Souhra klinické onkologie, radiační onkologie a chirurgie v léčbě pacientů s nádory GIT

Panelová diskuze spojená s prezentací tří kazuistik pořádaná 13. října s podporou společnosti Servier ukázala, že i pacienti s agresivními nádory gastrointestinálního traktu, u kterých jsou rychle vyčerpány možnosti časných linií léčby, mají šanci profitovat z další terapie. Ta jim může někdy dokonce nabídnout více než všechny předchozí linie.

KAZUISTIKA 1

Trifluridin/tipiracil s konkomitantní radioterapií ve 3. linii léčby CRC

MUDr. Stanislav Batko z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha, prezentoval případ mladého muže ve věku 35 let, až dosud zdravého a bez významné rodinné anamnézy. V srpnu 2018 mu byl dia­gnostikován karcinom rekta – adenokarcinom grade 2, cT3N0M0 s postižením mezorektální fascie (negativní prognostický faktor), s mutací KRAS, mikrosatelitově stabilní. „Nebyl tedy důvod předpokládat, že by právě tento případ neměl mít dobrý konec,“ konstatoval MUDr. Batko.

Pacient absolvoval standardní neoadjuvantní chemoradioterapii následovanou v prosinci 2018 nízkou přední resekcí rekta. „Vyšlo najevo, že k výrazné regresi onemocnění nedošlo, ale 12 z 12 lymfatických uzlin bylo negativních, nebyl proto důvod ztrácet optimizmus,“ uvedl MUDr. Batko.

V lednu 2019 se v levé plíci objevilo 7mm solitární ložisko, pro které byla v únoru 2019 provedena klínovitá resekce dolního laloku levé plíce. Histologicky byla potvrzena metastáza CRC.

Od března do července 2019 pacient podstoupil 1. linii léčby režimem FOLFOX, která však nebyla dobře snášena a po 7 cyklech byla ukončena pro hematotoxicitu (a také proto, že pacient nechtěl dále pokračovat).

V únoru 2020, tedy půl roku po ukončení chemoterapie, se objevilo nové ložisko v nadledvině, po adrenalektomii v květnu 2020 byla histologicky potvrzena metastáza CRC. V červenci 2020 navíc přibyla dvě ložiska v levé plíci.

„Protože šlo o oligometastatické onemocnění, snažili jsme se být co nejradikálnější,“ poznamenal MUDr. Batko s tím, že v srpnu 2020 byla zahájena indukční chemoterapie režimem FOLFIRI plus bevacizumabem. Léčba byla i tentokrát špatně snášena, byla komplikována průjmy s nutností redukce a vynechání bolusu. I tak pacient vydržel jen čtyři cykly. V říjnu 2020 byla provedena thorakotomie, perioperačně bez průkazu metastatického postižení.

V březnu 2021 byly hned na prvním pooperačním CT zachyceny změny se suspekcí na metastázy, ale nebylo je možné dobře odlišit od pooperačních změn. V červenci 2021 následoval nález vícečetných ložisek v plicích a žebrech.

„Takže to, co se zprvu jevilo jako příběh s předpokládaným šťastným koncem, se za pouhého 2,5 roku vyvinulo úplně jinak – provedli jsme za tu dobu čtyři chirurgické zákroky, vyčerpali jsme dvě linie systémové i cílené léčby, obě špatně tolerované, a dostali jsme se velmi rychle ke konci svých možností,“ zrekapituloval MUDr. Batko.

Od srpna 2021 byl pacient nasazen na 3. linii léčby kombinací trifluridinu (antineoplastického analoga nukleosidů založeného na thymidinu) a tipiracilu (inhibitoru thymidin-fosforylázy), která byla zprvu opět komplikována hematotoxicitou, ale po podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byl pacient schopen pokračovat již bez výraznějších hematologických problémů.

V lednu 2022 byla při restagingu konstatována stabilizace onemocnění, nicméně byl laboratorně potvrzen mírný vzestup onkomarkerů, pacient sám udával mírnou progresi bolesti a v hrudní stěně byly hmatné rezistence.

