Akcelerovaná radioterapie v léčbě análního spinocelulárního karcinomu – retrospektivní hodnocení vlastního souboru

Súhrn

Východiska: Cílem léčby dlaždicového análního karcinomu (anal squamous cell carcinoma – ASCC) je zachování funkčního análního svěrače a udržení co nejlepší kvality života. Chirurgická excize je rezervována pouze pro velmi časná stadia a většinou je v léčbě ASCC užívána konkomitantní chemoradioterapie (CHRT). Cílem práce je retrospektivní analýza souboru pacientů s ASCC léčených CHRT s využitím akcelerované radioterapie na Ústavu radiační onkologie 1. LF UK a Fakultní nemocnice Bulovka v Praze. Soubor pacientů a metody: V letech 2014–2022 podstoupilo 73 pacientů s ASCC definitivní CHRT. Pacienti byli léčeni akcelerovanou radioterapií ve 25 frakcích – na tumor a postižené lymfatické uzliny à 2,3 Gy do dávky 57,5 Gy a na oblast spádových lymfatik à 1,8 Gy do dávky 45 Gy. Konkomitantně byla podávána převážně chemoterapie mitomycin + 5-fluorouracil, později mitomycin + kapecitabin. Výsledky: Celkem 64 (87,7 %) pacientů podstoupilo CHRT, ve zbývajících 9 (12,3 %) případech byla provedena samostatná radioterapie. Bylo dosaženo 2letého a 5letého celkového přežití 85,8 %, resp. 76,3 %, přežití bez nemoci 88,0 %, resp. 86,3 %, lokální kontroly 91,9 %, resp. 91,9 % a intervalu bez kolostomie 68,5 %, resp. 68,5 %. Mediánu těchto parametrů nebylo dosaženo. Akutní toxicita stupně G3–4 byla zjištěna u 51 (69,8 %) pacientů, pozdní toxicita G3–4 byla zaznamenána v 10 (13,7 %) případech, toxicita G5 se nevyskytla. Závěr: Akcelerovaná radioterapie v rámci radikální léčby ASCC vedla k příznivé kontrole onemocnění, ale byla zatížena významnou toxicitou.

Klíčová slova:

radioterapie – nežádoucí účinky – anální karcinom – účinnost léčby – konkomitantní chemoradioterapie

Úvod

Spinocelulární karcinom anu (anal squamous cell carcinoma – ASCC) patří mezi vzácné nádory – tvoří zhruba 2 % zhoubných novotvarů zažívacího traktu. Maligní nádory postihují anální kanál nebo anální okraj (kůže do 5 cm od análního kanálu). V oblasti anu se mohou kromě spinocelulárního karcinomu vyskytnout i jiné histologické typy – zejména adenokarcinom (10 %) nebo melanom (< 5 %). V roce 2021 činila incidence ASCC v ČR 1,95/100 000 obyvatel, což představuje 205 nových případů za rok, a mortalita v roce 2021 dosáhla 1,69/100 000 obyvatel [1]. Častější je výskyt ASCC u žen, typicky ve věku 60–75 let.

Hlavním etiologickým faktorem ASCC je perzistující infekce vysoce rizikovými lidskými papilomaviry (human papilloma virus – HPV). Mezi další rizikové faktory patří kouření, infekce HIV a různé formy imunosuprese. Negativní prognostické faktory zahrnují velikost primárního nádoru, postižení lymfatických uzlin a mužské pohlaví. Imunohistochemický průkaz proteinu p16 je znakem přítomnosti vysoce rizikového lidského papilomaviru (HPV) a predikuje lepší prognózu a senzitivitu k chemoradioterapii (CHRT) [2,3].

Cílem léčby ASCC je zachování funkčního análního svěrače s udržením co nejlepší kvality života. Chirurgická excize je rezervována pouze pro definovanou podskupinu velmi časných stadií [2,3].

