Nová doporučení ESMO pro klinickou praxi u metastatického kolorektálního karcinomu – komentář ke změnám v systémové léčbě

Súhrn

Komentář nově vydaných doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (European Society for Medical Oncology – ESMO) pro diagnostiku a léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer – mCRC). Po 6 letech byly aktualizovány jednotlivé kapitoly od molekulárního testování nádoru přes diagnostické a léčebné postupy po implementaci nově registrovaných léčivých přípravků. Autoři upozorňují na nejdůležitější změny v doporučených postupech. Povědomí o možných nových postupech mCRC je důležité pro stanovení strategie léčby pro konkrétní pacienty s mCRC. V tomto komentáři se věnujeme především postavení systémové léčby u neresekabilního onemocnění.

Klíčová slova:

léčba – metastatický kolorektální karcinom – doporučení

Úvod

Kolorektální karcinom (colorectal cancer – CRC) je třetím nejčastějším nádorovým onemocněním celosvětově s 1,1 milionem nových případů ročně, a je druhou nejčastější příčinou úmrtí na zhoubné onemocnění [1]. Dle dat Národního onkologického registru ČR byla v roce 2021 incidence tohoto onemocnění 67,67 nových případů na 100 000 osob (> 7 000 nových případů ročně), necelá polovina počtu nemocných na tento zhoubný nádor každoročně umírá [2]. V říjnu roku 2022 vyšla po 6 letech nová doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (European Society for Medical Oncology – ESMO) k léčbě mCRC [3]. Tento komentář se věnuje některým novým doporučením v systémové léčbě mCRC. V tomto textu je použito hodnocení úrovně důkazů (I–V) a míry doporučení (A–E) tak, jak je uvedeno v aktuálním doporučení ESMO.

Diagnostika, patologie a molekulární biologie

Nová doporučení zdůrazňují nutnost testování stavu mismatch repair (MMR) proteinů a onkogenů KRAS, exonů 2, 3 a 4 NRAS a mutace BRAF u všech pacientů v čase diagnózy mCRC. Testování genu RAS je nutné pro indikaci terapie monoklonálními protilátkami proti receptoru pro epiteliální růstový faktor (anti-EGFR) a může být provedeno buď z primárního nádoru, nebo metastázy. Stav mutace genu BRAF by měl být hodnocen současně s hodnocením genu RAS, pro prognostické posouzení a pro identifikaci pacientů vhodných pro podání kombinované cílené léčby cetuximab s enkorafenibem. Průkaz deficience MMR / mikrosatelitové nestability (dMMR/MSI) u mCRC může pomoci v genetickém určení Lynchova syndromu, ale jde taky o molekulární marker predikující účinnost checkpoint inhibitorů v léčbě mCRC. Identifikace amplifikace HER2 pomocí imunohistochemie (IHC) nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) je doporučeno u pacientů bez mutace RAS (RAS-wt) k detekci těch, kteří mohou mít prospěch z blokády HER2 v další linii léčby. Testování dalších biomarkerů vč. genů ALK, fúze ROS a mutace PIK3CA se nedoporučuje mimo klinické studie. Ve vzácných případech, kdy je detekována fúze NTRK, je doporučena léčba pomocí larotrektinibu nebo entrektinibu. Je doporučeno testování deficience DPD před zahájením chemoterapie (CHT) fluoropyrimidiny.

Léčba pokročilého a metastatického onemocnění – systémová léčba

Pro rozhodování o nejlepším léčebném postupu je vhodná diskuse v multidisciplinárním týmu se zohledněním i faktorů, které byly stanoveny v doporučení ESMO Consensus 2016 [4], jako je klinická prezentace (symptomy při diagnóze, lokalizace primárního tumoru), histologie a molekulární charakteristiky nádoru, stav pacienta (věk, výkonnostní stav (performance status – PS), komorbidity, socioekonomické faktory), cíl léčby a potenciální s léčbou související problémy (toxicita, kvalita život atd.).

Předchozí ESMO klasifikace pacientů rozdělovala pacienty do čtyř skupin podle cílů léčby. Cíle léčby pro fit pacienty se liší podle různých scénářů. Kurativní cíl je dosahován chirurgickou léčbou v případě oligometastatického onemocnění, které je lokalizováno v játrech, plicích nebo solitárně v jiném orgánu. V případě iniciálně neresekovatelného onemocnění je cílem léčby dosažení léčebné odpovědi systémovou léčbou, což může následně umožnit radikální resekci původně neresekabilního onemocnění. Pokud není vzhledem k rozsahu onemocnění radikální léčba chirurgicky ani regionálními metodami možná, je terapeutickým cílem zlepšení symptomů souvisejících s nádorem, oddálení progrese a prodloužení přežití při zachování kvality života. Transplantace jater je v současné době experimentální možností pro pacienty s metastázami omezenými na játra.