„Tím jsme narazili na limity současných léčebných metod, rozhodli jsme proto pro ozáření všech ložisek v plicích a žebrech. S tím, že trifluridin/tipiracil nebudeme periprocedurálně vysazovat, protože už, upřímně řečeno, nebylo moc co ztratit,“ vysvětlil MUDr. Batko. V únoru 2022 pacient obdržel 15 frakcí po 3 Gy – příjemným překvapením byla dobrá tolerance léčby pouze s mírnou únavou a hematologicky jen s mírným poklesem trombocytů. Léčba trifluridinem/tipiracilem úspěšně pokračovala, onkomarkery klesaly a pacient i nadále léčbu toleroval, mohla mu být i vysazena analgetika. Na PET/CT v květnu 2022 (po 3 měsících od ozáření) byla výrazná parciální regrese ve všech ozářených ložiscích.

První příjemné překvapení za celou dobu dosavadní léčby bylo bohužel po týdnu pokaženo oligoprogresí s kulovitým ložiskem v oblasti mozečku. „Rozhodli jsme se být opět radikální, do týdne byla v pražské ÚVN provedena resekce a o měsíc později byla poresekční dutina ozářena přístrojem CyberKnife. Kvůli nejistotě ohledně tolerance medikace jsme tentokrát po dobu radioterapie raději léčbu trifluridinem/tipiracilem vysadili,“ uvedl MUDr. Batko.

Pacient se cítil natolik dobře, že se rozhodl opětovné užívání trifluridinu/tipiracilu odložit až po dovolené s rodinou. Komunikace s ním nebyla úplně jednoduchá, nastaly další odklady, v důsledku toho došlo znovu k vzestupu onkomarkerů a na PET/CT všechna ložiska v plicích, která byla ošetřena ozářením, opět zprogredovala. Rechallenge trifluridinem/tipiracilem (mohl být použit, protože k progresi nedošlo při léčbě) byl tedy zahájen až v září 2022 a nyní se čeká se na výsledek.

„Pointa kazuistiky je v tom, že i u pacientů, u nichž bychom to nepředpokládali, se může objevit natolik agresivní onemocnění, že v krátké době dojde k vyčerpání standardních možností 1. a 2. linie léčby,“ shrnul závěrem MUDr. Batko a pokračoval: „Neznamená to ale, že jsme úplně bezmocní – i takový pacient, který navíc špatně toleroval předchozí léčbu, po 14 měsících od prvního podání trifluridinu/tipiracilu stále žije, navíc v dobrém stavu. Třetí linie léčby tomuto pacientovi přinesla vyšší efekt než vše, co mu bylo poskytnuto dříve – a zdá se, že význam kombinace trifluridinu/tipiracilu s radioterapií ve 3. linii může být větší, než se to jevilo v randomizovaných studiích.“

S tím v následující diskuzi souhlasil i MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D., z Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň. Na prezentované kazuistice ocenil nejprve výsledky lokální léčby – té chirurgické (pacient neměl lokální progresi) i radiační. „Trifluridin/tipiracil je pro tohoto pacienta skutečným požehnáním – s nejdelší léčebnou odpovědí, s využitím terapeutických prázdnin i s možností opětovného návratu k této nejlépe tolerované systémové léčbě ze všech, které kdy měl,“ uvedl MUDr. Svoboda s tím, že ještě nedávno bylo u pacientů s primárně velmi časným metastatickým onemocněním v randomizovaných studiích s cílenou léčbou přežití na úrovni 30–33 měsíců, zatímco prezentovaný pacient žije již bezmála 4 roky.

KAZUISTIKA 2

Trifluridin/tipiracil v léčbě metastatického CRC po imunoterapii

Jak v úvodu druhé prezentované kazuistiky připomněl MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno, problematika použití trifluridinu/tipiracilu po předléčení pacienta inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi (check-point inhibitory) je prozatím pole poměrně neorané. Mj. dosud nebyly identifikovány prediktivní faktory pro účinnost léčby vyšších linií následujících po imunoterapii.