Standardem léčby pokročilejších tumorů je CHRT – ozáření tumoru a spádových lymfatik s konkomitantním podáním chemoterapie (CHT) na bázi fluoropyrimidinů a mitomycinu, popř. v kombinaci s cisplatinou [3–6]. Radioterapie je obvykle prováděna normofrakcionovaně, kdy denní dávka činí 1,8–2,0 Gy [4]. Výše aplikované dávky na oblast nádorového postižení a spádových lymfatických oblastí má významný vliv na kontrolu onemocnění. Je doporučena individualizace dávky dle velikosti tumoru i dle rizika postižení lymfatických uzlin. V rámci klinické studie RTOG 98-11 byla aplikována dávka na primární tumor a postižené uzliny 59,4 Gy ve 33 frakcích, na oblast lymfatik 45 Gy v 25 frakcích, příp. 36 Gy ve 20 frakcích nebo 30,6 Gy v 17 frakcích dle rizikovosti daných oblastí [3,7]. Režimy akcelerované radioterapie jsou užívány méně často – umožňují zkrácení celkové doby léčby zářením, což může přinést zlepšení kontroly onemocnění, ale zároveň mohou vést k vyššímu riziku toxicity léčby [8,9].

Na základě výsledků klinických studií se stala standardem konkomitantní CHT kombinace perorálního kapecitabinu s mitomycinem [10–13]. Výhodou tohoto režimu jsou prokázané výborné léčebné výsledky (non-inferiorita ve srovnání s ostatními standardními režimy), příznivý bezpečnostní profil (bez rizika nefrotoxicity, bez ototoxicity a bez alopecie) s redukcí hematologické a kožní toxicity i pohodlnost ambulantního podání perorálního kapecitabinu [3,13]. Samostatná radioterapie bez konkomitantní chemoterapie je metodou volby u starších pacientů nad 70 let s malými T1 nádory, dále u pacientů po makroskopicky radikální, avšak mikroskopicky neradikální resekci T1 tumoru ASCC nebo u pacientů s kontraindikací podání konkomitantní CHT. Vzhledem k nižšímu účinku samotné RT je vždy třeba zvažovat navýšení dávky záření ve srovnání s konkomitantní CHRT [3].

V paliativní léčbě ASCC se uplatňuje především fluorouracil v kombinaci s cisplatinou a imunoterapie [5,14,15].

Ačkoli incidence ASCC narůstá, mortalita se nezvyšuje [1], k čemuž přispívá pokrok v podobě technologického rozvoje zobrazovacích metod radiodiagnostiky i nukleární medicíny a v zásadní míře užití přesnějších a šetrnějších technik v radiační onkologii za účelem přizpůsobení výše dávky riziku postižení uzlin (dose painting) a lepšího šetření zdravých tkání [16,17]. V současné době je tedy možné radikálně léčit většinu pacientů ambulantně se zachováním vysoké kvality života v průběhu léčby i v poléčebném období [3,16].

Cílem této práce byla retrospektivní analýza souboru pacientů s ASCC léčených CHRT s využitím akcelerované radioterapie na Ústavu radiační onkologie 1. LF UK a Fakultní nemocnice Bulovka v Praze (ÚRO FNB).

 

Soubor pacientů a metody

V letech 2014–2022 podstoupilo na ÚRO FNB 73 pacientů s análním spinocelulárním karcinomem CHRT s kurativním záměrem (konsekutivní soubor pacientů). Základní charakteristiky souboru shrnuje tab. 1. Medián věku pacientů v době diagnózy dosahoval 66 let – rozmezí 40–71 let. Většina pacientů byla vstupně ve velmi dobrém klinickém stavu – performance status (PS) dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) stupně 0–1 byl stanoven ve více než 90 % případů. Ve sledovaném období došlo ke změně klasifikace zhoubných novotvarů TNM, proto bylo pro účely tohoto přehledu provedeno u všech pacientů překlasifikování dle 8. vydání této klasifikace (TNM 8) (tab. 1).

