Léčba retroperitoneální fibrózy rituximabem, cyklofosfamidem a dexametazonem

Súhrn

Východiska: Idiopatická retroperitoneální fibróza je charakterizovaná rozvojem periaortických a periiliakálních zánětlivých infiltrátů s výraznou fibrózou. Léčba rituximabem v kombinaci s glukokortikoidy je účinná, ale léčebné odpovědi nejsou dlouhodobé. U jiných nemocí byly srovnávány léčebné odpovědi dosahované dvojkombinací rituximab a glukokortikoidy s trojkombinací rituximab, cyklofosfamid a dexametazon, která dosáhla vždy delší a hlubší léčebné odpovědi. A proto jsme ji aplikovali i zde. Případ: Muž, 56 let, přišel s CT obrazem retroperitonální fibrózy s unilaterální okluzí ureteru. Biopsie ložiska prokázala retroperitoneální fibrózu s histologickým nálezem onemocnění asociovaného s IgG4. Léčba prednizonem v dávce 1 mg/kg byla špatně tolerována. Proto byla změněna na trojkombinaci rituximabu 375 mg/m² v den 1., cyklofosfamidu 300 mg/m² v infuzi v den 1. a 15. a dexametazonu 20 mg v infuzi v den 1. a 15. v 28denním cyklu. Výsledky: Vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET/CT) s fluorodeoxyglukózou (FDG) po 4. měsíci léčby prokazovalo výrazný pokles akumulace FDG a vymizení fibrotické masy. Léčba trvala 8 měsíců a na ni navázala udržovací léčba, rituximab 1 000 mg a dexametazon 20 mg v 6měsíčních intervalech. Při PET/MR kontrole po 3 letech od zahájení léčby trvá vymizení dříve patrné fibrotické masy (kompletní remise). S aktivitou nemoci koreloval počet cirkulujících plazmablastů v periferní krvi. Závěr: Léčba retroperitonální fibrózy kombinací rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu dosahuje velmi rychle vymizení patologické akumulace FDG a fibrotické retroperitonální masy již po 4 měsících léčby. Kontrolní PET/MR zobrazení po 3 letech od zahájení léčby potvrdilo kompletní remisi nemoci s vymizením patologické akumulace FDG a s kompletním vymizením dříve zřetelných fibrotických mas. Stále je ale nutná udržovací léčba rituximabem, jak lze odvodit z vzestupu počtu cirkulujích plazmablastů při prodloužení intervalu mezi aplikací rituximabu.

Klíčová slova:

rituximab – cyklofosfamid – retroperitoneální fibróza – onemocnění asociované s IgG4 – cirkulující plazmablasty v periferní krvi

Úvod

Poznatky z oblasti imunity a chorob imunitou vyvolaných, a tím i jejich klasifikace, se rychle vyvíjejí a mění náš pohled na etiopatogenezi četných chorob. V minulém století jsme si pod termínem „imunitou způsobené nemoci“ představovali choroby způsobené protilátkovou (adaptivní) imunitou. Koncept autoinflamatorních chorob způsobených poruchou vrozené imunity byl popsán poprvé v roce 1999 [1]. A tak vznikla duální koncepce autoinflamatorních a autoimunitních chorob. To byly dva krajní póly a mezi ně byly umístěny choroby s komplexní etiologií autoimunitní i autoinflamatorní (např. spondylartritida či reaktivní artritida). Tyto představy ilustruje schéma 1, zveřejněné v časopisu Autoimmune Review v roce 2021 [2].

Idiopatickou retroperitonální fibrózu a onemocnění asociované s IgG4 (IgG4-related disease – IgG4-RD) by v tomto schématu z roku 2021 bylo možné přiřadit ke skupině chorob se smíšenými poruchami imunity.

I tato klasifikace však byla postupně překonána a dnes se v kategorii imunitně podmíněných chorob kromě starších kategorií autoimunitních a autoinflamatorních hovoří o inflamazopatiích, interferonopatiích, poruchách NFkB dráhy, monogenních vaskulitidách, poruchách zpracování antigenu, poruchách proteazomu a dalších molekulárně definovaných příčinách imunitních chorob. K imunitou mediovaným chorobám patří i IgG4-RD, Castlemanova choroba a také idiopatická retroperitonální fibróza.

Pro lékaře nespecialistu na imunologii se tato diverzita příčin pomalu stává nepřehlednou. Nicméně schéma 1 umožňuje udělat si alespoň hrubou představu o komplexnosti těchto chorob, a proto je zde uvádíme.

Idiopatická retroperitoneální fibróza byla popsána v roce 1948 [3]. Podrobné poznání etiopatogeneze této nemoci však stále chybí. Byly sice popsány změny v tkáňové koncentraci jednotlivých cytokinů a predominantní výskyt u některých HLA skupin, ale to je zatím vše.

Ústup nemoci po kortikoidech, po rituximabu ale i po jiných formách biologické léčby, která cílí na imunitní děje, je důkazem imunitní etiopatogeneze této nemoci [4]. Od roku 2012 víme, že může být asociována s IgG4-RD [4]. V domácí literatuře na souvislost retroperitonální fibrózy s IgG4-RD jako první upozornili v roce 2013 Laco et al. a v roce 2015 Průcha et al. [5,6]. A tak v roce 2024 mluvíme o retroperitoneální fibróze asociované s IgG4-RD a o idiopatické retroperitonální fibróze bez průkazu této asociace. Důležité je, že léčba obou těchto forem má stejná pravidla [4].

