XXV. Vývoj nových léčiv, farmakoekonomika, klinická farmacie v onkologii

XXV/ 17. PANELOVÁ DISKUSE ÚČASTNÍKŮ CZECRIN ONCO NETWORK

DEMLOVÁ R.¹, OBERMANNOVÁ R.², LOJOVÁ M.³

¹Oddělení klinických hodnocení, MOÚ Brno, ²Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno, ³Úsek klinických hodnocení, MOÚ Brno

Velká výzkumná infrastruktura Czech Clinical Research Infrastructure Network (VVI CZECRIN) je národní infrastrukturou pro klinicky orientovaný medicínský výzkum, realizovaný cestou nekomerčně iniciovaných klinických studií. Pod vedením Masarykovy univerzity v Brně ve spolupráci s Fakultní nemocnicí u sv. Anny v Brně byla vytvořena dlouhodobě udržitelná klinicko-výzkumná expertní síť se zapojením fakultních nemocnic a univerzitních pracovišť. Dlouhodobým cílem VVI CZECRIN je zvýšení kvality a počtu nekomerčních klinických studií probíhajících v ČR a současně ve spolupráci s ECRIN-ERIC jejich realizace na mezinárodní úrovni. Dopad nekomerčních klinických studií je zcela zásadní, vzhledem k tomu, že se věnují se klíčovým otázkám z klinické praxe, často v oblastech opomíjených farmaceutickým průmyslem. Jejich výsledky přináší potřebná nezávislá Evidence-Based Data (EBM), která mohou pozitivně ovlivnit doporučení odborných společností a zefektivnit systém zdravotní péče o naše pacienty. Velká výzkumná infrastruktura Czech Clinical Research Infrastructure Network realizuje rovněž vlastní nekomerční klinický výzkum s prioritami vývoje inovativních léčiv personalizované somatobuněčné terapie v oblastech onkologie, pediatrie a vzácných onemocnění. Dalšími výzkumnými oblasti VVI CZCERIN jsou klinické studie v oblasti hodnocení klinických dat z reálné klinické praxe (Real World Data), farmakoekonomiky a Health Technology Assessment a oblast regulační vědy (Regulatory Science). Plně rozvinutá VVI CZCRIN má ambici podpořit akademický výzkumný rozvoj, který bude globálně kompetitivní, současně se sociálně-ekonomickým a zdravotním dopadem na zdraví populace. Od roku 2020 je realizován koncept výzkumných spoluprací v tzv. DISEASE ORIENTED CLINICAL INVESTIGATION NETWORK, přičemž jednou z prvních je budována oborová síť pro oblast onkologických klinických studií (CZECRIN ONCO) s koordinující institucí MOÚ a se zapojením všech komplexních onkologických center, které se věnují klinickému výzkumu. V rámci BOD 2021 se v rámci bloku PharmAround budeme věnovat realizovaným klinickým studiím v rámci sítě CZECRIN ONCO, včetně dalších rozvojových oblastí nekomerčního klinického výzkumu.

XXV/ 19. SOMATOBUNĚČNÁ PROTINÁDOROVÁ IMUNOTERAPIE NA BÁZI DENDRITICKÝCH BUNĚK: ZKUŠENOSTI S VÝROBOU LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

PILÁTOVÁ K.¹, HLAVÁČKOVÁ E.², MÚDRY P.², MERHAUTOVÁ J.¹, KAŠKO T.¹, SELINGEROVÁ I.³, DEMLOVÁ R.¹, ŠTĚRBA J.², VALÍK D.¹, ZDRAŽILOVÁ DUBSKÁ L.¹