Pacienti byli v uvedeném období léčeni obvykle akcelerovanou radioterapií technikou radioterapie s modulovanou intenzitou, simultánní integrovaný boost (simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy SIB-IMRT) nebo radioterapie s objemově modulovanou intenzitou (simultaneous integrated boost-volumetric modulated arc therapy – SIB-VMAT) ve 25 frakcích – na tumor a postižené lymfatické uzliny à 2,3 Gy do dávky 57,5 Gy (ekvivalent pro normofrakcionaci EQD2 pro a/b = 10 odpovídá 58,9 Gy a pro a/b = 3 dosahuje 60,9 Gy, poměr a/b charakterizuje radiosenzitivitu tkáně) a na oblast spádových lymfatik à 1,8 Gy do dávky 45 Gy (obr. 1). U 5 (6,8 %) pacientů byl uplatněn normofrakcionovaný režim s jednotlivou dávkou 1,8–2,0 Gy a boostem na tumor sekvenčně. Projednání léčebného záměru v rámci mezioborového týmu (multidisciplinární tým – MDT) bylo v dokumentaci doloženo u 69 (94,5 %) pacientů, zatímco ve 4 (5,5 %) případech není k dispozici záznam o průběhu MDT.

Konkomitantně byla podávána chemoterapie (CHT) mitomycin + 5-fluorouracil, příp. cisplatina + 5-fluorouracil, později převládl režim mitomycin + kapecitabin na podkladě aktuálních doporučení. Zastoupení režimů je uvedeno v tab. 1. U pacientů bez konkomitantní CHT a u pacientů s pomalou odpovědí na léčbu byl přidán boost na tumor a postižené lymfatické uzliny 10 Gy (5× 2 Gy) do celkové dávky 67,5 Gy (EQD2 pro a/b = 10 byl 68,9 Gy a pro a/b = 3 70,9 Gy). Schéma bylo stanoveno historicky na podkladě nepublikovaných literárních pramenů a již bylo opuštěno pro příliš vysokou jednotlivou dávku a s tím spojenou vyšší toxicitu i pro malou oporu tohoto postupu v datech.

Nežádoucí účinky léčby byly v souboru vyhodnocovány dle kritérií Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) [18]. Akutní toxicita byla uvedena ve stupních dle RTOG prospektivně u 52 (71,2 %) pacientů v zápisech z kontrol během radioterapie min. 1× týdně a ve 21 (28,8 %) případech souhrnně až ve zprávě o ukončení radioterapie. Pozdní toxicita byla vyhodnocena u 64 (87,7 %) pacientů, o symptomech byly prováděny podrobné zápisy v dokumentaci a stupeň toxicity dle RTOG kritérií byl stanoven restrospektivně v rámci tohoto projektu. U zbývajících 9 (12,3 %) pacientů nejsou k dispozici údaje o pozdní toxicitě pro krátkou dobu sledování nebo poléčebnou péči v jiném zdravotnickém zařízení.

Před zahájením léčby podepsali všichni pacienti informovaný souhlas s léčbou. V rámci této retrospektivní analýzy dat nebyl proveden žádný intervenční postup navíc oproti standardnímu léčebnému protokolu, proto nebyl vyžadován specifický souhlas pacientů s touto analýzou ani nebylo třeba projednání etickou komisí.

Statistická analýza

Předmětem analýzy bylo zmapování vlivu vstupních faktorů na výsledky a toxicitu léčby. Cílem hodnocení bylo celkové přežití (overall survival – OS), přežití bez nemoci (disease free survival – DFS), lokální kontrola (local control – LC) a interval bez kolostomie (colostomy free interval – CFI). OS bylo definováno jako doba od stanovení diagnózy do poslední kontroly nebo úmrtí z jakékoli příčiny. DFS představovalo čas od stanovení diagnózy do posledního vyšetření u pacientů v remisi, do zjištění lokální recidivy či vzdáleného relapsu nebo do úmrtí pacienta. LC byla definována jako doba od zahájení CHRT do posledního vyšetření pacienta v remisi nebo do zjištění lokální recidivy onemocnění. CFI představoval dobu od zahájení CHRT do data založení kolostomie nebo do posledního vyšetření u pacientů bez kolostomie, přičemž u pacientů indikovaných k tomuto výkonu před zahájením léčby byl tento interval stanoven v hodnotě 0 let.

