 a PD-1 inhibitory by měla zvýšit výsledný léčebný efekt. Monoklonální protilátky proti ko-inhibičním receptorům jsou předmětem hodnocení časných klinických a preklinických studií s cílem potvrdit zvýšení účinnosti checkpoint inhibitorů používaných v klinické praxi. Jedním ze slibných protilátek je tiragolumab: plně humánní antiTIGIT protilátka zabraňující navázání TIGIT na PVR. Preklinická evidence svědčí o synergistické protinádorové aktivitě při kombinaci protilátek [60]. V klinické studii fáze I s kombinací tiragolumab s atezolizumabem byla potvrzena protinádorová aktivita a přijatelný profil nežádoucích účinků u solidních nádorů [61]. V klinické randomizované studii fáze II CITYSCAPE byl srovnáván atezolizumab v kombinací s tiragolumabem s monoterapií atezolizumabem v 1. linii u 135 nemocných s pokročilým NSCLC PDL1-pozitivních a EGFR- a ALK-negativních pacientů. Při vyhodnocení výsledků byla kombinace tiragolumab plus atezolizumab účinnější než monoterapie (objektivní léčebná odpověď (objective response rate – ORR) 31,3 vs. 16,2 %; přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) 5,4 vs. 3,6 měsíce; HR 0,57) při dobré toleranci. O budoucnosti tiragolumabu rozhodnou výsledky probíhajících klinických studií fáze III [62]. Probíhá řada studií kombinujících jiné checkpoint inhibitory – pembrolizumab nebo nivolumab – s inovativními antiTIGIT protilátkami (MK-7684, BMS-986207, COM701) [63].

Konjugované monoklonální protilátky

Další budoucí systémovou modalitou léčby NSCLC po terčové léčbě a imunoterapii jsou konjugované monoklonální protilátky. Vývoj konjugovaných monoklonálních protilátek (monoclonal antibodies – MAb) probíhá již několik desetiletí, ale v protinádorové léčbě zatím nedosáhly odpovídajícího uplatnění. Jen obtížně se daří najít optimální poměr mezi jejich účinností a toxicitou pro jiné než cílové buňky. V posledních letech však dochází k významné klinické akceleraci této modality. Příkladem je uplatnění ado-trastuzumab emtansinu (T-DM1) v léčbě HER-2 dependentních karcinomů prsu. Protilátkový konjugát se skládá ze tří komponent: vlastního MAb, spojovacího článku (linkeru) a cytotoxické molekuly. Konjugované monoklonální protilátky mají transformační potenciál pro terčovou léčbu pokročilého a metastatického karcinomu plic. Časná data pro datopotamab deruxtekan a trastuzumab deruxtekan naznačují slibný trvalý přínos zejména pro pacienty, jejichž další léčebné možnosti jsou omezené. Vývoj těchto inovativních léků je cílen zejména na pacienty po progresi základního onemocnění na léčbě chemoterapií na bázi platiny nebo při progresi po léčbě checkpoint inhibitory. Aktualizované výsledky studie fáze I TROPION-PanTumor01 ukázaly slibnou klinickou aktivitu pro datopotamab deruxtekan, konjugovanou monoklonální protilátku zaměřenou proti TROP2 receptoru u pacientů s pokročilým nebo metastatickým NSCLC [64]. U 159 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC byly objektivní odpovědi v rozmezí 21–25 %. Pacienti dostávali různé dávky datopotamab deruxtekanu (4, 6 nebo 8 mg/kg). Míra kontroly onemocnění (disease control rate – DCR) po třech dávkách datopotamab deruxtekanu se pohybovala v rozmezí 67–80 % a medián PFS pak v rozmezí mezi 4,3–8,2 měsíce [65]. Prozatímní analýza kohorty pacientů s mutovaným HER2 ve studii DESTINY-Lung01 fáze II potvrdila protinádorovou aktivitu léku trastuzumab deruxtekan, konjugované monoklonální protilátky zaměřené proti HER2, u pacientů s metastatickým NSCLC. V současné době neexistují žádné léky schválené speciálně pro léčbu HER2m NSCLC, která postihuje přibližně 2–4 % pacientů s NSCLC [66,67]. Primárním cílem studie bylo potvrzení ORR. U 61,9 % pacientů s HER2-mutovaným metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic léčených monoterapií Enhertu (6,4 mg/kg) bylo dosaženo ORR. Pacienti dosáhli DCR 90,5 % s odhadovaným mediánem PFS 14,0 měsíce. Medián doby odpovědi a celkového přežití nebyl v době uzavření dat dosud dosažen [68]. Závěrem lze problematiku shrnout konstatováním, že se aktuálně vyvíjí řada konjugovaných monoklonálních protilátek proti různým epitopům s různými linkery. Ně­kte­ré vyžadují vyšetření specifických genových mutací nebo vyšetření exprese určitých bílkovin, zatímco jiné jsou v současné době podávány plošně. Nežádoucí účinky těchto léků obvykle zahrnují nauzeu, zvracení, hematotoxicitu, pneumonitidu a neuropatii v závislosti na dávce. Tyto léky kombinují výhody terčové léčby a cytotoxické chemoterapie a v nadcházejícím roce pravděpodobně dojde k jejich schválení v indikaci metastatického NSCLC.

Závěr

Výčet zásadních událostí, které budou v budoucnosti stále více ovlivňovat možnosti onkologické léčby:

1.Plošná implementace nových biotechnologií (NGS) umožní významně zpřesnit předpověď rizika relapsu (prognostické faktory) časných stadií onemocnění a předpovědět účinnost vybrané léčby (prediktivní faktory).

2.Molekulární identifikace rozdílů dříve morfologicky téměř identických nádorů povede k reklasifikaci nádorových onemocnění a expanzivnímu nárůstu nových klinicko-molekulárně patologických jednotek. Každý nádor je molekulárně unikátní, a tak se stane pojem vzácný nádor ve vztahu k léčbě obsoletním a zůstane mu pouze epidemiologický význam.

3.K dispozici budou „stovky“ nových terčových léků, které mohou přímo zasáhnout signální struktury podílející se na onkogenezi. Při volbě léčby se tak otevře prostor pro molekulární informatiku a aplikaci umělé inteligence.

4.Dojde k průlomovému nárůstu tumor-agnostické indikace systémové léčby podle geneticky rozpoznaných molekulárních (omických) aberací nezávisle na lokalizaci primárního nádoru. Pacienti s nádory, které mají stejné genetické změny, dostanou léky cílené na danou změnu nezávisle na typu nádoru.

5.Skončí éra necílené „paliativní“ imunoterapie checkpoint inhibitory ve prospěch precizní cílené kurativní imunoterapie. Cesta povede ke kombinaci imunoprediktorů nejen pro účinnost, ale i pro předpověď rizika nežádoucích účinků.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.
Práce byla realizována za podpory grantové agentury MZ ČR pod grantovým číslem VES NV19-03-00179.
This work was supported by the Grant Agency of the Ministry of Health of the Czech Republic, grant No. VES NV19-03-00179.
prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSC.
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN
a ÚVN Praha
U nemocnice 2
128 08 Praha 2
e-mail: lubos.petruzelka@vfn.cz
Přijato/Accepted: 15. 2. 2021