Lymfopenie způsobená radioterapií – možný kritický faktor v současné onkologické léčbě

Súhrn

Východiska: Vliv ionizujícího záření indikovaného k léčbě zhoubných nádorů na imunitní systém zůstával dlouho stranou hlavního zájmu. Problematika v současnosti nabývá na významu, zejména v souvislosti s rozvojem a dostupností imunoterapeutické léčby. Radioterapie je v léčbě nádorových onemocnění schopna ovlivnit imunogenicitu nádoru zvýšením exprese ně­kte­rých antigenů specifických pro nádor. Tyto antigeny mohou být zpracovány imunitním systémem a stimulovat naivní lymfocyty k přeměně na tumor specifické lymfocyty. Lymfocytární populace je zároveň mimořádně citlivá na nízké dávky ionizujícího záření a radioterapie často indukuje těžkou lymfopenii. Závažná lymfopenie je negativním prognostickým faktorem řady nádorových onemocnění a negativně ovlivňuje i účinnost následné imunoterapeutické léčby. Cíl: V článku shrnujeme možné ovlivnění imunitního systému radioterapií s důrazem na ovlivnění cirkulujících imunitních buněk zářením a důsledky tohoto ovlivnění pro vývoj nádorového onemocnění. Závěr: Lymfopenie je významným faktorem ovlivňujícím výsledky onkologické léčby a její výskyt je při radioterapii častý. Strategie redukující riziko lymfopenie spočívají v akceleraci léčebných režimů, redukci cílových objemů, zkracování beam-on time ozařovačů, v optimalizaci radioterapie na nové kritické orgány, použití částicové radioterapie a v dalších postupech redukujících integrální dávku záření.

Klíčová slova:

radiosenzitivita – stereotaktická radioterapie – lymfopenie indukovaná radiací – lymfocyty – protinádorová imunitní reakce – částicová radioterapie

Úvod

Radiační onkologie soustředila v minulosti pozornost zejména na radiosenzitivitu nádorů a zdravých tkání, které byly z hlediska radiačního poškození považovány za významné. Hlavním cílem bylo a je dodat co nejvyšší dávku ionizujícího záření do nádoru, a to za co nejmenší radiační zátěže zdravých tkání. Úloha imunitní reakce ozařovaného pacienta při léčebné odpovědi na ozáření byla považována za vedlejší. Z hlediska úlohy imunitního systému se totiž považovalo za danou skutečnost, že nádor již unikl z dohledu imunitního systému a tento stav je více či méně nevratný. Na radioterapii bylo nahlíženo jako na čistě lokální či lokoregionální léčebnou metodu. Zprávy o systémovém, tzv. abskopálním efektu léčby zářením se považovaly za náhodné a nereprodukovatelné. V posledních letech se však s rozvojem imunoterapie a lepším pochopením vztahu mezi imunitním systémem a nádorovým onemocněním dostává interakce mezi nádorem, terapeuticky aplikovaným ionizujícím zářením a imunitním systémem do centra pozornosti. V článku shrnujeme možné souvislosti výše uvedeného s důrazem na ovlivnění cirkulujících imunitních buněk zářením a důsledky tohoto ovlivnění pro průběh nádorového onemocnění.

Radioterapie ovlivňuje imunogenicitu nádoru

Solidní nádory unikají imunitnímu systému různými mechanizmy, z nichž za nejdůležitější se považuje ztráta nádorově specifických antigenů. Nádor potom nemůže být imunitním systémem rozpoznán. Kromě ztráty těchto antigenů je dalším možným imunosupresivním účinkem produkce sloučenin inhibujících aktivitu imunitního systému. Typickým příkladem je protein PD-L1, který je často produkován nádory a po vazbě na receptor T cell B7-1/CD80 a PD-1 receptor efektorových T-lymfocytů způsobuje jejich apoptózu a tímto mechanizmem potom toleranci nádoru [1]. Jiným příkladem je funkce inhibičních regulačních T-lymfocytů, jejichž počet se zvyšuje při časném růstu nádoru [2] a které prostřednictvím CTLA-4 inhibují aktivaci T-buněčné odpovědi buňkami prezentujícími antigen.