Data byla analyzována statistickým softwarem SPSS verze 28, hodnoty p < 0,05 byly považovány za statisticky signifikantní. Univariační analýzy byly provedeny pomocí Kaplan-Meierovy metody a hodnocení rozdílů mezi skupinami bylo provedeno pomocí log-rank testu. Pro vyhodnocení vlivu faktorů na riziko úmrtí nebo recidivy byly provedeny univariační Coxovy regresní analýzy proporcionálních rizik. Multivariační analýza sledovaných cílů a prognostických faktorů byla provedena pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik a s použitím metody forward stepwise k definování nezávislého příspěvku každého prognostického faktoru. Pouze faktory s hodnotou p < 0,2 v univariační analýze byly užity v multivariační analýze. Pro posouzení závislostí mezi proměnnými byl použit Fisherův test, resp. Spearmanův korelační koeficient. K vyhodnocení rozdílů v rizikových faktorech byl pro kategorické a kontinuální proměnné využit chí-kvadrát test, resp. Studentův T-test.

Výsledky

Celkem 64 (87,7 %) pacientů podstoupilo radioterapii s konkomitantní CHT (tab. 1). U zbývajících 9 (12,3 %) pacientů byla aplikována samostatná radioterapie (CHT nebyla podána pro komorbidity nebo celkově zhoršený stav). Léčbu dle plánu dokončilo 71 (97,3 %) pacientů. Dlouhodobé LC bylo dosaženo u > 90 % pacientů. Základní parametry výsledků léčby shrnuje tab. 2 a hodnoty parametrů DFS, OS, LC a CFI jsou uvedeny v tab. 3. Mediánu těchto intervalů nebylo dosaženo.

Léčba byla zatížena poměrně vysokou akutní toxicitou – stupeň G3–4 byl zjištěn u 51 (69,8 %) pacientů, nebyla pozorována toxicita G5. Jednalo se o hematologickou toxicitu G3–4 u 21 (28,8 %) pacientů, gastrointestinální projevy G3–4 u 6 (8,2 %) pacientů, genitourinární nežádoucí účinky G3–4 u 1 (1,4 %) pacienta a o projevy kožní toxicity G3–4 u 34 (46,6 %) pacientů.

Projevy závažné pozdní toxicity G3–4 byly zaznamenány u 10 (13,7 %) pacientů – u 7 (9,6 %) pacientů došlo k rozvoji nehojícího se defektu v oblasti anu, u 1 (1,4 %) pacienta byla potvrzena nekróza tenkého střeva, 1 (1,4 %) pacient trpěl těžkým krvácením z konečníku a inkontinencí a v 1 (1,4 %) případě byla pozorována genitourinární toxicita s nutností dlouhodobého ponechání močového katetru. Pozdní toxicita G5 se neobjevila. Závažnější stupeň celkové pozdní toxicity G3–4 byl statisticky signifikantně spojen s klinickým stadiem III oproti klinickým stadiím I–II (p = 0,003) (graf 1) a s váhovým úbytkem před léčbou (p = 0,004).

U pacientů s ASCC klinického stadia III dle TNM 8 bylo zjištěno vyšší zastoupení založení stomie před léčbou (p < 0,0001), vyšší četnost váhového úbytku v době diagnózy (p = 0,03), častější záchyt sníženého hemoglobinu před léčbou (p = 0,08) a statisticky nesignifikantní trend k vyššímu podílu anamnézy nikotinizmu (p = 0,6) ve srovnání s klinickými stadii I–II (tab. 1). Váhový úbytek před léčbou byl statisticky signifikantně spojen se vstupně zjištěnou sníženou hladinou hemoglobinu (p = 0,03).

Lymfopenie G4 byla statisticky signifikantně zastoupena v podskupině pacientů s dávkou na tumor EQD2 pro a/b = 10 vyšší než 65 Gy (p = 0,01), přičemž vyšší stupeň lymfopenie nebyl v našem souboru spojen s horšími výsledky léčby.