Retroperitonální fibróza je jednou z široké palety příčin bolestí v bederní krajině. Tato poměrně vzácná diagnóza přivádí pacienty k lékaři často s bolestmi v průběhu ureteru, které se promítají jak do lumbální krajiny, tak i do levého či pravého hypogastria, mohou vyzařovat do oblasti třísla a u mužů i do varlete. Na cílené otázky pacient obvykle odpoví, že bolest má intermitentní až kolikovitý charakter, takže často vznikne podezření na litiázu v ureteru. Jak ilustrujeme v popisu případu, pečlivá anamnéza vedla k správnému nasměrování pacienta do urologické péče. Retroperitoneální fibróze věnovali pozornost četní domácí autoři, urologové, nefrologové i revmatologové [7–12].

Cílem tohoto článku je demonstrovat, že:

• intenzivní počáteční léčba s navazující udržovací léčbou antiCD20 protilátkou, rituximabem v kombinaci s cyklofosfamidem a dexamezonem vede k velmi rychlému poklesu akumulace fluorodeoxyglukózy (FDG) v ložisku, řádově v měsících, ale i k poměrně rychlému mizení fibrotických hmot v retroperitoneu, jak dokazuje připojená dokumentace. Na CT provedeném po 4 měsících léčby je popsána kompletní regrese. Ta byla potvrzena i PET/MR zobrazením v roce 2024.
• Cirkulující plazmablasty korelují s aktivitou této nemoci a mohou pomoci při rozhodování o délce udržovací léčby.

 

V následujícím textu přinášíme přehled informací o této velmi vzácné nemoci. Pacient podepsal standardní informovaný souhlas v souladu s poslední Helsinskou deklarací, který byl vytvořen pro pacienty naší nemocnice.

Popis případu

Pacient, narozený v roce 1965 (56 let), doposud nebyl vážně nemocen a žádné léky dlouhodobě neužíval. Kolem Vánoc 2020 začal pociťovat křečovité bolesti v pravém hypogastriu s vyzařováním do třísla a do pravé bederní krajiny. Intenzita bolesti v průběhu dne kolísala a s postupem času se zvyšovala. Při první návštěvě nízkoprahového příjmu nemocnice byly jeho bolesti mylně zhodnoceny jako lumbago, a pacient byl odeslán bez dalšího vyšetřování domů s doporučením neurologického vyšetření. Naštěstí jeho praktická lékařka analyzovala pečlivěji charakter bolestí a jejich průběh v čase, a tak z podrobné anamnézy vyvodila, že potíže odpovídají kolikovitým bolestem při ureterolitiáze. A proto pacienta poslala na urologii.

Urologové diagnostikovali sonograficky hydronefrózu na pravé straně. Akutní CT zobrazení potvrdilo hydronefrózu bez obturující litiázy a odhalilo patologickou tkáň v retroperitoneu obklopující velké cévy a pravostranný ureter. Zavedený JJ stent obnovil drenáž ledviny. Kontrolní CT po zavedení JJ stentu, nyní již s aplikací kontrastní látky v březnu 2021, zviditelnilo patologický, postkontrastně se sytící infiltrát kolem bifurkace aorty a dolní duté žíly. Pravostranný ureter byl částečně do tohoto infiltrátu také zavzatý. Laparoskopicky byl odebrán materiál na histologii.

Komplexní vyšetření materiálu na patologii prokázalo všechny charakteristické znaky IgG4-RD. Imunohistochemické vyšetření popsalo velmi četné IgG4⁺ plazmocyty až 70/HPF (high power field neboli zorné pole při velkém rozlišení). V odebraném materiálu byla prokázána fibróza, byly přítomny denzní lymfoplazmocytární infiltráty a obliterativní flebitida, tedy všechny čtyři znaky, které vyžadují kritéria pro histologické stanovení diagnózy IgG4-RD. Proliferační index Ki67 byl 25 %.

Vzhledem k tomu, že IgG4-RD může mít i vícečetná ložiska, bylo 2. 6. 2021 provedeno vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET/CT) s radiofarmakem FDG. Toto vyšetření zachytilo metabolicky aktivní infiltrát, který obkružoval kaudální část břišní aorty v oblasti bifurkace (maximální standardizovaná hodnota utilizace (SUV_max) = 16) a dále obkružoval odstup pravostranných společných ilických cév (SUV_max = 11). Kraniálně infiltrát zasahoval do výše dolních okrajů ledvin, kaudálně k bifurkaci aorty. Obdobný metabolicky aktivní infiltrát byl v oblasti společných ilických tepen až po jejich bifurkaci. Vyjma tohoto nálezu nebyla v organizmu prokázána další patologická ložiska s patologickou akumulací FDG.

Laboratorní vyšetření před léčbou neprokázalo žádné patologické odchylky. Krevní obraz byl zcela v normě, vč. nezvýšeného počtu eozinofilů.

Markery zánětu nebyly zvýšeny, pouze první hodnota CRP byla 11 mg/l a další byly již ve fyziologickém rozmezí (< 5 mg/l). Kvantitativní vyšetření imunoglobulinů bylo v normálním rozmezí, celkové IgG 11,70 (7,5–15,6)  g/l, celkové IgA 2,68 (0,82–4,53)  g/l, celkové IgM 1,85 (0,46–3,04)  g/l a celkové IgE 149 (0–100) kU/l). Koncentrace IgG4 v séru byla v normě 1,36 (0,08–1,40)  g/l, což ovšem IgG4-RD nevylučuje. Patologické však byly hodnoty cirkulujících plazmablastů.

Iniciální léčba byla založena na prednizonu v dávce 1 mg/kg, což u našeho pacienta bylo 80 mg/den. Pacient však prednizon v uvedené dávce začal brzy velmi špatně tolerovat, zvyšovaly se ranní glykemie, měl poruchy spánku a po 14 dnech léčby vůbec neustupovaly symptomy nemoci, spíše byly intenzivnější.