Léčba mCRC 1. linie

Aktuální doporučení v podstatě respektují běžnou onkologickou praxi v ČR (schéma 1). Je vyčleněna skupina pacientů s významnými komorbiditami, která není vhodná pro kurativní léčbu, u které se doporučuje fluoropyrimidin ± bevacizumab. Pro křehké nebo staré pacienty je doporučena léčba fluoropyrimidin ± bevacizumab, pro RAS-wt pacienty CHT v kombinaci s anti-EGFR nebo anti-EGFR v monoterapii (monoterapie cetuximabem ani panitumumabem v 1. linii léčby mCRC nemá v ČR stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění). Skupina pacientů RAS-wt, BRAF-wt je nově kategorizována podle lokalizace primárního nádoru. U levostranných nádorů je doporučena dvojkombinace CHT s anti-EGFR léčbou. Tato léčba vede k prodloužení celkového přežití (overall survival – OS), přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) i léčebné odpovědi (response rate – RR). U pravostranných nádorů nevede podání cetuximabu ani panitumumabu k prodloužení OS ani PFS, byla prokázána vyšší RR. Proto je u pravostranných nádorů preferovanou léčbou dublet s bevacizumabem (doporučení II, B) nebo triplet CHT s bevacizumabem (doporučení I, B). Pouze v případě, že je cílem léčby dosažení větší regrese, lze u vybraných pacientů použít dublet CHT v kombinaci s anti-EGFR terapií (doporučení I, C). Typickým příkladem je konverzní léčba před resekcí jaterních metastáz. Aktuální doporučení potvrzují běžně používaná pravidla pro anti EGFR terapii: lze ji kombinovat s kontinuálními režimy FOLFOX nebo FOLFIRI, nevhodná je kombinace s bolusovými režimy s 5-fluorouracilem (např. FLOX) nebo s kapecitabinem. U pacientů s přítomností mutace RAS je doporučen dublet CHT ± bevacizumab či triplet ± bevacizumab (pro oba případy doporučení I, B). Další novinkou je klasifikace pacientů s přítomností mutace BRAF, kde je u levostranných nádorů doporučen dublet CHT ± bevacizumab (doporučení I, B) a u pravostranných nádorů dublet nebo triplet CHT ± bevacizumab (doporučení II, B). Triplet FOLFOXIRI se nedoporučuje u pacientů starších 75 let, s PS 2 nebo u pacientů s významnými komorbiditami. Žádný důkaz ve formě studie fáze III nepodporuje použití monoklonálních protilátek anti-EGFR v kombinaci s triplety, jak je ukázáno ve studii TRIPLETE, a to navzdory počátečnímu přínosu v celkové odpovědi na léčbu v studii fáze II VOLFI [5]. Poslední novinkou ve schématu léčby 1. linie u mCRC v rámci nových ESMO doporučení je léčba pro skupinu pacientů s prokázaným dMMR/MSI-H, která v původním schématu nebyla přítomna vůbec. Pro tuto skupinu pacientů je doporučována léčba pomocí pembrolizumabu (doporučení I, A).

Udržovací léčba mCRC

Doporučení pro udržovací terapii také popisuje naši běžnou praxi. Jde o deeskalaci intenzity léčby, především vysazení oxaliplatiny, která vede k nižšímu výskytu vedlejších účinků a zlepšení kvality života s cílem kontroly onemocnění. Pokud je v 1. linii použit režim s oxaliplatinou a bevacizumabem, je doporučeno po > 4 měsících léčby (při výrazné neuropatii dříve) vysadit oxaliplatinu a pokračovat fluoropyrimidinem s bevacizumabem (doporučení I, B). Použití monoterapie bevacizumabem vhodné není. Pokud byl použit režim s oxaliplatinou a anti-EGFR léčbou, je vhodnou udržovací terapií fluoropyrimidin s anti-EGFR. Režim FOLFIRI lze při dobré toleranci podávat do progrese. Po progresi na udržovací terapii se lze vrátit k původně účinnému režimu, pokud to klinický stav umožňuje (neurotoxicita, hematologická toxicita). Také vzhledem ke konceptu udržovací terapie a možnosti návratu k indukční terapii po progresi je číslování linií léčby problematické, lze hovořit spíše o kontinuitě léčby. Z edukativních důvodů se aktuální doporučení ESMO číslování linií drží.

