VII. Nežádoucí účinky protinádorové léčby

VII/ 62. KARDIOVASKULÁRNÍ TOXICITA CÍLENÉ LÉČBY

VYSKOČIL J.

Anesteziologicko-resuscitační oddělení, MOÚ Brno

Incidence novotvarů narůstá, ale zlepšující se léčebné možnosti prodlužují přežívaní pacientů a rakovina se stává chronickým onemocněním. Velkým příspěvkem je právě cílená léčba. Nežádoucí účinky této terapie jsou odlišné od těch pozorovaných při konvenční cytostatické léčbě a až na výjimky nebývají tak dramaticky vyjádřené. Ale i cílená léčba negativně ovlivňuje kardiovaskulární (KV) aparát, a tím i přežití. V kumulativní incidenci kardiotoxicity dokonce předčí klasickou léčbu. Nejobávanějším projevem je rozvoj srdečního selhání, historicky typicky při antiHER2 terapii. Mezi další projevy kardiotoxicity patří terapií indikovaná či akcelerovaná arteriální hypertenze (AH). Mezi cílené léky, které přispívají k indukci/ rozvoji AH patří inhibitory angiogeneze (bevacizumab, afl ibercept či TKI) ale i klasická cílená léčba v podobě hormonální terapie. Dalším negativním působením cílené terapie na KV aparát je trombembolizmus (TEN). TEN jako projev KV toxicity vídáme často u terapie tamoxifenem a vysoké riziko trombembolizmu mají pacienti na antiangiogenní terapii. V neposlední řadě se na rozvoji SS podílí i ICHS, k níž přispívá i rozvoj dyslipidemie u pacientek s inhibitory aromatáz. V poslední době se stále častěji objevují důkazy o kardiotoxickém, často fatálním, působení moderní imunoterapie, jehož projevy mají celou řadu podob od arytmií až po myokarditidu s fatálními důsledky. Dlouhodobě přežívající pacienti představují rizikovou skupinu pro rozvoj KV onemocnění a je třeba myslet na to, že ani necytostatická léčba není bez KV rizika.

VII/ 63. DESENZITIZACE PŘI APLIKACI CHEMOTERAPIE

TUČEK Š.¹, VYSKOČIL J.²

¹Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno, ²Anesteziologicko-resuscitační oddělení, MOÚ Brno

Východiska: Podání protinádorové systémové léčby může být provázeno různými nežádoucími účinky, které ji komplikují nebo dokonce znemožní další podání. U ně kte rých cytostatik jde o komplikaci celkem frekventní – např. u karboplatiny je popisována dokonce až ve 30 % případů. Někdy je cytostatický efekt natolik výrazný (i opakovaně) a zejména v případě předléčenosti nebo cílení na specifické nádorové struktury jiné léky v podstatě nenabízejí alternativu, proto může být podání léku natolik žádoucí, že vznikla snaha nežádoucí účinky „obejít“. Proto byly popsány „desenzitizační“ protokoly pro podání ně kte rých cytostatik – např. platinových derivátů, taxanů, ale i monoklonálních protilátek, které osvědčily účinnost ve snaze předejít výrazné IgE mediované reakci a umožnit podání léku např. s využitím delšího aplikačního času a proměnné rychlosti podání současně při zachování účinnosti. Cíl: Cílem tohoto sdělení je prezentace několika úspěšných desenzitizačních protokolů z literatury, prezentace vlastní kazuistiky úspěšného použití a prezentace vážných komplikací použití tohoto protokolu v jiném případě. Závěr: Desenzitizace je účinnou a používanou metodou při podání cytostatické léčby. V ně kte rých případech umožňuje obejít časté nežádoucí účinky, které jinak znemožní využít potenciál cytostatika, zejména v případech předléčení, kdy jsou možnosti cytostatické léčby již omezené. Z vlastní zkušenosti autorů může být použití těchto protokolů efektivní, zároveň ale může být použití desenzitizačního protokolu provázeno jinými vzácnějšími vážnými alergickými projevy, proto je nutné použití za bedlivé monitorace a s opatrností.

Literatura: [1] Choi J, Harnett P, Fulcher DA. Carboplatin desensitization. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93(2): 137–141. doi: 10.1016/ S1081-1206(10)61465- 2. [2] Limsuwan T, Castells MC. Outcomes and safety of rapid desensitization for chemotherapy hypersensitivity. Expert Opin Drug Saf 2010; 9(1): 39–53. doi: 10.1517/ 14740330903446936.