Radioterapie může různými cestami vyvolat indukci nádorově specifické imunitní reakce. Pro přehled uvádíme odkaz na článek Burnetta et al [3]. Radioterapie vyvolává zejména zvýšení exprese nádorových antigenů [4] a indukuje uvolňování mediátorů, které aktivují dendritické buňky prezentující antigen T-lymfocytům [5]. Nutno však uvést, že ionizující záření může též vyvolat indukci imunosupresivních molekul [6].

Klíčovými konečnými buňkami v indukované protinádorové imunitní reakci jsou T-lymfocyty. Lymfocyty obecně jsou velmi citlivé na ionizující záření. Již v roce 1961 publikoval Schrek práci, při které mikroskopicky hodnotil podíl viabilních lymfocytů po ozáření různými dávkami rentgenového záření. Zjistil, že dávka záření dostačující k úmrtí 50 % lymfocytů je 30 rentgenů (0,26 Gy) a že odumírání lymfocytů začíná již při dávkách 10 rentgenů (0,09 Gy) [7]. Později Nakamura et al prokázali, že D10 (dávka redukující přežívající populaci lymfocytů na 10 %) pro CD4+ a CD8+ lymfocyty je v rozmezí 3–3,5 Gy a D90 je přibližně 0,5 Gy [8]. Vždy se však jednalo o jednorázové ozáření, data o citlivosti lymfocytární populace pro frakcionovanou radioterapii nejsou dostupná. Nicméně, lineární tvar křivky přežití po různých dávkách ionizujícího záření ukazuje, že i velmi nízké dávky záření mohou způsobit smrt lymfocytů, protože tyto buňky postrádají schopnost reparace DNA, která je asociována s lineárně-kvadratickou kinetikou klasických křivek přežívání buněk pro méně radiosenzitivní buněčné subpopulace [8,9]. Dalším vodítkem mohou být data získaná z klinické praxe v léčbě indolentních non-Hodgkinových lymfomů. Studie FoRT prokázala, že 5letá lokální kontrola folikulárních lymfomů je po dávce 2× 2 Gy 70,4 % [10]. Při takové předpokládané citlivosti lymfocytů na ionizující záření je pravděpodobné, že populace zdravých lymfocytů přítomná v nádoru v době aplikace záření bude většinově vyhubena.

Kromě toho je reakce lymfocytů na antigeny „odkryté“ působením radioterapie v mnoha případech blokována molekulami ovlivňujícími tzv. kontrolními body imunitního systému, jako jsou např. PD-L1 nebo CTLA-4. Blokování těchto molekul může vést k výraznější aktivaci imunitního systému proti nádoru [11].

Systémový, tzv. abskopální efekt radioterapie poprvé popsal Mole et al v roce 1950 [12]. Po samotné radioterapii byl pozorován raritně, ale v kombinaci s imunoterapií se popisuje stále častěji. To, že je po lokální radioterapii zprostředkován imunitním systémem, poprvé uvedli Demaria et al [13]. Kombinace lokální radioterapie a imunoterapie se osvědčila v indukci abskopálního efektu na zvířecích modelech [14,15]. U člověka byl abskopální efekt po radio- a imunoterapii opakovaně pozorován [16–18]. Souvislostí abskopálního efektu s lymfopenií indukovanou radioterapií (radiation induced lymphophenia – RIL) se zabývali Chen et al [19]. Tito autoři kombinovali radioterapii a imunoterapii u metastatického onemocnění a sledovali abskopální efekt v místě neozářených metastáz. Zjistili, že absolutní počet lymfocytů (absolute lymphocyte count – ALC) po léčbě je zásadním prediktorem abskopálního efektu – u pacientů s ALC > než medián byl abskopální efekt pozorován u 34,2 % pacientů, zatímco u pacientů s ALC < medián pouze u 3,9 %. Pro aktivaci protinádorové imunitní reakce a abskopálního efektu jsou klíčovou populací zřejmě naivní T-lymfocyty, které migrují do rozpadající se nádorové tkáně z periferní krve, příp. lymfatického systému. Alternativně se mohou setkat s nádorovými antigeny v periferní krvi. V obou případech je ale předpokladem, že tyto naivní T-lymfocyty jsou dostupné v době, kdy dochází k rozpadu nádoru. Zdá se, že pro úspěšnou aktivaci imunitního systému proti nádoru radioterapií je nutné splnění následujících podmínek: 1) do nádorového ložiska je dodána dávka vedoucí k indukci tvorby a uvolnění nádorově specifických antigenů a vyšší dávky (typicky používané při stereotaktické radioterapii) jsou v tomto účinnější [4,20]; 2) je odblokována inhibice imunitní reakce způsobená sloučeninami produkovanými nádorem, např. použitím anti-PD-1 sloučenin; 3) je k dispozici dostatečné množství naivních T-lymfocytů, které mohou migrovat do nádoru z periferní krve, příp. lymfatickým systémem. První dva faktory jsou dobře známé a v klinické praxi brány v úvahu. Třetí se v minulosti opomíjel a jeho význam se aktuálně intenzivně vynořuje na povrch.