Léčba mCRC 2. linie

Opět platí osvědčená pravidla. Po progresi na oxaliplatině je do další linie vhodný režim s irinotekanem a naopak. Prakticky v každé situaci lze použít v 2. linii antiangiogenní léčbu. Bevacizumab je vhodný i po progresi, v kombinaci s FOLFIRI je možností aflibercept nebo ramucirumab (ramucirumab nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění). Nově je uvažován význam lokalizace primárního nádoru i pro 2. linii. Pokud nebyla anti- -EGFR terapie použita v 1. linii, je u pacientů RAS-wt s levostranným primárním nádorem doporučena anti-EGFR terapie v kombinaci s FOLFIRI nebo irinotekanem (doporučení II, C), u pravostranných nádorů antiangiogenní léčba s CHT (doporučení II, B). Důraz je kladen na pacienty s mutací BRAF V600E mutací. Mutace BRAF je u pacientů s mCRC spojena se špatnou prognózou a dosavadní léčba prokázala u těchto pacientů pouze částečnou účinnost. Pro předléčené pacienty je optimální volbou kombinace enkorafenibu (perorální inhibitor BRAF V600E) s cetuximabem. V současné době probíhají studie k testování této kombinace v časných liniích metastatického onemocnění, například studie BREAKWATER. Opět, stejně jako v případě 1. linie, tak i v 2. linii léčby je nově definována podskupina pacientů s dMMR/MSI-H. V případě, že tito pacienti s MSI-H mCRC nebyli v 1. linii léčeni pembrolizumabem, je ve 2. linii optimální volbou kombinace nivolumab s ipilimumabem. Je nutné zdůraznit, že pacientům s mCRC MSI-H moderní imunoterapie dramatickým způsobem zlepšuje vyhlídky na dlouhodobé přežití s normální kvalitou života. Pokud není kontraindikace, tak by měla být vždy podána v 1. nebo 2. linii léčby. Pokud byla u nádorů dMMR/MSI-H, mt-BRAF V600E použita imunoterapie v 1. linii, mohou tito pacienti po progresi profitovat z kombinace enkorafenib-cetuximab.

Léčba mCRC ≥ 3. linie

I v léčbě ≥ 3. linie nová doporučení léčebné schéma doplnila o nové možnosti cílené terapie. V případě amplifikace HER2 možno použít duální blokádu HER2 s kombinací trastuzumabu a inhibitoru tyrozinkinázy lapatinibu, především v případě RAS-wt (tato léčba nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění). Pokud doposud nebyla u nádorů RAS-wt použita anti-EGFR terapie, lze ji použít v pozdní linii (panitumumab monoterapie nebo cetuximab s irinotekanem, cetuximab monoterapii). Trifluridin-tipiracil nebo regorafenib lze použít u pacientů předléčených oxaliplatinou, irinotekanem, fluoropyrimidiny a biologickou léčbou. Je zmíněno, že je nutné dodržovat lokální pravidla pro indikaci těchto léků. V ČR to znamená, že v pozdní linii léčby lze podat trifluridin-tipiracil nebo regorafenib. Pokud uvažujeme podání těchto léků sekvenčně, je nutný souhlas plátce.

V listopadu 2023 byla provedena aktualizace doporučení. Nově je uvedena jako možnost pro 3. linii léčby kombinace trifluridin-tipiracil-bevacizumab. Tato kombinace signifikantně prodlužuje OS. Pro naši aktuální praxi je důležité, že tato kombinace má registraci EMA, je uvedena v SPC Lonsurfu (trifluridin-tipiracil), ale bevacizumab v této indikaci zatím nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění [6].

Nově je v doporučeních ESMO zmíněna možnost rechallenge anti-EGFR léčbou u vybraných pacientů, u nichž iniciálně došlo k léčebné odpovědi a u nichž je zachován stav RAS-wt prokázaný tekutou biopsií. V ČR bylo v květnu 2022 vydáno společné stanovisko Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR, České onkologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně (ČLS JEP) a Společnosti českých patologů ČLS JEP pro prediktivní testování solidních nádorů. Podle této dohody je tekutá biopsie (vyšetření z krve) hrazena u nádorů, u kterých je indikace k prediktivnímu testování (nemalobuněčný karcinom plic, CRC, maligní melanom) ve dvou základních situacích: 1) při nemožnosti vyšetření z bioptického materiálu při prvotním stanovení diagnózy a 2) u nemocných s recidivou/progresí nádoru při podezření na změnu mutačního stavu nádoru, která by mohla mít léčebné dopady. Zde závisí na rozhodnutí ošetřujícího onkologa, zda jako metodu první volby pro identifikaci provede novou biopsii nádoru nebo odběr tekuté biopsie. Na základě této dohody lze využít tekutou biopsii k ověření mutačního stavu před podáním anti-EGFR terapie v režimu rechallenge. Vzhledem k úhradovým pravidlům je nutné schválení úhrady rechallenge plátcem.

Závěr

Nová ESMO doporučení pro léčbu mCRC reflektují aktuální možnosti dostupné léčby mCRC v Evropské unii. Důraz je kladen především na důležitost molekulárního testování již při stanovení diagnózy, což pomůže jak v odhadu prognózy, tak při volbě optimálního plánu systémové léčby pro více linií. Právě na základě molekulárního testování lze identifikovat podskupiny pacientů, pro které máme nové účinné protinádorové léky. V běžné praxi je nutné brát v úvahu při plánování léčby úhradové podmínky jednotlivých protinádorových léků.

Dedikace

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).