Pro závažné nežádoucí účinky léčby glukokortikoidy jsme přešli na léčebnou kombinaci, kterou s úspěchem používáme pro léčbu našich pacientů s IgG4-RD, ale i pacientů s multicentrickou Castlemanovou chorobou a kterou jsme dříve používali pro léčbu Waldenströmovy makroglobulinemie.

Pacient dostával rituximab v dávce standardně používané u lymfoproliferací (375 mg/m²) v infuzi 1× za 28 dní, nízkou imunosupresivní dávku cyklofosfamidu 300 mg/m² (600 mg celková dávka) v infuzi 1. a 15. den a dexametazon 20 mg v infuzi 1. a 15. den v 28denním cyklu. Prednizon jsme postupně vysadili. Data podávané léčby a použité dávky jsou uvedeny v tab. 1. Rituximab byl podáván pouze 1. den cyklu, cyklofosfamid a dexametazon pak 1. a 15. den 28denního cyklu ve formě nitrožilní infuze.

Na tuto dobře tolerovanou léčbu jsme pak navázali dle mezinárodního doporučení udržovací léčbou, rituximab v celkové dávce 1 000 mg + dexametazon 20 mg v infuzi v šestiměsíčních intervalech. Mezi třetí a čtvrtou aplikací se neplánovaně prodloužil interval a hned se to odrazilo na vzestupu počtu cirkulujících plazmablastů.

Účinek léčby jsme sledovali laboratorně monitorováním cirkulujících plazmablastů a také zobrazovacími technikami FDG-PET/CT vyšetřením a FDG-PET/MR zobrazením.

V červnu roku 2021, před zahájením léčby popisovanou trojkombinací, která vystřídala předchozí léčbu prednizonem, bylo významné reziduum retroperitonální fibrotické masy v korelaci s vysokou metabolickou aktivitou při FDG-PET/CT vyšetření. V rámci něj bylo provedeno i kontrastní CT vyšetření, na kterém je ložisko dobře zřetelné. Na dalším PET/CT z 6. 9. 2021 je významná regrese ložiska fibrózy i v CT obraze, nicméně jde o nativní low-dose CT zobrazení, na kterém je skutečně trochu složitější odlišit případné reziduum např. od cévních struktur.

K největší regresi tedy došlo v rozmezí června a září 2021. Následovalo CT vyšetření s kontrastní látkou z října 2021, ze kterého pochází námi vybrané obrázky. Zde by se dalo spekulovat maximálně o nějakém minimálním lemovitém reziduu, jehož odlišení je spíše již nad možnosti dané metody, každopádně významné (měřitelné) reziduum zde není vidět, podobně jako u následujících vyšetření vč. PET/CT z února 2023 a PET/MR. Jinými slovy, jde o maximální regresi, jakou lze vůbec očekávat.

Závěry těchto vyšetření dokládají obr. 1–4. Složený obr. 1 dokumentuje stav před léčbou a vývoj při léčbě z pohledu FDG-PET/CT zobrazení. Složený obr. 2 zobrazuje stav před léčbou a vývoj při léčbě metodou CT s kontrastem a metodou PET/MR zobrazení. Obr. 3 a 4 dokumentují totální vymizení infiltrátu při posledním PET/MR zobrazení.

Koncentrace podtřídy IgG4 nebyla vstupně zvýšená, a tak jsme ji dále nevyšetřovali. Pro sledování aktivity nemoci jsme vyšetřovali pouze počet cirkulujících plazmablastů metodou průtokové cytometrie (tab. 2).

Nyní, v průběhu udržovací léčby, je pacient téměř bez subjektivních potíží. Má sice stále laboratorní hematurii, ta snad ale ustane po definitivním odstranění stentu.

Protože délka udržovací léčby není nikde přesně definována, bude rozhodování o jejím pokračování či ukončení založeno na počtu cirkulujících plazmablastů v periferní krvi.

Nicméně při prodloužení intervalu udržovací léčby vidíme vzestup cirkulujících plazmablastů, což signalizuje trvající tendenci k reaktivaci nemoci.

Vývoj nemoci na FDG-PET/CT zobrazení dokumentuje obr. 1.

Diskuze

Definice nemoci a její incidence

Retroperitoneální fibróza je termín používaný pro nález fibrotických retroperitoneálních infiltrátů, které často způsobují obstrukci ureteru. Původní název má tato nemoc po urologovi, který ji popsal již v roce 1948, Ormondova choroba [3]. Klasické dřívější členění bylo na idiopatickou formu, která činila > 75 % všech případů, a na sekundární, u níž lékaři předpokládali určité zevní vyvolávající příčiny. Průkaz souvislosti zevních příčin se vznikem retroperitonální fibrózy však nebyl etiopatofyziologický, ale jen epidemiologický [4]. Po roce 2012, kdy byla rozpoznána, popsána a definována nová jednotka IgG4-RD, se retroperitoneální fibróza rozčlenila na:

• retroperitoneální fibrózu s průkazem IgG4-RD;
•    idiopatickou retroperitoneální fibrózu bez průkazu IgG4-RD [5–7].

 

Zásadní je, že léčba je stejná jak u retroperitonální fibrózy s prokázanou asociací s IgG4-RD, tak i u retroperitonální fibrózy bez tohoto průkazu [4].

Incidence této nemoci není v ČR zmapována. Zahraniční prameny uvádějí incidenci 0,1–1,3 případu/100 000 osob. Poměr mužů a žen je 2: 1 až 3: 1. Nemoc je nejčastěji diagnostikována ve věku 55–60 let [3,9].