Lymfopenie indukovaná radiací

Lymfopenie je definována jako pokles absolutního počtu lymfocytů v periferní krvi pod 1 000/µl. Grade 1 lymfopenie je definována jako 800–999 lymfocytů/µl, grade 2 jako 500–799/µl, grade 3 jako 200–499/µl a grade 4 jako < 200 lymfocytů/µl krve. Za těžkou je považována grade ≥ 3 lymfopenie. Radioterapií indukovaná lymfopenie (RIL) je dobře popsanou klinickou jednotkou [21]. Z onkologické léčby má ionizující záření zřejmě významně větší vliv na hloubku lymfopenie i její trvání než chemoterapeutická léčba [22].

RIL je dávána do souvislosti s rozsahem ozáření jednotlivých orgánů i integrální dávkou záření. Konkrétně se jedná o rozsah ozáření velkých cév, srdce a lymfatických orgánů (mízních uzlin, sleziny, kostí obsahujících aktivní kostní dřeň a thymu u dětí) [23]. Mimo to se v souvislosti s hodnocením RIL definuje nový orgán zahrnující cirkulující lymfocyty periferní krve. Lymfocyty se dle autorů chovají jako mobilní orgán a dávka záření rozložená do většího objemu těla zvyšuje dobu ozáření cirkulujících lymfocytů. Cai et al hodnotili odhad dávky na cirkulující imunitní buňky (EDRIC) a tuto hodnotu korelovali se vzniklou lymfopenií a následným přežitím nemocných s karcinomem jícnu [24]. Zjistili, že EDRIC je nezávisle asociována s celkovým přežitím (overall survival – OS) a přežitím bez progrese (progression-free survival – PFS). Je popsána souvislost mezi velikostí ozařovacího pole a stupněm vzniklé lymfopenie indukované chemoradioterapií, např. u pacientů s karcinomem pankreatu [25]. S velikostí ozařovacího pole a použitou technikou záření pak souvisí integrální celotělová dávka, která koreluje s mírou lymfopenie, jak popsali Yang et al [26]. Další dozimetrické faktory, které ovlivňují míru lymfopenie, mohou být vztaženy k rozsahu ozáření kostní dřeně. Pro oblast hrudníku byla u pacientů léčených chemoradioterapií pro spinocelulární karcinom jícnu zjištěna korelace mezi lymfopenií a objemem ozářené kostní dřeně sterna (V20Gy) a dále objemem ozářené kostní dřeně obratlového těla (V50Gy). U pacientů ozařovaných pro dolní část jícnu pak byla míra lymfopenie zpravidla větší, neboť zde byly více ozářeny i ostatní orgány významné pro vznik RIL jako plíce, srdce a slezina [27]. Pro oblast pánve při chemoradioterapii análního karcinomu byla zjištěna souvislost mezi lymfopenií a rozsahem ozáření aktivní lumbosakrální kostní dřeně. Navrhovaným dávkovými limity pro aktivní dřeň byla V40Gy < 41 % a D_mean < 32 Gy. K zakreslení kostní dřeně je doporučováno zobrazení dle PET/CT, neboť rozložení aktivní dřeně se významně liší dle pohlaví a věku [28].

