Tebentafusp

Úvod

Uveální melanom, i když je nejčastější nitrooční malignitou u dospělých, je celkově vzácným novotvarem s výskytem 5 případů na 1 mil. obyvatel a s rizikem rozvoje metastatického onemocnění u 20–30 % pacientů do 5 let od dia­gnózy a u 50 % pacientů do 15 let [1–3]. S ohledem na bio­logické charakteristiky uveálního melanomu, např. nízkou mutační nálož, nepřináší léčba metastatických onemocnění s využitím imunoterapie inhibitorů kontrolních bodů srovnatelně dobré výsledky známé u melanomu kožního, nehledě na omezení úhrad z veřejného zdravotního pojištění [4–6]. Naprosto zásadní molekulou se tak pro tuto dia­gnózu a vybrané pacienty stává tebentafusp.

Tebentafusp

Tebentafusp je bispecifický fúzní protein, který má doménu charakteru receptoru TCR zacíleného na vazbu s antigenem gp100 prezentovaným v rámci komplexu lidských leukocytárních antigenů (human leukocyte antigens – HLA) HLA-A*02: 01 na povrchu nádorové buňky melanomu, a který má současně efektorovou část charakteru anti-CD3 s možností vazby a aktivace cirkulujícího cytotoxického T–lymfocytu s uvolněním cytokinů a navozením následné smrti nádorové buňky (obr. 1).

Tebentafusp je prvním zástupcem této třídy bispecifických „přesměrovačů“ T-lymfocytů označovaných jako ImmTAC (immune mobilizing monoclonal T-cell receptors against cancer) [7,8]. Vazba tebentafuspu je závislá na HLA, respektive komplexu HLA s prezentovaným cílovým peptidovým antigenem (komplex peptid-HLA). Tkáňový diferenciační antigen gp100 je vysoce exprimovaný u melanomů s trvale vyšší expresí u melanomu uveálního oproti kožnímu, současně je slabě exprimovaný v normálních melanocytech a minimálně pak v nemelanocytárních buňkách [9]. Tebentafusp nebyl aktivní proti gp100 negativním buňkám a stupeň účinnosti léčiva koreloval se zvýšenou expresí gp100 a HLA-A2 [10]. Silná afinita tebentafuspu ke komplexu gp100 a HLA-A*02: 01 z něj činí atraktivní cíl pro léčbu uveálního melanomu, nicméně limitací je současně exkluzivita vazby v kontextu HLA-A*02: 01, když tento podtyp HLA je vyjádřen přibližně u poloviny lidí europoidní rasy. Pozorovaná aktivace také podskupiny CD4⁺ lymfocytů naznačuje, že tebentafusp může zapojit tyto paměťové T-lymfocyty a indukovat setrvalou imunitně zprostředkovanou protinádorovou aktivitu [7,11].

Účinnost, klinické výsledky

Ve studii IMCgp100-102 fáze II bylo zařazeno 127 pacientů s pozitivitou HLA-A*02: 01, mediánem věku 61 let a většinou se se špatnými prognostickými charakteristikami, vč. zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (58 %) a s průměrem jaterních metastáz ≥ 3 cm (54 %). Jedna třetina pacientů podstoupila již dvě nebo více předchozích linií léčby, 73 % bylo předléčeno kombinovanou imunoterapií. Léčebné odpovědi dosáhlo 5 % pacientů (všichni parciální remise), stabilní onemocnění bylo u 45 % pacientů. Přes takto nízké zastoupení odpovědí byl medián OS 16,8 měsíce (95% CI 12,9–21,3 měsíce) a přežití 1 rok 62 % (95% CI 53–70 %) [12].

Recentní studie fáze III IMCgp100-202 [13] randomizovala 378 doposud neléčených a HLA-A*02: 01 pozitivních pacientů s pokročilým uveálním melanomem v poměru 2: 1 do léčby s tebentafuspem (n = 252) nebo dle volby zkoušejících do léčby s dakarbazinem, ipilimumabem nebo pembrolizumabem (n = 126). Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří v minulosti podstoupili chirurgickou resekci nebo byli předtím léčeni adjuvantní a neoadjuvantní léčbou pro nemetastatické onemocnění. Klíčové klinické charakteristiky, včetně laktátdehydrogenázy, alkalické fosfatázy, výkonnostního stavu dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), věku a pohlaví byly podobné mezi porovnávanými skupinami. Při mediánu sledování 14,1 měsíce naplnila studie svůj primární cíl a potvrdila dosažení celkového přežití (overall survival – OS) s hodnotou HR o 0,51 (95% CI 0,37–0,71). Jednoleté OS ve skupině léčené tebentafuspem oproti skupině kontrolní bylo 73 % vs. 59 % a medián OS byl 21,7 vs. 16,0 měsíce (p < 0,0001) (graf 1). Po 6 měsících léčby bylo přežití bez progrese u 31 % pacientů léčených tebentafuspem oproti 19 % v kontrolní skupině (HR 0,73; 95% CI 0,58–0,94; p = 0,01) a do dne 100 se progrese jako nejlepší celková léčebná odpověď objevila u 52 % (130/252) vs. 60 % (76/126) pacientů. Tyto údaje, spolu se slibnými údaji o přežití ze studie fáze II [12] navzdory nízké míře léčebných odpovědí naznačují, že i přes progresivní onemocnění na základě radiografického hodnocení mohou mít pacienti nadále klinický prospěch z léčby tebentafuspem v podobě zlepšeného OS. Zatímco tedy u jiných malignit koreluje celková léčebná odpověď založená na radiografickém hodnocení podle kritérií RECIST s celkovým přežitím, v případě tebentafuspu tomu tak zcela není. Hypotézy pro vysvětlení tohoto pozorování zahrnují úvahy o infiltraci T-lymfocytů do tumoru s rozvojem obrazu pseudoprogrese, možnost opožděného nástupu imunitních odpovědí, případně terapií navozené změny v kinetice růstu nádoru. Tradiční hodnocení léčebné odpovědi zde tedy nemusí dostatečně odrážet odpověď nádoru na léčbu, když rozvoj klinického účinku může vyžadovat více času [14,15].