¹Farmakologický ústav, MU, Brno, ²Klinika dětské onkologie FN Brno, ³MOÚ Brno

Protinádorová vakcína na bázi dendritických buněk (DC) představuje jednu z léčebných modalit tumorů vysokého rizika u dětí a mladých dospělých. Tuto vakcínu vyrábíme v čistých prostorách Farmakologického ústavu Masarykovy univerzity v rámci akademického klinického hodnocení fáze I/ II „Kombinovaná protinádorová terapie s ex vivo manipulovanými dendritickými buňkami produkujícími interleukin-12 u dětských, adolescentních a mladých dospělých pacientů s progredujícími, relabujícími nebo primárně metastatickými malignitami vysokého rizika“, jehož primárním cílem je zhodnocení bezpečnosti intradermálního podávání vyrobených DC. Výroba vakcíny probíhá ve dvou fázích. Nejprve je připraven nádorový lyzát jako zdroj nádorových antigenů pacienta. Následně jsou z monocytů pacienta získaných leukaferézou připraveny DC pulzované antigeny autologního nádorového lyzátu. Výstupní kontrola kvality vyrobené vakcíny zahrnuje stanovení viability, výtěžnosti, imunofenotypu a imunostimulačních vlastností DC (tj. produkce cytokinů: IL-10 a IL-12, schopnost stimulace T lymfocytů) a ověření neinfekčnosti. Výroba vakcíny je však z pohledu výtěžnosti i imunobiologických vlastností DC velice variabilní. Negativní vliv na výrobu vakcíny má zejména protinádorová terapie ovlivňující biologické vlastnosti monocytů. Určitá kombinace protinádorových léčiv podávaná až 60 dní před leukaferézou je spojena se sníženou produkcí IL-12 a nedostatečnými imunostimulačními vlastnostmi DC, což následně často vede k nesplnění specifikací kontroly kvality a nepropuštění vakcíny pacientovi k aplikaci. S ohledem na výsledky krevního obrazu pacienta před leukaferézou a složení leukaferetického produktu jsme pozorovali, že kombinace nízkého relativního počtu lymfocytů a vysokého relativního počtu neutrofilů v krevním obrazu a vysokého podílu monocytů v leukaferetickém produktu je spojena s nepříznivě vysokou expresí CD14 na vyrobených buňkách. Vysoký počet nezralých granulocytů v periferní krvi v důsledku podávání růstových faktorů granulocytů je navíc spojen se sníženou schopností DC stimulovat alogenní T lymfocyty. Optimální doba pro odběr monocytů by tedy byla před podáním interferující terapie, což by s ohledem na výrobu vakcíny u většiny pacientů znamenalo implementaci výroby DC z kryokonzervovaných monocytů. Zaměřili jsme se tedy na studium vlivu kryokonzervace monocytů na diferenciaci, maturaci a imunostimulační vlastnosti DC. Budou prezentovány výsledky pilotních experimentů.

Práce byla podpořena projekty CZECRIN (LM2015090) a CZECRIN_4PATIENTY (Reg. No. CZ.02.1.01/ 0.0/ 0.0/ 16_013/ 0001826).

XXV/ 67. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY CHECKPOINT INHIBITORŮ – ŘEŠENÍ A PRAKTICKÉ DOPADY

GONĚC R.

Ústavní lékárna, MOÚ Brno

Používání checkpoint inhibitorů píše novou kapitolu v léčbě nádorových onemocnění. Od té doby, co se tyto monoklonální protilátky dostaly do praxe, staly se postupně úspěšným standardem v léčbě některých typů rakoviny. Tím, že zvyšují imunitní odpověď proti nádorovým buňkám, mohou úspěšně bránit rozvoji onemocnění, případně bránit jeho návratu. V minulých letech v rámci MOÚ absolvovalo nebo absolvuje tento typ imunoterapie asi 350 pacientů. Ve většině případů se jedná o velmi bezpečnou léčbu s minimem nežádoucích účinků. U přibližně každého sedmého pacienta ale dojde k rozvoji autoimunitní poruchy. Ta může zasáhnout prakticky jakoukoliv tkáň v organizmu a bez včasného rozpoznání a patřičné léčby může i ohrozit život pacienta. Tento typ nežádoucího účinku se může objevit jak po jediném podání, tak po několika měsících léčby. Nejčastěji se setkáváme s pneumonitidou, hepatitidou a kolitidou. Léčba zahrnuje nasazení kortikoidů ve vysokých dávkách a postupným vysazováním, obvykle po dobu 6 týdnů. V rezistentních závažných případech je nutné nasadit i jiná imunosupresiva (mykofenolát, infl iximab). Po úspěšné léčbě nežádoucích účinků a dostatečném snížení dávky kortikoidů je často možné vrátit se k imunoterapii. Ně kte ré nežádoucí účinky ale mohou chronicky přetrvávat, případně hrozí rozvoj nežádoucích účinků z dlouhodobého užívání imunosupresivní léčby, zejména kortikoidů.