Není zcela jasné, jaké dávky pro frakcionovanou radioterapii nevratně poškozují cirkulující lymfocyty. Yu et al studovali různé faktory ovlivňující vznik lymfopenie u velké kohorty pacientek adjuvantně ozařovaných pro karcinom prsu [29]. Při analýze vlivu dávek zjistili, že lymfocyty byly senzitivní na celkové dávky < 4 Gy, velikost ozářeného objemu těla byla důležitější než dávka a vyšší dávka podporovala vznik lymfopenie u stejných ozářených objemů těla. Lymfocyty se dle autorů chovají jako mobilní orgán a dávka záření rozložená do většího objemu těla zvyšuje dobu ozáření cirkulujících lymfocytů. Yovino et al modelovali vznik lymfopenie u pacientů s maligními gliomy léčenými radioterapií. Podle jejich modelu je na konci frakcionované radioterapie (60 Gy / 30 frakcí) ozářeno 98,8 % veškeré cirkulující krve dávkou alespoň 0,5 Gy [30]. Zhao et al prokázali, že lymfopenie je indukována i při vysoce konformních technikách stereotaktické radioterapie, kde míra lymfopenie koreluje s délkou ozařovacího času přístroje (tedy se složitostí použité ozařovací techniky [31]. Titíž autoři též popsali fakt, že pro prognózu pacientů je podstatná míra lymfopenie při radioterapii a že následné zotavení se z lymfopenie již nemá pro prognózu nemocných význam. Vysvětlením by mohl být fakt, že naivní lymfocyty vzniklé s odstupem měsíců po radioterapii se již nemohou setkat s nádorovými antigeny vzniklými při rozpadu nádorových buněk v průběhu radioterapie, a nevzniká tedy populace lymfocytů specifických pro nádor. Vlivem frakcionace na vznik lymfopenie se zabývali např. Crocenzi et al u karcinomu pankreatu léčeného radioterapií v kombinaci s gemcitabinem [32]. Srovnávali standardní normofrakcionační režim (50,4 Gy / 28 frakcí) a stereotaktický režim (30 Gy / 3 frakce) a zjistili, že při stereotaktické radioterapii ke vzniku lymfopenie nedochází. Chen et al hodnotili vznik lymfopenie po akcelerovaném režimu 45 Gy / 15 frakcí pro karcinom plic nebo po stereotaktické radioterapii (SRT) 50 Gy / 4 frakce nebo 60 Gy / 10 frakcí [33]. Lymfopenie vznikala po akcelerovaném režimu, nikoliv po SRT. Vznik RIL je tedy závislý na celkové dávce radioterapie, frakcionaci, velikosti cílového objemu, lokalizaci cílového objemu v těle a časovém průběhu jednotlivých frakcí ozáření. Zdá se, že zásadním faktorem je objem ozářené periferní krve, která se tak stává jedním z „rizikových orgánů“ v radioterapii. Další oblastí výskytu naivních T-lymfocytů jsou mízní uzliny [34] a slezina [35], které se také stávají orgány, které je při plánování radioterapie nutné brát v úvahu.

Význam RIL pro prognózu nádorových onemocnění

Negativní prognostický význam závažné RIL (tedy grade ≥ 3 lymfopenie) u solidních nádorů je dobře popsán v literatuře. Damen et al publikovali přehled a metaanalýzu vlivu lymfopenie indukované radiací na OS nemocných léčených radikální radioterapií pro nádory mozku, plic, jater, pankreatu a čípku děložního [36]. Poměr rizik (hazard ratio – HR) pro OS se u všech typů nádorových onemocnění pohyboval v rozmezí 1,52–1,99 v neprospěch pacientů s grade ≥ 3 lymfopenií oproti pacientům s grade < 2 lymfopenií. Incidence grade ≥ 3 lymfopenie se přitom ve většině studií vyskytovala u 40–60 % pacientů. Dai et al publikovali metaanalýzu osmi prací hodnotících vliv RIL na léčebné výsledky nádorů hlavy a krku léčených radikální radioterapií [37]. Autoři uvádí, že grade 3–4 RIL se vyskytovala s incidencí 73–88 % a signifikantně snižovala OS s HR 2,94 (95% CI 1,83–4,74; I² = 0 %). Upadhyay et al provedli metaanalýzu 14 studií hodnotících vliv RIL na prognózu nemocných s karcinomem plic [38]. Celková průměrná incidence lymfopenie grade ≥ 3 byla 64,2 %. Pacienti s grade ≥ 3 lymfopenií měli vyšší riziko úmrtí s poměrem rizik 1,59 (95% CI 1,40–1,81; I² = 17 %; p < 0,001) a vyšší riziko progrese onemocnění s HR 2,1 (95% CI 1,57–2,81; I² = 59 %; p < 0,001). Pro lymfopenii byly prediktivními faktory dozimetrické parametry v oblasti nízkých dávek záření, jako je V5Gy pro plíce a srdce. Vlivem lymfopenie na prognózu nemocných s maligními gliomy léčených chemoradioterapií se zabývali v metaanalýze Zhang et al [39]. Do analýzy zahrnuli 20 studií, ze kterých vyplynulo, že grade 3/4 lymfopenie se vyskytla průměrně u 31,6 % pacientů a tato těžká lymfopenie byla spojena s horším přežitím (HR 1,99; 95% CI 1,74–2,27; p < 0,001) ve srovnání s nemocnými bez lymfopenie. RIL se zdá být významným faktorem ovlivňujícím přežití nemocných s různými maligními tumory v různých lokalitách těla.