VII/ 66. MECHANIZMY IMUNITNĚ PODMÍNĚNÝCH NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ CHECKPOINT INHIBITORŮ

JUŘICA J.

Ústavní lékárna, MOÚ Brno

Systémová protinádorová imunoterapie protilátkami proti CTLA-4, PD-1 a PD-1L byla jedním z největších průlomů farmakoterapie solidních nádorů. Jejich cenou za vyšší účinnost jsou bohužel vzácné, avšak často život ohrožující nežádoucí účinky, které se liší od dříve známého spektra nežádoucích účinků protinádorové chemoterapie. Mechanizmy vzniku těchto imunitně podmíněných nežádoucích účinků (irAE) nejsou zatím dostatečně prozkoumány, podobně jako jejich epidemiologie, prognostický význam s ohledem na další průběh onemocnění a někdy i jejich management. Incidence jakéhokoli irAE může u checkpoint inhibitorů dosahovat až 60 %, v případě těžších stupňů (G3–4) 10–30 %. Z různých studií se přitom zdá, že tyto nežádoucí účinky jsou na dávce závislé. Kinetika jejich nástupu se mezi orgány a orgánovými systémy v mnohém liší a prozatím není známo, proč se ně kte ré irAE dominantně objevují s určitou latencí a jiné bezprostředně po zahájení terapie. V mechanizmu rozvoje irAE se uplatňuje „přirozená“ farmakodynamika checkpoint inhibitorů. Po navázání na cílový receptor nedochází k potlačení kostimulačního signálu na antigen prezentujících buňkách a disinhibici imunitní odpovědi, a to jak buněčné, tak i humorální zprostředkované různými populacemi T lymfocytů. V příspěvku bude prezentována epidemiologie, kinetika a mechanizmy rozvoje irAE checkpoint inhibitorů.

Tento výstup vznikl za podpory specifického vysokoškolského výzkumu (MUNI/ A/ 1249/ 2020), kterou poskytlo MŠMT.

VII/ 70. KOMPLIKACE V DUTINĚ ÚSTNÍ (MUKOZITIDA, AFTÓZNÍ STOMATITIDA, MYKOTICKÉ POSTIŽENÍ, GVHD)

VOKURKA S.

Onkologická a radioterapeutická klinika LFP UK a FN Plzeň

Narůstající počet onkologicky léčených pacientů zvyšuje i nárůst souvisejících komplikací v dutině ústní a také možnost kontaktu s nimi i v rámci péče praktického lékaře. Mezi nejvýznamnější a klasická postižení v oblasti dutiny ústní patří toxicko-zánětlivá mukozitida po chemoterapii (erytém, defekty 1–2 týdny po aplikaci chemoterapie), po radioterapii (erytém, těžké defekty 2–6 týdnů, porucha salivace a kazivosti zubů měsíce), široká skupina infekcí (typicky kandidózy – soor), stomatitidy a gingivitidy při cílené terapii s inhibitory tyrozinkináz a m-TOR (atrofizace, zvýšená citlivost, afty – aftózní stomatitida), reakce štěpu proti hostiteli (graft vs. host disease, GVHD) u pacientů po transplantaci kostní dřeně od dárce (dyskomfort, atrofizace, defekty, hyperkeratózy týdny a měsíce), ale objevit se mohou také sekundární malignity a osteonekróza čelisti (typicky defekt dásně a kostní nekróza po extrakci zubu při terapii s bisfosfonáty, či denosumabem). Prakticky jakákoliv komplikace v dutině ústní zhoršuje kvalitu života pacienta, zvyšuje riziko malnutrice, infekčních komplikací, může vyžadovat redukce nebo přerušení onkologické terapie. V prevenci a péči je zásadní spolupráce pacienta a zdravotníků napříč obory. Základem je poučení pacienta, udržení řádných hygienických poměrů v dutině ústní a zvlhčování sliznic, tišení bolesti a zabezpečení adekvátního příjmu tekutin, výživy a léků. Důležitá je sanace chrupu stomatologem, zcela nezbytně pak před radioterapií hlavy a krku, transplantací krvetvorných buněk a před zahájením léčby s bisfosfonáty nebo denosumabem. Veliký význam má také péče zubního hygienisty, opatření snižující riziko poškození sliznice stravou (horké, pálivé, přesolené, tvrdé, ostré, kyselé). Lze využít přípravky určené pro hygienu dutiny ústní, zvlhčující gely, bolest omezující pastilky, při infekcích jsou nutné antimikrobiální přípravky (antimykotika, chlorhexidin), ve specifických případech (aftózní stomatitidy a reakce štěpu proti hostiteli) lze aplikovat přípravky s kortikoidy. Konzultace onkologa nebo stomatologa je vždy možná. Standardní postupy v péči v rámci prakticky národního konsenzu jsou dostupné v dokumentech Sekce podpůrné léčby a péče České onkologické společnosti JEP: https:/ / www.linkos.cz/ ceska-onkologicka-spolecnost-cls-jep/ organizace-cos/ odborne-sekce-cos/ sekce-podpurne-lecby-a-pece/ vystupy-a-manualy/ .