XXV/ 274. DESKRIPTIVNÍ ANALÝZA NEKOMERČNÍCH ONKOLOGICKÝCH KLINICKÝCH STUDIÍ S PODPOROU VÝZKUMNÉ INFRASTRUKTURY CZECRIN

KUBÁTOVÁ J., UNAR VINKLEROVÁ J., DEMLOVÁ R.

CZECRIN & Farmakologický ústav, LF MU, Brno

V posledních letech se i v ČR rozvíjí oblast nekomerčních klinických studií, které iniciují výzkumné organizace, univerzity a zdravotnická zařízení. Od roku 2014 v této oblasti působí CZECRIN – Český národní uzel Evropské sítě infrastruktur klinického výzkumu. Cílem CZECRIN je podpořit nekomerční klinické studie léčiv, zdravotnických prostředků a diagnostických a terapeutických metod a zapojení českých nemocnic do mezinárodních výzkumných projektů. Od roku 2014 do konce roku 2020 se CZECRIN podílel na 62 projektech klinického výzkumu. Nejpočetnější skupinou byly právě studie onkologické (27 projektů; 44 %). Tři studie již byly ukončeny, 5 projektů je v přípravě, 17 studií aktuálně probíhá a 2 nakonec nebyly realizovány. Dvě třetiny studií byly zaměřeny na solidní nádory, a to hlavně CNS tumory, kolorektální karcinom a sarkomy. Celkem 8 studií umožňovalo zařazení pediatrických pacientů se solidními nádory, žádná studie zatím nebyla z oblasti pediatrické hematoonkologie. Cílem bylo nejčastěji zhodnotit protinádorovou léčbu (15 studií), diagnostickou metodu (6 studií) nebo jejich kombinaci (4 studie). V rámci terapie se jednalo především o cílená léčiva, chemoterapii a jejich kombinace, ale také např. o léčivé přípravky pro moderní terapie, optimalizaci dávkování nebo správný postup vysazování cílené léčby při dosažení remise. Kromě terapie a diagnostiky studie řešily dále např. vakcinaci onkologicky nemocných proti covidu-19 nebo léčbu nežádoucích účinků chemoterapie. Zadavatelem studií byla častěji česká instituce (17 studií; 63 %), především Masarykův onkologický ústav a Masarykova univerzita. Ze zahraničních zadavatelů byly nejčastější univerzity německé (Jena, Drážďany, Hamburg, Halle) a britské (Birmingham). Polovina klinických hodnocení léčiv byla fáze II (14 studií). Výsledky této deskriptivní analýzy onkologických studií podpořených infrastrukturou CZECRIN jsou v souladu s informacemi, které jsou o nekomerčním klinickém výzkumu dobře známy. Jednalo se především o studie ranějších fází, pro pacienty s méně běžným typem onemocnění. Nižší počet pediatrických studií odpovídá nižšímu počtu center, které se dětské onkologii v ČR věnují. Zajímavým zjištěním je disproporce pediatrických studií při rozdělení na solidní nádory a hematologické malignity. Čeští lékaři a lékařky jsou v rámci svého působení v nemocnicích a na univerzitách aktivními účastníky i iniciátory nekomerčního klinického výzkumu.

Infrastruktura CZECRIN a tato práce byla podpořena z programů MŠMT (LM2018128, CZ.02.1.01/ 0.0/ 0.0/ 16_013/ 0001826).