Zkušeností z praxe není zatím mnoho – jednu z nich nabídla právě prezentovaná kazuistika 48letého muže. Jeho rodinná i osobní anamnéza byly nevýznamné, s ničím se aktuálně neléčil. V březnu 2020 se dostavil do zdravotnického zařízení pro subileózní stav, udával půl roku trvající výskyt krve ve stolici a břišní diskomfort. Na CT břicha a pánve byl patrný tumor rektosigmoidea bez vzdálených metastáz. Kolonoskopicky byl potvrzen obturující tumor v oblasti středního až horního rekta, histologicky adenokarcinom grade 1, magnetickou rezonancí hodnocen jako cT4aN0M0. Podle výsledků molekulárně genetického vyšetření byl RAS- i BRAF-negativní, dodatečně s potvrzeným defektem DNA-reparačního mechanizmu (dMMR) a vysokou mírou mikrosatelitové nestability (MSI-high).

S ohledem na pokročilost nálezu byla v březnu 2020 provedena axiální derivační sigmoideostomie.

„Pro další postup u podobných nálezů je třeba vzít v úvahu řadu faktorů – věk, komorbidity, symptomy, výkonnostní stav, schopnost absolvovat chemoterapii i názor a preference samotného pacienta,“ připomněl MUDr. Tomášek s tím, že se nakonec rozhodli pro totální neoadjuvanci, podle platných doporučení zahajovanou systémovou chemoterapií (CAPOX, FOLFOX, případně mFOLFIRINOX) následovanou radioterapií a posléze chirurgickým výkonem.

Pacient proto absolvoval čtyři cykly režimu CAPOX – bylo jich plánováno více, ale pro trombocytopenii a neutropenii došlo ke zkrácení, aby mohl absolvovat i konkomitantní chemoradioterapii s kapecitabinem. V září 2020 byla provedena resekce rektosigmoidea dle Hartmanna, operatérem byla hodnocena jako R2.

Již v listopadu 2020 nastal časný relaps – infiltrace colon descendens 10–15 cm od stomie. V lednu 2021 byla provedena paliativní levostranná hemikolektomie – transverzostomie. Histologicky byla recidiva tumoru hodnocena jako low-grade adenokarcinom pT3pN1b (2/10) M1 (pro diseminaci po peritoneu).

V březnu 2021 byl pacient v 1. linii léčby zařazen do studie (imunoterapie vs. standardní chemoterapie/cílená léčba) do kontrolního ramene (FOLFIRI + cetuximab), v květnu téhož roku při první kontrole zjištěna progrese (doba přežití bez progrese (PFS) pouhých 8 týdnů).

Ve 2. linii byl proto léčen imunoterapií (nivolumabem s ipilimumabem) od května 2021 do ledna 2022, kdy byla na centrálně hodnoceném CT zaznamenána progrese (PFS tentokrát 8 měsíců). V té době byl, stejně jako po celou dobu léčby, klinicky stabilní a v dobrém výkonnostním stavu, ze studie ale musel být podle protokolu vyřazen.

V lednu 2022 mu byl ve 3. linii nasazen trifluridin/tipiracil, na léčbě je klinicky stabilní až dosud (zatím poslední kontrola v září 2022, PFS 8 měsíců). Jediným limitujícím faktorem je hematotoxicita, která byla řešitelná redukcí dávky.

Závěrem tedy mohl MUDr. Tomášek shrnout, že kazuistika svědčí o velmi dobré účinnosti trifluridinu/tipiracilu u pacienta s mCRC MSI-high po předléčení chemoterapií a kombinovanou imunoterapií. Dosavadní doba PFS ve 3. linii odpovídá době dosažené dříve při podávaní imunoterapie. Subjektivně vnímaná tolerance léčby je velmi dobrá a hematologická toxicita přiměřená.

KAZUISTIKA 3

Nal-irinotekan po gemcitabinu u karcinomu pankreatu

Z jiného konce gastrointestinálního traktu přinesla závěrečnou kazuistiku sympozia doc. MUDr. Beatrice Mohelníková Duchoňová, Ph.D., z Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc.