Bezpečností profil

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou tebentafuspem zahrnují především reakce zprostředkované cytokiny a kožní nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky vázané na reakce z uvolnění cytokinů zahrnovaly ve studii fáze II horečku (80 %), zimnici (64 %), nevolnost (59 %), hypotenzi (41 %) a hypoxii (4 %) [16]. V post-hoc recenzi s využitím kritérií Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT) [17] prodělalo 109/127 (86 %) léčených pacientů jakýkoli stupeň syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome – CRS), přičemž většina měla reakci stupně 1 (33 %) nebo 2 (49 %) a méně pak stupeň 3 (3,1 %) a jednou stupeň 4 (0,8 %). Případy CRS byly omezené na aplikaci první nebo druhé dávky tebentafuspu s nástupem rozvoje do 24 hodin od aplikace a obvykle vymizením během dvou dní. Pacienti byli běžně přijímáni k hospitalizaci k aplikaci léčby a na 24 hodin k pozorování se zajištěním nitrožilní tekutinové hydratace během prvních tří dávek tebentafuspu s následně pak již léčbou obvykle v ambulantním režimu. Pouze 2 ze 127 pacientů ukončili léčbu z důvodu CRS.

Dermatologické nežádoucí účinky, u kterých se předpokládá souvislost s cílením tebentafuspu i na populaci kožních melanocytů rovněž exprimujících gp100, zahrnují akutní projevy jako svědění a vyrážka, a opožděnější toxicity pak v podobě vitiliga a depigmentace vlasů, řas, a obočí. Ve studii fáze III [13] se u 245 pacientů léčených tebentafuspem objevovala vyrážka (82 %), svědění (68 %), pigmentové změny na kůži nebo vlasech (45 %) a erytém (28 %). Zatímco se vyrážka, erytém a svědění obvykle objevila v prvních 4 týdnech, ke změnám pigmentace kůže nebo vlasů došlo po mediánu 2,7 měsíce. Pacienti léčení tebentafuspem, u kterých se rozvinula vyrážka v 1. týdnu, měli výrazně delší přežití ve srovnání s kontrolní skupinou (HR 0,35; 95% CI 0,23–0,53; p < 0,0001) nicméně vyrážka nebyla hodnocena jako nezávislý prediktor v multivariantní analýze a přežití bylo vyšší i u pacientů na tebentafuspu bez rozvoje vyrážky do 3. týdne oproti pacientům v kontrolní skupině.

Aplikace léčby

Podání léčiva za hospitalizace je doporučeno alespoň pro první tři dávky s dobou sledování příznaků rozvoje CRS po dobu alespoň 16 hodin. Doporučená dávka přípravku je 20 µg v den 1, dále 30 µg v den 8, dále 68 µg v den 15 a poté 68 µg každý týden, dokud je klinický přínos a není nepřijatelná toxicita. Podání léčiva je intravenózní s doporučenou dobou infuze 15 až 20 minut. Pro minimalizaci rizika hypotenze spojené se syndromem uvolnění cytokinů lze s ohledem na stav pacienta doporučit intravenózně aplikaci tekutin před zahájením infuze tebentafuspu. U pacientů s již existující nedostatečností nadledvin na udržovacích systémových kortikosteroidech by měla být zvážena úprava dávky kortikosteroidů pro zvládnutí rizika hypotenze. Pokud je dávka 68 µg tebentafuspu tolerována, mohou být další aplikace podávány ambulantně se sledováním po dobu minimálně 60 minut po každé infuzi a po 3 měsících ambulantní léčby bez přerušení déle než 2 týdny může být doba sledování minimálně 30 minut [18].

Závěry

U tebetanfuspu jako u vůbec prvního léčiva byl v rámci randomizované studie prokázán jasný přínos v podobě celkového přežití u pacientů s metastatickým uveálním melanomem. Současně představuje první terapeutikum na bázi T-buněčných receptorů (TCR), které prokázalo přínos pro přežití při léčbě solidních malignit. Nežádoucí účinky související s imunitní reakcí a uvolněním cytokinů a kožní toxicita se vyskytovaly často, ale většina případů byla nízkého stupně. Lékové agentury FDA a EMA udělily v roce 2021 registraci tebentafuspu, který je indikován jako monoterapie pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým uveálním melanomem s pozitivním lidským leukocytárním antigenem (HLA) -A*02: 01 [18]. Do budoucna jsou dalšími výzvami např. otázky potřeby trvalé aplikace v týdenním intervalu, účinnost tebentafuspu v adjuvanci, možnosti kombinace nebo spíše sekvenčního podávání s imunoterapií, nebo vývoj molekul cílených na gp100 ve vazbě na jiné subtypy HLA [15].