Byly analyzovány vlivy faktorů na výsledky léčby (tab. 4): vstupní performance status (PS), hladina hemoglobinu před léčbou, váhový úbytek v době diagnózy ASCC, klinické stadium dle TNM 8, anamnéza nikotinizmu, věk pacienta, pohlaví, histopatologický grading, hladina nádorového markeru SCCA, založení stomie před léčbou, délka ozařovací série, dávka na oblast tumoru, podání konkomitantní chemoterapie, stupeň akutní a pozdní toxicity.

Byl potvrzen vliv vstupního váhového úbytku na DFS (p = 0,026) (graf 2, tab. 4), ostatní uvedené faktory neprokázaly statisticky signifikantní vliv na DFS. Bylo zaznamenáno delší DFS u pacientů s akcelerovanou radioterapií ve srovnání s normofrakcionací (p = 0,015) (graf 3), ale vlastnosti těchto podskupin byly odlišné – normofrakcionace byla indikována u pacientů ve vyšším věku (průměrný věk 70 let oproti 62,6 roku), s vyšším váhovým úbytkem, vstupně s vyšším klinickým stadiem a vyšším zastoupením anemie.

Nebyl potvrzen statisticky signifikantní vliv žádného z uvedených faktorů na dosažení LC (tab. 4).

Vliv na OS byl potvrzen pro vstupní PS (p < 0,0001) (graf 4), vstupní hladinu hemoglobinu (p = 0,004) a podání konkomitantní CHT (p < 0,0001) (graf 5), ostatní faktory neměly na OS signifikantní vliv (tab. 4).

Lepší výsledky u pacientů, kteří podstoupili CHRT, ve srovnání s pacienty indikovanými k samostatné radioterapii jsou zřejmě ovlivněny odlišnými vlastnostmi podskupin – průměrný věk pacientů 61,7 roku u CHRT oproti 73,4 roku u samostatné RT, kde byl dále zaznamenán vstupně vyšší PS, nižší hladina hemoglobinu a nižší průměrná aplikovaná dávka záření.

CFI byl statisticky signifikantně ovlivněn lokální pokročilostí tumoru – T1/2 oproti T3/4 dle TNM 8 (p < 0,001) (graf 6), vstupním váhovým úbytkem a vstupní hladinou hemoglobinu (p < 0,01) (tab. 4).

Diskuze

Konkomitantní CHRT je standardem léčby u všech stadií ASCC [3,5,6,14]. Některé literární prameny potvrdily dobrou účinnost samostatné radioterapie u ASCC malého rozsahu po neradikálním chirurgickém odstranění [19], ale data jiných autorů potvrdila přínos CHRT ve srovnání se samostatnou RT i u časných stadií ASCC [3,20,21]. U větších ASCC má samostatná RT horší výsledky a je prováděna pouze při kontraindikaci konkomitantní chemoterapie [3].

Radioterapie je obvykle prováděna normofrakcionovaně, ale k navýšení dávky na tumor a lymfatické uzliny může být použita technika simultánního integrovaného boostu (SIB) [22,23].

Autoři srovnávali SIB a sekvenční boost retrospektivně u 190 pacientů léčených na třech pracovištích [22]. V podskupině SIB byla dávka na tumor a postižené uzliny 50,4–54,0 Gy ve 28–30 frakcích à 1,8 Gy, dávka na elektivní uzlinové oblasti 42–45 Gy ve 28–30 frakcích à 1,5 Gy, ve skupině se sekvenčním boostem byla jednotlivá dávka 1,8 Gy aplikována ve 33 frakcích do celkové dávky 59,4 Gy. Rozdíly ve výsledcích léčby a projevech toxicity nebyly statisticky odlišné mezi oběma skupinami pacientů [22].

Jiná skupina autorů porovnávala sekvenční boost oproti technice SIB ve skupině 66 pacientů jedné instituce [23]. Pacienti léčení sekvenčním boostem obdrželi 33 frakcí à 1,8 Gy do celkové dávky 59,4 Gy, pacienti léčení SIB podstoupili radioterapii ve 25 frakcích – na elektivní uzlinové oblasti à 1,8 Gy do 45 Gy, na tumor a postižené uzliny à 2,2 Gy do 55 Gy. Podskupina pacientů léčená technikou SIB vykázala mírně vyšší gastrointestinální toxicitu, v podskupině se sekvenčním boostem byla zaznamenána vyšší kožní a hematologická toxicita, ale zastoupení vážnějšího stupně toxicity G3–4 bylo v obou podskupinách podobné [23]. Léčebné výsledky byly v obou podskupinách srovnatelné – dosažení LC 1 rok po léčbě činilo necelých 80 %.