Patofyziologie nemoci

Retroperitonální fibróza, ať již s průkazem asociace, či bez průkazu asociace s IgG4-RD, je imunitní choroba vedoucí k tvorbě fibrotizujícího zánětlivého infiltrátu, který postihuje adventicii abdominální aorty a ilických arterií a přechází na okolní retroperitoneum. Histologické vyšetření odebraného vzorku tkáně odpovídá kombinaci chronického zánětu s fibrotizací. Proto byl také použit termín chronická periaortitida, která může zahrnovat i zánětlivá aneurysmata abdominální aorty a perianeurysmatickou fibrózu. Zánětlivé infiltráty obsahují četné lymfocyty, plazmatické buňky a makrofágy. Tyto fibrotizující záněty byly patologům známy již dávno.

 

Klinické příznaky a laboratorní nálezy

Bolesti

Pravidelně je tato nemoc provázena bolestí v bederní oblasti, případně bolestí břicha, kterou pacienti často lokalizují do průběhu ureteru neboli do levého či pravého hypogastria. Někdy je bolest pociťována i v třísle. Bolesti jsou obvykle tupé, nejsou ovlivnitelné změnou polohy, často jsou intenzivněji pociťovány v noci. Postižení ureteru může občas imitovat koliku [3–12]. Systémové zánětlivé příznaky provázejí jen některé případy této nemoci [9], náš pacient je neměl.

 

Urologické příznaky

K urologickým příznakům patří bolesti varlete, hydrokéla, případně varikokéla. Varikokéla je důsledkem komprese spermatické žíly retroperitoneální fibrózou [9], ale ten stejný příznak může signalizovat tumor ledviny s trombotizací renální a spermatické žíly!

Pokud je tento proces limitovaný na periaortální oblast, tak ke kompresi ureteru nemusí dojít, pokud proces postihuje oblast periiliakální, tak ke kompresi ureteru dochází. Někdy může postižení dalšího ureteru následovat roky od počátku nemoci [5–12]. Pokud nemoc není včas léčena, tak může být dokonce příčinou ileózního stavu, jak popsali čeští chirurgové.

 

Cévní příznaky a další komplikace

Pokud při retroperitoneální fibróze dojde i k postižení cév a ke tvorbě aneurysmat v oblasti břišní aorty a ilických arterií, je třeba tato aneurysmata sledovat a případně léčebně zasáhnout [9]. IgG4-RD může imitovat maligní choroby, jak bylo popsáno v Klinické onkologii [13].

 

Histologická kritéria IgG4-RD

IgG4-RD nemá jednoznačný marker, jehož přítomnost či nepřítomnost by rozhodovala, zda je, či není nemoc přítomna. Proto byla přijata kritéria, která pomáhají histologické závěry zařadit do tří kategorií, na jistou nebo pravděpodobnou chorobu IgG4-RD a na nálezy nedostačující pro potvrzení této nemoci. Nepotvrzení této nemoci neznamená její vyloučení.

V literatuře se u IgG4-RD popisuje charakteristický histologický nález, který zahrnuje storiformní (rohožovitě uspořádanou) fibrózu, obliterativní flebitidu a denzní lymfoplazmocytární infiltrát se zvýšeným množstvím IgG4⁺ plazmocytů.

Vzhledem k tumoriformnímu charakteru těchto lézí připadají diferenciálně diagnosticky v úvahu mimo jiné zejména mezenchymální tumory, např. inflamatorní myofibroblastický tumor.

Pro diagnostiku IgG4-RD byla přijata kritéria, dle nichž lze zařadit histologické nálezy do tří kategorií:

• vysoce suspektní;
• pravděpodobný;
• nález nedostatečný pro stanovení IgG4-RD.

 

Těmto kritériím se říká Bostonská kritéria, podle města, v němž se konala konference, na níž byla tato kritéria přijata [14]. Uvádíme je v tab. 3.

Základem diagnostiky je mimo jiné průkaz IgG4 v plazmocytech a procentuální počet plazmocytů s pozitivitou IgG4 ze všech plazmocytů (IgG4⁺/IgG⁺). Pokud je poměr IgG4⁺/IgG⁺ plazmocytů > 40 %, je splněno jedno důležité kritérium IgG4-RD.

V našem případě byla splněna kritéria kategorie 1: nález vysoce suspektní pro IgG4-RD. Imunohistochemické vyšetření popsalo velmi četné IgG4⁺ plazmocyty (až 70/HPF) a dále všechny tři charakteristické znaky pro IgG4-RD: fibrózu, denzní lymfoplazmocytární infiltrát a obliterativní flebitidu [14], jak ilustruje obr. 5.

Uvedená Bostonská kritéria se jeví jako zcela jasná. Bohužel nejsou jediná. Na mezinárodní přijetí kandidovala společná kritéria Evropské a Americké revmatologické společnosti z roku 2020 [15,16]. V roce 2024 byla zvěřejněna nová japonská kritéria [17], která vychází z původních Bostonských kritérií z roku 2012. Tato exploze kritérií signalizuje obtížnost správného rozpoznání této nemoci [18,19]. Ale i při existenci více kritérií pro IgG4-RD se autoři většiny publikací o retroperitonální fibróze shodují, že kolem 50 % případů retroperitoneální fibrózy má prokazatelné znaky IgG4-RD [20–24]. Nenaplnění těchto histologických kritérií však neznamená, že etiopatogeneze je odlišná. Účinnost stejné léčby v případech retroperitonální fibrózy s naplněnými či nenaplněnými kritérii IgG4-RD signalizuje podobnou imunitní etiopatogenezi.