VII/ 75. ZVLÁŠTNOSTI ONKOLOGICKÉ LÉČBY GERIATRICKÝCH PACIENTŮ

PALÁCOVÁ M., OBERMANNOVÁ R.

Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno

S přibývajícím věkem stoupá i počet komorbidit. Naše léčebné rozhodnutí by mělo být ovlivněno citlivostí nemoci na léčbu, předpokládanou délkou života, fyziologickým stavem pacienta, jeho komorbiditami a také postojem pacienta k léčbě. Především u adjuvantní indikace onkologické léčby je podstatným faktorem ovlivňujícím naše rozhodnutí předpokládaná doba života. U starších pacientů podstupujících CHT jsou nejčastěji se vyskytujícími NÚL CHT myelosuprese, mukozitida, renální toxicita, kardiální toxicita a neurotoxicita. Několik retrospektivních studií neprokázalo, že toxicita u starších onkologicky nemocných starších 70 let je závažnější nebo prolongovaná. Nicméně tyto výsledky nemohou být generalizovány na veškerou populaci gerontoonkologicky nemocných z následujících důvodů: zahrnuto bylo velmi málo pacientů starších 80 let, tudíž informace o nejstarších pacientkách jsou minimální. Dalším důvodem je selekce pacientů, kteří byli do studií zařazení. Individualizace přístupu je extrémně důležitá s cílem maximalizace benefitu. Vyšší věk je spojen se změnami ve farmakodynamice i farmakokinetice CHT, které zvyšují riziko toxicity. Byl vyvinut MAX2 index, na základě kterého lze stanovit individuální riziko toxicity CHT ( Extermann). Jiní autoři vyvinuli nástroje, do kterých zakomponovali i CGA s cílem získat individuální riziko závažné toxicity CHT. Huria et al vyvinuli skórovací algoritmus na predikci toxicity u starších nemocných s nádory. Přítomnost následujících faktorů predikuje toxicitu CHT grade 3–5 : 1) věk >72 let; 2) typ nádoru (gastrointestinální nebo genitourinární); 3) standardní dávka CHT; 4) polychemoterapie; 5) hemoglobin u žen < 10 g/ dl, u mužů < 11 g/ dl; 6) clearance kreatininu < 34 ml/ min; 7) poškození sluchu; 8) jeden nebo více pádů v posledních 6 měsících; 9) limitace v chůzi – pouze jeden blok, 10) nutná asistence při podávání léků; 11) pokles sociální aktivity v důsledku fyzického nebo emocionálního zdraví. Dalším možným nástrojem, jak zjistit toxicitu CHT je CRASH skóre. V tomto modelu jsou nejlepšími faktory pro hematologickou toxicitu hodnota diastolického TK, IADL, hodnota LDH a typ CHT. Pro nehematologickou toxicitu jsou nejlepšími parametry performance status, kognitivní funkce, nutriční stav a typ CHT. Součástí rozhodovacího algoritmu by měla být samozřejmě i předpokládané doba života, která může být u určitého procenta starších nemocných jedním z důvodů, které ovlivní samotné podání adjuvantní CHT.

VII/ 81. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RADIOTERAPIE: CO JE MOŽNO A CO JE NEHODNO PŘIPISOVAT RADIOTERAPII

BOBEK L.

Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ Brno

Součástí léčby ionizujícím zářením je rozvoj jak akutních, tak pozdních komplikací po skončení léčby. Akutní změny nastávají v průběhu několika dnů až málo měsíců od ukončení léčby zářením a stejnou rychlostí většinou i odeznívají. Nejcitlivější jsou rychle proliferující tkáně (epitely, hematopoetická tkáň), kterých citlivost je dána rychlostí doplňování kmenových a následně diferencovaných buněk. Jde zejména o kožní a slizniční projevy jako epilace a deskvamace epitelů se svými důsledky a hematologická cytopenie. Pozdní reakce jsou způsobeny úbytkem kmenových buněk v tkáních s pomalým obratem, při pokusu o dělení. Tyto reakce přetrvávají dlouhodobě nebo i trvale a znamenají pro pacienty nejvíce obtěžující potíže po léčbě zářením. Z histologického hlediska jde zejména o fibrózu a malacii až atrofii tkání, jako kožní atrofii, podkožní a svalovou fibrózu, osteopenii, malacii parenchymatózních orgánů, gracilitu cév, lymfedémy, neuropatické projevy. Velmi pozdní účinky nastupují v řádu let (obvykle pět až desítky let) a jsou způsobeny mutacemi dělících se buněk, které unikly apoptóze a dávají vzniknout sekundárním nádorům. Toleranční dávky orgánů na akutní a pozdní reakce jsou známy a do jisté míry spolehlivosti predikovatelné. Jejich zohlednění je nedílnou součástí tvorby ozařovacího plánu. Závažnější akutní reakce jsou při vyšších jednotlivých dávkách a hyperfrakcionačních schématech (RT vícekrát denně), pozdní reakce jsou výraznější u vyšších celkových dávek. Vznik mutací má naopak stochastický charakter – i jediný foton může vyvolat závažnou mutaci, pravděpodobnost mutací tedy roste s celkovou absorbovanou dávkou. Významnou roli hraje i objemový faktor a typ tzv. funkčního zapojení orgánu. Budou prezentovány nejčastější reakce spojeny s radioterapií, jejich výskyt a projevy, které můžou pacienty přivádět do ambulancí praktických lékařů.

VII/ 203. JAK POSUZOVAT SENIORA PŘI ZVAŽOVÁNÍ SYSTÉMOVÉ ONKOLOGICKÉ TERAPIE?

PALÁCOVÁ M.

Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno

S přibývajícím věkem stoupá i počet komorbidit. Naše léčebné rozhodnutí by mělo být ovlivněno citlivostí nemoci na léčbu, předpokládanou délkou života, fyziologickým stavem pacienta, jeho komorbiditami a také postojem pacienta k léčbě. Především u adjuvantní indikace onkologické léčby je podstatným faktorem ovlivňujícím naše rozhodnutí předpokládaná doba života. U starších pacientů podstupujících CHT jsou nejčastěji se vyskytujícími NÚL CHT myelosuprese, mukozitida, renální toxicita, kardiální toxicita a neurotoxicita. Několik retrospektivních studií neprokázalo, že toxicita u starších onkologicky nemocných nad 70 let je závažnější nebo prolongovaná. Nicméně tyto výsledky nemohou být generalizovány na veškerou populaci gerontoonkologicky nemocných z následujících důvodů: zahrnuto bylo velmi málo pacientů starších 80 let, tudíž informace o nejstarších pacientkách jsou minimální. Dalším důvodem je selekce pacientů, kteří byli do studií zařazeni. Individualizace přístupu je extrémně důležitá s cílem maximalizace benefitu. Vyšší věk je spojen se změnami ve farmakodynamice i farmakokinetice CHT, které zvyšují riziko toxicity. Byl vyvinut MAX2 index, na základě kterého lze stanovit individuální riziko toxicity CHT (Extermann). Jiní autoři vyvinuli nástroje, do kterých zakomponovali i CGA s cílem získat individuální riziko závažné toxicity CHT. Huria et al vyvinuli skórovací algoritmus na predikci toxicity u starších nemocných s nádory. Přítomnost následujících faktorů predikuje toxicitu CHT grade 3–5: 1) věk > 72 let; 2) typ nádoru (gastrointestinální nebo genitourinární); 3) standardní dávka CHT; 4) polychemoterapie; 5) hemoglobin u žen < 10 g/ dl, u mužů < 11g/ dl; 6) clearance kreatininu < 34 ml/ min; 7) poškození sluchu; 8) jeden nebo více pádů v posledních 6 měsících; 9) limitace v chůzi – pouze jeden blok; 10) nutná asistence při podávání léků; 11) pokles sociální aktivity v důsledku fyzického nebo emocionálního zdraví. Dalším možným nástrojem, jak zjistit toxicitu CHT je CRASH skóre. V tomto modelu jsou nejlepšími faktory pro hematologickou toxicitu hodnota diastolického TK, IADL, hodnota LDH a typ CHT. Pro nehematologickou toxicitu jsou nejlepšími parametry performance status, kognitivní funkce, nutriční stav a typ CHT. Součástí rozhodovacího algoritmu by měla být i předpokládané doba života, která může být u určitého procenta starších nemocných jedním z důvodů, které ovlivní samotné podání adjuvantní CHT.