Lymfopenie vyvolaná léčbou ovlivňuje účinnost následné imunoterapie

Lymfocyty hrají klíčovou roli v účinnosti terapie inhibitory imunitních kontrolních bodů (checkpoint inhibitory – ICI) [40,41] a lymfopenie přítomná při zahájení léčby ICI má negativní vliv na prognózu nemocných [42]. Yin et al zjišťovali, jaký vliv má RIL na následnou odpověď na anti-PD-1 terapii u spinocelulárního karcinomu jícnu. V multivariantní analýze zjistili, že RIL je nezávislým prognostickým faktorem pro horší PFS (HR 1,855; p < 0,008) [43]. Ke stejným závěrům recentně došli Jing et al při analýze efektu durvalumabu podávaného po konkomitantní chemoradioterapii pro karcinom plic. Při multivariantní analýze byla přítomnost závažné (grade 4) RIL nezávislým prediktorem horšího přežití (HR 1,81; p < 0,01) [44]. Dále autoři zjistili, že pokud měli nemocní RIL, nezlepšoval durvalumab přežití proti nemocným se samotnou konkomitantní chemoradioterapií, zatímco bez její přítomnosti přežití statisticky významně prodlužoval (medián přežití nebyl pro skupinu s durvalumabem dosažen, zatímco pro skupinu bez durvalumabu byl 30,8 měsíce).

Diskuze

Z dostupných dat se RIL jeví jako významný prognostický faktor pro OS i PFS u řady poměrně odlišných nádorových onemocnění (např. gliomů, plicních tumorů nebo melanomu). Zároveň je prediktivním faktorem pro účinnost následné imunoterapeutické léčby. Lymfocyty jsou významně citlivé i na nízké dávky záření a vznik RIL je daný řadou faktorů souvisejících s dávkovou distribucí záření v těle pacientů. Za nejdůležitější z nich je považována celková integrální dávka (objem tkáně ozářený dávkami, které jsou schopné redukovat počet lymfocytů), která je významně ovlivněna technikou ozáření. Zdá se, že k dalším důležitým faktorům patří frakcionační režim a doba trvání jednotlivých frakcí (ve smyslu „beam on“ času). Významnou úlohu má zřejmě též lokalizace cílových objemů a ozáření ně­kte­rých tkání, které se dosud nebraly jako významné z hlediska optimalizace radioterapie.

Nové kritické orgány pro radioterapii

V souvislosti s výše uvedeným se vynořuje nový koncept kritických orgánů (organs at risk – OAR) pro radioterapii. Hlavním z těchto nových OAR je cirkulující krev, resp. cirkulující imunitní buňky. Cílem optimalizace dávek na tento orgán je minimalizace zátěže cirkulující krve zářením. Zde do hry vstupuje další dosud nepřítomný faktor u OAR v radioterapii, kterým je perfuze dané ozařované oblasti. K dalším novým OAR patří slezina jako orgán s vysokým výskytem lymfocytů, příp. se uvažuje o lymfatických uzlinách a aktivní kostní dřeni.

Je snaha kombinovat orgány či oblasti s vysokým výskytem lymfocytů do sdruženého OAR. Jedním navrženým modelem pro hodnocení dávky radiace aplikované na relevantní buňky imunitního systému je tzv. estimated dose of radiation to immune cells (EDRIC) [45]. V tomto modelu použitém pro sekundární analýzu studie RTOG 0617 (karcinom plic) se odhaduje dávka na cirkulující imunitní buňky z parametrů střední dávky na plíce a srdce, srdečního výdeje a jejich objemu krve. EDRIC byla nezávisle asociována s přežíváním nemocných ve studii RTOG 0617.