Histopatologií retroperitonální fibrózy se podrobně zabývají články psané našimi předními patology dr. Kamarádovou [5], prof. Hermanovou a prof. Plankem [25–28].

Laboratorní nálezy a markery IgG4-RD

Sedimentace erytrocytů a hodnota CRP jsou zvýšeny u nadpolovičního počtu pacientů. Vysoké hodnoty CRP jsou provázeny intenzivními systémovými příznaky. Vývoj těchto parametrů nekoreluje s vývojem fibrotického ložiska. A ani k časné detekci relapsu nelze použít tyto laboratorní parametry systémové zánětlivé reakce (CRP či sedimentace) [5–12]. Pacienti, kteří splní morfologickou diagnózu IgG4-RD, mohou mít zvýšené laboratorní markery této choroby, podtřídu IgG4 a počet cirkulujících plazmablastů, které pak lze používat pro sledování aktivity nemoci.

U popisované nemoci bývají často také patologické hodnoty antinukleárních protilátek, protilátek proti štítné žláze nebo pozitivní průkaz revmatoidního faktoru bez jednoznačné signifikance [29–31].

 

Podtřída IgG4

V současnosti není známa příčina vzestupu koncentrace IgG4 u IgG4-RD, a tak je pochopitelná tendence nazývat tento jev epifenoménem. Také IgE bývá často vyšší, zvláště u pacientů s eozinofilií, zatímco IgA a IgM jsou v normě či jen nepatrně vyšší.

Dle analýzy zveřejněné v roce 2023 provází zvýšení podtřídy IgG4 chronické choroby různých orgánů (21,7 %), revmatické imunitní nemoci (19,4 %), bakteriální infekce (11,5 %) a maligní tumory (5,2 %), zatímco pouze ve 3,2 % ze všech případů zvýšení sérové koncentrace IgG4 nad horní fyziologickou hranici bylo příčinou IgG4-RD [32].

Takže mírné zvýšení podtřídy IgG4 nad fyziologickou hranici provází četné choroby, ne pouze IgG4-RD.

Výrazný vzestup nad fyziologickou hranici však obvykle provází již jen IgG4-RD. Wang et al. ve své epidemiologické studii navrhují optimální cut-off hodnotu IgG4 3,35 g/l, zatímco horní hranice fyziologické hodnoty je 1,4 g/l [32].

Při analýze osob s hodnotou IgG4 nad 3,34 g/l byla senzitivita a specificita 96 % a 71 %. Nicméně připouští se také stanovení diagnózy IgG4-RD na základě histologie bez zvýšené hodnoty IgG4 v séru [32]. Podobné zkušenosti popisují i domácí publikace [33–36].

Plazmablasty v periferní krvi, marker aktivity nemoci

Aktivitu nemoci lze hodnotit i pomocí vyšetření průtokovou cytometrií, kdy stanovujeme absolutní počet cirkulujících plazmablastů. Plazmablasty jsou charakterizovány svým imunofenotypem CD19low20-27++38++45+138low, který je odlišuje od CD19+45dim138++ plazmocytů, a jejich přítomnost v periferii zdravých jedinců je pod 650 buněk na ml. Zvýšení absolutního počtu cirkulujících plazmablastů pak může ukázat na některá imunitou vyvolaná onemocnění, jako jsou např. revmatoidní artritida či Sjögrenův syndrom. V případech IgG4-RD se jedná povětšinou o zvýšení nad hladinu 900 plazmablastů na ml plné krve. Wallace et al. uvádějí medián počtu plazmablastů pacientů s aktivní IgG4-RD 4 698 ml s rozptylem 610–7 954. U zdravých kontrolních osob zvýšení plazmablastů nedetekovali [15,16].

Celkem u 36 % pacientů s prokázanou IgG4-RD byla koncentrace podtřídy IgG4 v normě, ale počet plazmablastů byl zvýšený s podobnými hodnotami jako u pacientů se zvýšením koncentrace IgG4. Flow-cytometrická detekce plazmablastů v krvi poskytuje nejsenzitivnější modalitu pro diagnostiku IgG4-RD. Uvádí se senzitivita 95 % a specificita 82 % při použití hranice 900 plazmablastů/ml [37].

Při aktivní IgG4-RD jsou obvykle výrazně zvýšeny počty plazmablastů v periferní krvi, z nichž většina bývá IgG4⁺, a to i při nezvýšené koncentraci podtřídy IgG4 [38–41].

Anti-CD20 léčiva (rituximab) depletující zralé B-lymfocyty nepřímo snižují hladinu CD20 negativních plazmablastů, které z nich vznikají. Avšak tato léčba má jen omezený dosah do lymfatických uzlin, a hladina plazmablastů se proto může po čase opět zvýšit [42,43].

Bylo prokázáno, že aktivita IgG4-RD stanovená pomocí cirkulujících plazmablastů koreluje s aktivitou nemoci detekovatelnou metodou FDG-PET/CT [44].

Přehled příznaků a laboratorních nálezů

Pro ilustraci projevů retroperitonální fibrózy a ji provázejících laboratorních nálezů jsme tato data extrahovali ze čtyř velkých studií [45–48] do tab. 4.

Léčba

Léčba retroperitoneální fibrózy se postupně vyvíjí. Urologická léčba má za cíl obnovit drenáž ledviny a odstranit obstrukci ureteru. Pokud lze, používají urologové JJ stent. V případech, kdy stentem nelze vyřešit drenáž ledviny, je nutná nefrostomie [9]. Tento přehled je zaměřen na medikamentózní léčbu, vývoj urologických léčebných postupů popisuje Fedorko [9]. Medikamentózní léčbu můžeme rozdělit do tří kategorií:

• léčba glukokortikoidy v monoterapii;
•    léčba glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy;
•    léčba glukokortikoidy v kombinaci s anti-CD20 protilátkou;
•    léčba dalšími biologickými léky.