„Karcinom pankreatu je problematické téma, protože nepatří k nádorům chemosenzitivním. Ve 2. linii systémové léčby se v klinických studiích bavíme o mediánu 3–4 měsíce do progrese, což u mnoha onkologů může vést k deziluzi až skepsi,“ uvedla doc. Mohelníková Duchoňová.

Vzápětí však slíbila, že prezentovaná kazuistika bude veskrze pozitivní – protože i boj s větrnými mlýny může mít někdy smysl.

U 59letého muže, dosud zdravého, bez onkologického onemocnění v rodinné anamnéze, kuřáka (od mládí cca 20 cigaret denně) byla při preventivní prohlídce u praktického lékaře zjištěna elevace jaterních testů. V září 2020 podstoupil v rámci došetření endoskopickou retrográdní cholangiopankreatikografii s nálezem stenózy distálního choledochu. Biopticky nebyla prokázána malignita.

V říjnu 2020 absolvoval endoskopickou ultrasonografii s nálezem hypoechogenního ložiska v oblasti papily, histologicky byl určen ampulom s low-grade dysplazií, tedy prekanceróza. Péče o pacienta proto nebyla nijak akcelerována, i s ohledem na pandemickou situaci se dostal k operaci v březnu 2021. Operatér palpoval velmi tuhou hlavu slinivky kolem mnoha uzlin. Provedl tru cut bio­psii samořeznou jehlou. Perioperační patologie malignitu jednoznačně neprokázala, ale chirurg s ohledem na suspekci při makroskopickém nálezu raději rozhodl o radikálním resekčním výkonu.

Po provedení pravostranné duodenopankreatektomie, cholecystektomie a lymfadenektomie prokázala histologie z resekátu invazivní adenokarcinom hlavy pankreatu grade 2, s perineurální invazí a lymfangioinvazí. Lymfatických uzlin v okolí resekátu bylo z osmi pět pozitivních, klasifikace pT3pN2.

V dubnu 2021 byla zahájena adjuvantní chemoterapie gemcitabinem v monoterapii s velmi špatnou tolerancí (febrilní stavy, otoky, hematologická toxicita). Vzhledem k progresi klinických obtíží a vzestupu sérových onkomarkerů a s ohledem na intoleranci gemcitabinu bylo před 2. cyklem provedeno přešetření. Na PET/CT byly prokázány dvě pozitivní lymfatické uzliny v retroperitoneu.

Pacient byl indikován k 1. linii paliativní chemoterapie v režimu vyhrazeném nemocným s karcinomem pankreatu po selhání gemcitabinu, tedy ke kombinaci nanolipozomálního irinotekanu s 5-fluorouracilem a leukovorinem (nal-IRI+5FU/LV). Po šesti cyklech došlo ke klinickému zlepšení s normalizací hladiny onkomarkeru Ca19-9. I na PET/CT došlo k normalizaci nálezu bez průkazu patologické akumulace.

S ohledem na to byla terapie přerušena a vyměněna za prosté sledování (watch and wait). „Osobně tento přístup u pacientů s karcinomem pankreatu při dosažení kompletní radiologické remise volím vždy,“ uvedla Mohelníková Duchoňová. „Obvykle k elevaci nádorových markerů, kdy je třeba se k chemoterapii vrátit, dojde během 2–3 měsíců, což ve studiích odpovídá PFS ve 2. linii léčby. Takové lékové prázdniny u pacienta v dobrém stavu tedy jistě své opodstatnění mají.“

Překvapením prezentované kazuistiky (a důvodem k mírnému optimizmu) však je, že pacient je v režimu watch and wait od srpna 2021 v kompletní remisi, má stále negativní onkomarkery i kontrolní PET/CT.

Jak zaznělo v závěrečné diskuzi, po příchodu nal-irinotekanu do klinické praxe, díky němuž je možno léčbu zahajovat gemcitabinem, protože i po jeho selhání je pacientovi co nabídnout, se nemocní s karcinomem pankreatu v další léčbě dělí na dvě skupiny – jedna polovina bohužel rychle zprogreduje, zato ta druhá profituje v podobě donedávna nevídané doby přežití.

Ing. Kateřina Michnová,

šéfredaktorka Care Comm s. r. o.