VII/ 204. EFEKTIVITA A TOXICITA IMUNOTERAPIE U STARŠÍCH NEMOCNÝCH

KUBALA E.

Onkologická klinika 1. LF UK a FTN Praha

Starší dospělí ve věku nad 65 let představují rostoucí většinu pacientů s diagnózou malignity. Věk sám o sobě vyjádřen prožitými lety není schopen vyjádřit celkový stav pacienta, jeho fyzickou kondici a přesný biologický věk. Přesné stanovení komplexního geriatrického hodnocení (CGA) umožňuje správně stanovit, jakou léčbu jsme schopni poskytnout bez rizika zhoršení prognózy nemocného způsobenou léčbou. Imunoterapie významně změnila současnou mapu léčby karcinomů. Představuje svojí účinností a relativně nižší toxicitou proti CHT velmi přitažlivou léčbu. Jak bychom měli definovat vhodného pacienta pro IT a jak při tom využít CGA a zda jej nahradí komplexní imunitní hodnocení? Do jaké míry ovlivňuje zvyšující se věk a s tím spojený výskyt chronických onemocnění možnost podání IT? Máme dostatek důkazů pro nevhodnost IT u starších pacientů? Vyskytuje se u starších pacientů stejná toxicita IT jako u ostatní populace? Odpovědi na tyto otázky podložené klinickými zkušenostmi se obtížně získávají. Ačkoli pacienti starší 65 let tvoří významné skupiny pacientů v mnoha studiích s IT, chybí často podrobná analýza vedlejších účinků starších pacientů. Kromě toho v hodnocení toxicity IT je nedostatečně popsán vliv stárnutí na kvalitu života a funkční stav nemocného a jeho organizmu (imunosenescence). Jak stav imunitního systému starších pacientů ovlivňuje výsledky IT a její toxicity? Do jaké míry souvisí věk nemocného se schopností odpovídat na IT na bázi celulární a humorální imunoterapie. V průběhu stárnutí dochází ke kvantitativním a kvalitativním změnám v populaci lymfocytů. Dochází ke snížené lymfocytové rezervy. S rostoucím věkem se snižuje počet naivních CD4+ a CD8+ T buněk. Tak se snižuje počet regulačních a paměťových T lymfocytů. Na výsledcích studií používajících imunoterapii v léčbě melanomu, NSCLC, močového měchýře a dalších tumorů se prokázalo, že starší nemocní v dobrém celkovém stavu mají prospěch z léčby z léčby inhibitory kontrolních bodů imunitního systému. Toxicita nemusí být odlišná od mladších nemocných, pokud není narušena integrita organizmu nemocného procesem stárnutí. Je potřeba dále zkoumat stav mezi markery imunosenescence starších pacientů léčených IT a výsledky léčby a určit vliv tohoto stavu na biologický, funkční a pacientem vnímaný stav.

VII/ 205. TOXICITA CÍLENÉ BIOLOGICKÉ TERAPIE U STARŠÍCH NEMOCNÝCH

JUREČKOVÁ A.

Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno

Zavedení cílené biologické léčby vedlo k dramatické změně v průběhu nejrůznějších typů nádorů a od té doby se epocha personalizované medicíny stále vyvíjí. Starší nemocní ve věku > 70 let představují velkou a značně heterogenní část léčené populace s diagnózou malignity. V návaznosti na celkový stav a další faktory, např. komorbidity, je lze rozdělit na fit nemocné, bez výraznějších omezení a kontraindikací onkologické terapie, pacienty zranitelné, potenciálně rizikové stran případné toxicity léčby, a pacienty křehké s limitovanými terapeutickými možnostmi. Další úskalí představuje skutečnost, že tito nemocní jsou často zařazováni do klinických studií jen v omezeném počtu a předpokladem zařazení je dobrý celkový/ fit stav. Mnohdy tedy nemáme k dispozici spolehlivé údaje o účinnosti a toxicitě léčby u těchto pacientů, ze kterých bychom v běžné klinické praxi mohli vycházet. Jeví se však, že i starší nemocní mají obdobnou toleranci a efektivitu cílené onkologické léčby jako mladší nemocní, s vyšším podílem specifických nežádoucích účinků. Prezentace si klade za cíl seznámit posluchače se specifiky biologické léčby u starších nemocných, s důrazem na její toxicitu. Vzhledem k širokému spektru dostupných biologických preparátů budou vybrány běžně používané léky v rámci terapie karcinomu prsu, nádorů plicních a štítné žlázy.