 

Glukokortikoidy, cytostatická imunosupresiva (cyklofosfamid, metotrexát, azathioprin) a nová imunosupresiva typu cyklosporinu a mykofenolátu

Glukokortikoidy v monoterapii byly dlouho léčbou volby, dnes jsou nahrazovány kombinovanou léčbou. Názory na dávky glukokortikoidů se různí. Obvykle se používal prednizon v iniciální dávce 0,6–1,0 mg/kg/den. Tato dávka byla jen velmi pomalu snižována s cílem dostat se na dávku 5–7,5 mg/den (dle jiných autorů 2,5–5 mg/den) až po 6–9 měsících velmi pozvolného snižování dávky. Iniciální dávka prednizonu 0,6–1,0 mg/kg/den se obvykle podává 2–4 týdny a snižuje se o 5 mg každé 1–2 týdny až na udržovací dávku (2,5–5 mg/den), která se podává po dobu 2–3 měsíců [49].

Jiné léčebné schéma doporučuje iniciální dávku prednizonu 1 mg/kg/den po dobu 1 měsíce a v případě léčebné odpovědi následné postupné snižování v 2.–4. měsíci na cílovou dávku 10 mg/den ve 4. měsíci léčby. A tato dávka je pak v dalších 6 měsících postupně snižována do vysazení.

Léčebná odpověď byla definována jako zmenšení průměru patologické masy o 50 % a zlepšení laboratorních ukazatelů o 50 %, pokud byly patologické. Pokud se podařilo výše uvedenou léčbu realizovat bez redukce dávek, byl počet léčebných odpovědí mezi 75–95 %. Pokud je léčebná odpověď dostatečná a fibrotické masy ustoupí natolik, že vymizí komprese ureteru, pak je možno pokusit se odstranit stent [50].

Přehled starších prací, v nichž bylo použito klasických imunosupresiv, metotrexát, azathioprin a cyklofosfamid, byl v domácí literatuře již publikován [51–53]. Z těchto prací vyplynulo, že uvedené léky (metotrexát, cyklofosfamid, azathioprin, mykofenolát mofetil a cyklosporin) potencují účinek prednizonu, což umožňuje zásadní redukci prednizonu a zkrácení doby jeho podávání.

Kombinace kortikoidů s uvedenými léky se považovala před érou rituximabu za optimální léčbu s menšími nežádoucími účinky, než provázejí monoterapii prednizonem [4,9,12,29,30]. Žádná studie však neřešila, který z citovaných léků považovat do kombinace za nejvhodnější.

 

Anti-CD20 monoklonální protilátka – rituximab

Idiopatická retroperitoneální fibróza je autoimunitní choroba a v její patogenezi hrají důležitou roli B-lymfocyty. A proto se v posledních letech dostává do popředí léčba protilátkou proti antigenu CD20, který je vysoce exprimován na B-lymfocytech (anti-CD20 protilátka rituximab). Tento lék cíleně ničí B-lymfocyty, které se podílejí tvorbou cytokinů na rozvoji fibroinflamatorního procesu. Rituximab sice obecně tlumí B-buněčnou imunitu podobně jako glukokortikoidy, ale má podstatně méně nežádoucích účinků (užší spektrum působení) než glukokortikoidy. První publikace popisující příznivý účinek rituximabu u pacienta s chronickou periaortitidou a retroperitoneální fibrózou se objevila v roce 2012 [54]. Následně se objevily další publikace, které formou popisů případů potvrzují léčebný přínos rituximabu u pacientů s IgG4-RD anebo s idiopatickou retroperitonální fibrózou [55–58].

Od roku 2018 se v odborné literatuře začaly objevovat klinické studie testující rituximab u retroperitoneální fibrózy, související či nesouvisející s IgG4-RD.

 

Bostonská studie

První a zatím největší studie byla provedena a publikována autory z Bostonu [59]. Do studie bylo zařazeno 26 pacientů s retroperitoneální fibrózou. Z těchto 26 pacientů bylo 19 hodnoceno jako retroperitoneální fibróza související s IgG4-RD a 7 pacientů bylo hodnoceno jako idiopatická retroperitoneální fibróza. Všichni pacienti byli léčeni rituximabem. Celkem 19 (73 %) dostávalo rituximab v monoterapii a zbytek v kombinaci s glukokortikoidy. Rituximab byl podáván v celkové dávce 1 000mg ve 14denních intervalech, min. 2× po sobě, vždy s premedikací obsahující metylprednizolon 100 mg, antihistaminika a acetaminofen 650 mg. Všech 19 pacientů s rituximabem v monoterapii si před léčbou stěžovalo na bolesti. Tyto bolesti po léčbě pominuly. U 25 léčených bylo provedeno opakované radiografické vyhodnocení, u 22 (88 %) došlo k radiografickému zlepšení (zmenšení infiltrátu). Z 10 pacientů, kteří měli zavedený stent do ureteru a/nebo perkutánní nefrostomii, se podařilo u 4 (40 %) odstranit stent či nefrostomii. Léčebné odpovědi byly u pacientů s kombinovanou léčbou rituximabem a glukokortikoidy podobné jako u pacientů s rituximabem v monoterapii, Tato studie potvrdila účinek rituximabu u pacientů s retroperitoneální fibrózou i v monoterapii, a to jak s prokázanou asociací s IgG4-RD, tak u idiopatické retroperitoneální fibrózy. Čím delší je interval od zavedení ureterálního stentu do zahájení léčby, tím menší je pravděpodobnost, že se po léčbě podaří stent odstranit [59]. Práce však neuvádí dlouhodobé sledování po léčbě!