Kdy je RIL klinicky významná?

Z dostupné literatury se zdá, že vznik RIL hraje hlavní roli v léčbě onemocnění, kde je indikována definitivní (chemo- nebo imuno-) radioterapie a ta není schopna eliminovat všechny nádorové buňky. Příklady takových nádorových onemocnění jsou nádory plic, jícnu, glioblastom a nádory pankreatu. U většiny těchto onemocnění dávka záření aplikovaná v současnosti vede obvykle k dočasné regresi onemocnění. U většiny z těchto onemocnění je v léčebných schématech nově zařazována imunoterapie. To z nich činí dia­gnózy, u kterých bychom se měli RIL intenzivně zabývat a snažit se jí předcházet.

U těch nádorových onemocnění, kde jsme schopni v současnosti dodat dávku záření dostatečnou pro eliminaci všech nádorových buněk, nebude zřejmě vliv RIL zásadní. Proto se v publikovaných studiích nevyskytují data např. o negativním vlivu RIL na léčebné výsledky lokalizovaného karcinomu prostaty. Je-li nádor zcela eliminován, je úloha aktivovaného imunitního systému zřejmě malá. Stejně tak nebude kritický význam RIL v adjuvantní radioterapii – např. u karcinomu prsu se sice vznik RIL odráží na nižším PFS, ale bez vlivu na OS [46]. V adjuvantních indikacích je pravděpodobnost aktivace lymfocytů ozářenými nádorovými buňkami malá nebo minimální.

Jak ovlivnit riziko vzniku RIL

Pro redukci rizika vzniku RIL lze použít několik strategií. První z nich je redukce celkové integrální dávky záření, a to bez redukce ložiskové dávky aplikované do nádorového ložiska, která je nežádoucí z hlediska lokální kontroly nádorového onemocnění. Veličiny, se kterými tedy můžeme pracovat, jsou frakcionace, rychlost dodání dávky, velikost cílového objemu a dávková distribuce daná typem záření.

Normofrakcionovaná radioterapie v řadě případů vede k rozložení dodané celkové dávky do dlouhého časového období. To zvyšuje šanci na ozáření všech buněk cirkulující krve vč. lymfocytů. Zkracování celkové doby radioterapie toto riziko snižuje a použití akcelerovaných režimů se jeví jako jedno z možných řešení.

Další možností je redukce velikosti cílového objemu. U řady dia­gnóz nadále pracujeme s konceptem ozařování elektivních lymfatických oblastí. Je otázkou, zda nezvažovat stejný koncept, který se prosadil u nemalobuněčného karcinomu plic, tedy redukovat cílové objemy na PET pozitivní oblasti (zejména pokud bude léčba kombinovaná s imunoterapií).

Oba tyto přístupy jsou v oboru známé a běžně používané ve formě hypofrakcionované radioterapie. Stereotaktická radioterapie je účinnější v navození imunitní reakce vůči nádoru a častěji se u ní vyskytuje abskopální efekt [47,48]. Za příčinu se považovala odlišná exprese antigenů po vysokých dávkách záření na frakci. Nyní se zdá, že jednou z příčin může být i RIL, která je po stereotaktické radioterapii méně častá. RIL je tedy dalším důvodem, proč akcelerovat použití stereotaktické radioterapie u dia­gnóz, u kterých to zatím zcela opomíjíme.

Zatím zcela nevyřešenou, ale diskutovanou otázkou je rychlost dodání dávky. Rozptyl doby dodání jedné frakce je v současnosti značný – od desítek sekund pro částicové urychlovače až po desítky minut pro stereotaktické fotonové přístroje. Pokud vycházíme z předpokladu, že cirkulující lymfocyty jsou citlivé na velmi nízké dávky záření, pak je evidentní, že z hlediska indukce RIL je žádoucí co nejkratší doba dodání dávky. Pro ozařování CyberKnifem již existuje práce korelující vznik RIL v závislosti na ozařovacím času [49]. Dobu dodání dávky můžeme v současné fotonové radioterapii ovlivnit např. použitím tzv. flat­tening filter free (FFF) techniky, která může zkrátit ozařovací čas díky vyšším dávkovým příkonům, které jsou s FFF svazky spojeny. Dalším postupem může být zjednodušení ozařovacích technik. Postupy využívající mnoha polí, resp. kyvů s cílem dokonale vyladit homogenitu ozáření cílových objemů a chránit maximálně kritické orgány mohou být ve svém výsledku kontraproduktivní kvůli zvýšení zátěže celého těla v oblasti nízkých dávek (tedy dávek dostačujících k usmrcení významného podílu lymfocytární populace). Tato skutečnost platí ještě více pro použití non-koplanárních technik, které sice ještě zlepšují konformitu ozáření cílového objemu, ale za cenu zvýšení objemu tkáně zatížené nízkými dávkami. Stále se však jedná o celkové dávky patrně dostatečné pro eliminaci cirkulujících lymfocytů.