Zastoupení akutní i pozdní toxicity je v našem souboru pacientů vyšší než v popsaném souboru pacientů s podobným frakcionačním schématem (jednotlivá dávka 2,2 Gy na oblast tumoru a postižených uzlin), což může být dáno vyšším zastoupením objemných tumorů a častou indikací boostu na tumor i u pacientů s podávanou konkomitantní chemoterapií. Klinické stadium III bylo zastoupeno v 58 %, což je podstatně více než u dat z jiných pracovišť, kde jsou pokročilá stadia III v rozmezí 30–50 % [16,22,23,24].

V našem souboru pacientů bylo dosaženo vysoké dlouhodobé LC onemocnění – více než 90 % pacientů zůstalo bez lokoregionální recidivy. Vyšší dávka aplikovaná na tumor neměla v našem souboru vliv na stupeň LC, ale vliv této dávky na OS byl na hraně statistické významnosti (p = 0,06) (tab. 4). To by mohlo být způsobeno tendencí k navýšení dávky u perspektivních pacientů v dobrém stavu a s pokročilejším nádorem – vyšší dávka na tumor byla aplikována u pacientů s nižším věkem v době diagnózy a s vyšším podílem pokročilejších klinických stadií, přičemž ostatní parametry se výrazněji nelišily.

Skupina autorů sledovala vliv dávkové eskalace u ASCC na CFI [25]. V souboru 87 pacientů s ASCC léčených CHRT bylo dosaženo 3letého CFI, OS, LC a přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) 79,5 %, 71,4 %, 83,9 %, resp. 78,5 % [25]. Provedená analýza potvrdila, že dávková eskalace nad 63 Gy na oblast tumoru může prodloužit CFI a PFS, ale může vést k vyšší pozdní toxicitě v oblasti kůže. V našem souboru pacientů bylo dosaženo 3letého CFI, OS, LC a DFS 68,5 %, 79,0 %, 91,9 %, resp. 86,3 %, což koresponduje s uvedeným literárním pramenem ve smyslu dosažení LC u vysokého podílu pacientů za současné podstatné pozdní toxicity. Méně příznivý CFI v našem souboru může souviset s častou indikací založení kolostomie před zahájením CHRT i s vyšším zastoupením lokálně pokročilého onemocnění.

Pro využití akcelerovaných režimů radioterapie v léčbě ASCC je k dispozici velmi málo literárních podkladů. Naše analýza souboru pacientů s ASCC léčených CHRT sice přináší relativně unikátní data, ale limitací je zejména poměrně malá velikost souboru, retrospektivní získání zpracovávaných dat i neúplnost některých vstupních informací.

Bylo by třeba provést prospektivní klinické výzkumy v širším rozsahu vč. dostatečně dlouhého sledování po léčbě k získání validních informací o výsledcích, pozdní toxicitě léčby a ovlivnění kvality života pacientů. Tyto informace by umožnily lépe individualizovat způsob provedení CHRT k zajištění maximálního léčebného přínosu.

 

Závěr

Akcelerovaná radioterapie v rámci radikální CHRT análního spinocelulárního karcinomu vedla v našem souboru pacientů k velmi příznivé kontrole onemocnění, ale byla zatížena významnou toxicitou. K získání validních dat stran přínosů a rizik akcelerované radioterapie u análního spinocelulárního karcinomu by bylo třeba provést rozsáhlejší klinické studie srovnávající tyto režimy s normofrakcionovanou radioterapií.

 

Grantová podpora

Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní Thomayerova nemocnice – FTN, 00064190) a interním grantem Fakultní nemocnice Bulovka – č. grantu 21.23-IGS04-24 a MZ ČR – RVO (FNBul, 00064211).