 

Kanadská studie

Druhou retrospektivní studii hodnotící přínos rituximabu, tentokráte pouze pro pacienty s idiopatickou retroperitoneální fibrózou, publikovala Boyeva et al. z Kanady [60]. U všech 10 pacientů byla zobrazovacími vyšetřeními potvrzena regrese rozměrů fibrotických infiltrátů. Autoři této studie však upozorňují na otázky, které stále čekají za zodpovězení. Udržovací léčba rituximabem předejde recidivám, ale není jasné, jak dlouho by měla být podávána [60].

 

Italská studie

Třetí studie, která byla do roku 2024 publikována, je z Florencie [61]. Do této studie bylo zařazeno dokonce 20 nemocných s idiopatickou retroperitoneální fibrózou bez průkazu souvislosti s IG4-RD. Autoři opět prokázali velmi dobrou toleranci rituximabu a vysoký počet léčebných odpovědí [61].

 

Francouzské studie

První celonárodní francouzská studie analyzovala celkem 156 pacientů registrovaných v jejich databázi. Z nich 33 bylo léčeno rituximabem. Klinickou léčebnou odpověď zaznamenali u 29 z 31 hodnocených (93,5 %). Při mediánu sledování 24,8 měsíce nemoc relabovala u 13 z 31 pacientů s léčebnou odpovědí s mediánem intervalu 19 měsíců od poslední aplikace rituximabu. Tato studie jako první hodnotila i udržovací léčbu a prokázala absenci relapsu při důsledném používání udržovací léčby. Proto autoři studie jednoznačně doporučují udržovací léčbu, jejíž benefit převažuje zvýšené riziko infekcí, které s sebou udržovací léčba rituximabem přináší kvůli hypogamaglobulinemii, a opět poukazují na zatím nevyřešenou otázku „jak dlouho“ [62].

Na ni navazuje menší studie z revmatologického centra, v rámci níž sledovali 13 pacientů. Léčbu rituximabem hodnotili metodou FDG-PET/CT a potvrdili jak vymizení akumulace FDG, tak zmenšení průměru retroperitonální masy v průměru ze 72 mm na 52 mm. Po léčbě rituximabem se také zmenšil počet pacientů s hydronefrózou z 11 na 6 [63]. V této studii však také chybí dlouhodobé sledování.

 

Zkušenosti s novějšími anti-CD20 monoklonálními protilátkami

Rituximab je hodnocen i dalšími autory menších studií či popisů případů jako vhodný lék pro tuto chorobu [64–66].

Po úspěchu rituximabu v léčbě lymfoproliferativních chorob byly uvedeny na trh další anti-CD20 monoklonální protilátky – ofatumumab a obinutuzumab. V poslední době je hlavně obinutuzumab považován za nejúčinnější anti-CD20 protilátku pro léčbu low-grade lymfoproliferací a je v této indikaci používán [67].

Do května 2024 však vyšla pouze jedna publikace popisující použití ofatumumabu [68] u retroperitonální fibrózy. Překvapivě není žádná publikace, která by popsala použití obinutuzumabu, i když by měl být účinnější než předchozí anti-CD20 monoklonální protilátky, alespoň u low-grade lymfoproliferací.

Z citovaných publikací vyplývá, že rituximab (obecně anti-CD20 protilátky) jsou pro nemocné s idiopatickou retroperitoneální fibrózou velkým přínosem. Nicméně účinnost monoterapie rituximabem je časově limitovaná a vyžaduje udržovací léčbu, jak prokázali a doporučili v roce 2017 autoři francouzské studie [62] a náš případ.

 

Tocilizumab a infliximab

V procesu vzniku retroperitoneální fibrózy má důležitou úlohu interleukin 6. A proto byla u rezistentních případů testována léčba tocilizumabem. V roce 2023 jsou k dispozici čtyři publikace popisující její léčebný efekt převážně u refrakterních aortitid [69–72].

Přínos infliximabu pro retroperitonální fibrózu zatím byl popsán a potvrzen pouze v jediné publikaci, které vyšla v roce 2012 [73].

 

Sirolimus

Sirolimus je běžně používaný v transplantační medicíně pro potlačení rejekce transplantátu. Sirolimus prokázal svůj přínos také v léčbě četných autoimunitních nemocí, vč. systémového lupus erythymatodes, juvenilní idiopatické artritidy a primárního antifosfolipidového syndromu.

V roce 2023 byla publikována první práce popisující přínos sirolimu pro osm pacientů s retroperitoneální fibrózou hospitalizovaných v Pekingu. Pomocí zobrazovacích vyšetření byl prokázán ústup fibrózních změn nejméně o polovinu. K červnu 2024 je to první publikovaný přínos sirolimu pro léčbu retroperitoneální fibrózy [74]. Sirolimus je často používán pro léčbu retroperitoneální lymfangioleiomyomatózy.

 

Udržovací léčba a sledování IgG4-RD

IgG4-RD má vysokou frekvenci recidiv i po dosažení remise nemoci, a to je důvodem, proč se začala aplikovat udržovací léčba. Dříve to byla léčba glukokortikoidy, nyní je v této indikaci doporučována udržovací léčba rituximabem [75]. Proto jsme tento postup použili i u našeho pacienta.

 

Léčba kombinací rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu

Retroperitonální fibróza je velmi vzácný imunitní proces, jehož jádrem jsou nemaligní lymfocyty. Proto léčba cílila na tyto nemaligní lymfocyty původně monoterapií prednizonem, později kombinací prednizonu s cyklofosfamidem, která se osvědčila, a dalšími imunosupresivy [76–78]. Proto je logické tuto kombinaci použít a přidat k ní jako třetí účinný lék rituximab (případně jinou novou anti-CD20 monoklonální protilátku).