Použití částicové radioterapie je v současnosti nejsnazším přístupem ke snížení rizika RIL. Snížení integrální dávky je pro částicovou radioterapii jasně doložené. Další výhodou je rychlost dodání dávky, která se v případě přístrojů využívajících skenování tužkovým svazkem (což jsou v podstatě všechny přístroje spuštěné po roce 2010) pohybuje v řádu desítek sekund. Je však možné, že při použití normofrakcionované radioterapie na velké cílové objemy, zejména ve více exponovaných oblastech těla, jako je např. epigastrium, bude možný přínos protonů v redukci rizika RIL redukován.

Kombinací všech výše uvedených úvah o technice maximálně redukující riziko vzniku RIL je částicová FLASH radioterapie. Tato technika je zatím vysoce experimentální a spočívá v dodání vysokých dávek (v řádu 10–20 Gy) za velmi krátké časové úseky (ms). Je aplikována v režimech stereotaktické radioterapie, tedy v 1–5 frakcích. Z pokusů na zvířecích modelech se zdá, že se jedná o vysoce účinnou metodu s minimem nežádoucích účinků. Splňuje vše z výše uvedených úvah – redukce integrální dávky, minimalizace expozičního času, redukce velikosti cílových objemů, minimalizace celkové doby radioterapie. I při frakcionované FLASH radioterapii se celková doba radioterapie při aplikaci dávek v řádu desítek Gy pohybuje v řádu setin sekundy!

Dalším přístupem je optimalizace na nové OAR, jejichž ozáření koreluje s mírou lymfopenie. Jsou to orgány, ve kterých je vysoké zastoupení lymfocytů, a patří sem cirkulující krev, slezina, možná oblasti lymfatických uzlin a kostní dřeně. Vzhledem k tomu, že RIL se objevuje i po radioterapii pro karcinom prsu či mozkové nádory, kde je ozářeno malé množství kostní dřeně i lymfatické tkáně, zdá se, že zásadní význam má právě periferní krev. Objevují se také myšlenky kombinovat dávky na vícero orgánů či oblastí splňujících výše uvedenou podmínku. Toto naplňuje např. tzv. estimated dose of radiation to immune cells (EDRIC) nebo tzv. effective dose to the circulating immune cells (EDIC). Tento model již byl validován pro karcinom plic a jícnu a vyšší dávka na cirkulující buňky imunitního systému byla vždy spojena s horší prognózou nemocných [45,50,51].

Závěr

Lymfocyty jsou mimořádně radiosenzitivní buněčnou populací. Lymfopenie indukovaná radiací je významným faktorem ovlivňujícím prognózu nemocných s různými maligními nádory. Tato problematika je v klinické praxi zatím spíše opomíjena. Dostatečný počet lymfocytů je klíčový pro alespoň částečnou obnovu imunitní reakce proti nádoru a tento fakt nabývá na významu s rostoucím používáním ICI. Vznik RIL je v úzké korelaci s dozimetrickými faktory, kterým není v současné době při plánování radioterapie věnována dostatečná pozornost. Hlavním faktorem při rozvoji RIL je integrální dávka záření. Existuje celá řada strategií zmírňujících riziko vzniku lymfopenie, které by se měly zvážit, a to zejména u těch nemocných, pro které je plánována nějaká forma imunoterapie.

doc. MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.
Proton Therapy Center Czech s.r.o.
Budínova 1a
181 00 Praha 8
e-mail: jiri.kubes@ptc.cz
Obdrženo/Submitted: 10. 10. 2022
Přijato/Accepted: 22. 11. 2022