Vzhledem k vzácnosti retroperitonální fibrózy, a tedy i limitovaným zkušenostem s její léčbou je přínosné přihlédnout ke zkušenostem získaným při léčbě jiných chorob, v nichž mají lymfocyty taktéž zásadní etiopatologickou roli.

Kombinace rituximabu s cyklofosfamidem a dexametazonem je již roky používaná jak pro některá low-grade maligní lymfoproliferativní onemocnění, tak pro nemaligní nemoci s lymfocytární proliferací imunitní etiologie. U Waldenströmovy makroglobulinemie, indolentní low-grade lymfoproliferace, byla srovnávána léčba monoterapií rituximabem s kombinovanou léčbou se závěrem, že remise po rituximabu v monoterapii mají kratší trvání než v případě rituximabu v kombinaci s dalšími léky. Progression free survival (PFS), přežití bez progrese, bylo po monoterapii rituximabem 14–23 měsíců, zatímco po kombinaci rituximabu s alkylačním cytostatikem bendamustinem 65 měsíců. Proto se monoterapie rituximabem u Waldenströmovy makroglobulinemie doporučuje jen v případě závažné neutropenie či trombocytopenie [79,80].

Rituximab v kombinaci s cyklofosfamidem používáme již léta pro léčbu Castlemanovy nemoci. Pouze v jednom případě Castlemanovy nemoci jsme podali rituximab v monoterapii bez cyklofosfamidu, protože mladá pacientka plánovala graviditu. Remise po rituximabu měla jen krátké trvání, jak dokládáme v citované práci laboratorními ukazateli [81]. V případech, kdy jsme pro pacienty s Castlemanovou chorobou použili kombinovanou léčbu, rituximab, cyklofosfamid a dexametazon, měla remise delšího trvání [82,83].

Imunitní etiologii s tvorbou reaktivních lymfocytů má také IgG4-RD. První případ této nemoci jsme léčili uvedenou trojkombinací od roku 2016 a zveřejnili formou popisu případu v roce 2018. U popsané pacientky však nemoc opakovaně relabovala a nyní je na pravidelné udržovací léčbě rituximabem v 6měsíčních intervalech [84].

IgG4-RD má dnes již svá oficiální doporučení pro léčbu, která vyšla i v domácím písemnictví [52], a jednou z alternativ je, vyjma kombinace rituximabu a glukokortikoidů, opět trojkombinace rituximabu s cyklofosfamidem a dexametazonem a následná udržovací léčba anti-CD20 monoklonální protilátkou [19,19,52,53].

Takže pacienta jsme léčili v souladu s tímto nejnovějším mezinárodním doporučením.

Vycházejíce z našich zkušeností s léčbou imunitních chorob typu Castlemanovy choroby a IgG4-RD s různými formami manifestací, rozhodli jsme se i v případě retroperitoneální fibrózy s morfologickým obrazem IgG4-RD použít kombinaci rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu, která je velmi dobře tolerována. Za mnoho let, co ji používáme, jsme se setkali pouze s jedním případem intolerance cyklofosfamidu u mladší ženy s Castlemanovou chorobou. Tento problém jsme vyřešili použitím bendamustinu místo cyklofosfamidu. Je možné, že díky této trojkombinaci došlo k velmi rychlému mizení fibrotický hmot již v prvním roce od zahájení lčéby.

Na základě našich zkušeností s léčbou vybraných imunitních chorob typu Castlemanovy nemoci, IgG4-RD a případně nemoci chladových aglutininů upřednostňujeme podávání rituximabu v kombinaci s dexametazonem a alkylačním cytostatikem typu cyklofosfamidu také pacientům s retroperitonální fibrózou a po ukončení léčby pak následnou udržovací léčbu rituximabem. V současnosti je to nejúčinnější dostupná léčba.

 

Závěr

1) Léčba retroperitoneální fibrózy obvykle vyžaduje instrumentální urologickou diagnostiku a léčbu a trvalé sledování na ambulanci urologie. 2) Medikamentózní léčba se postupně vyvíjela od monoterapie prednizonem přes kombinace prednizonu s klasickým cytostatickými imunosupresivy, později byla použita do kombinace i nová imunosupresiva. 3) V posledních letech je základním lékem pro tuto nemoc rituximab a jeho kombinace. Na našem pracovišti považujeme za optimální kombinaci rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu, která má potenciál dosáhnout delšího trvání léčebné odpovědi než dvojkombinace rituximabu a glukokortikoidů. 4) Nemoc má tendenci k recidivě, proto je na místě monitorování aktivity nemoci a podávání udržovací léčby. Jak dlouho ji podávat, není jasné, v našem případě se řídíme dle vývoje počtu cirkulujících plazmablastů v periferní krvi. 5) Pro sledování pacientů je optimální PET zobrazení, ať již FDG-PET/CT, či FDG-PET/MR. Dále lze použít specifické laboratorní markery (počet cirkulujících plazmablastů a koncentrace podtřídy IgG4), pokud jsou v době stanovení diagnózy patologické [32,87,88]. 6) Pokud po přerušení udržovací léčby rituximabem dochází k vzestupu laboratorních markerů nemoci, je třeba medikamentozní léčbu obnovit. 7) PET/MR (resp. jeho MR část) poskytne v tomto případě srovnatelně kvalitní zobrazení jako plnohodnotné CT s aplikací kontrastní látky (provedené v rámci PET/CT) a je určitě lepší než low-dose CT v rámci PET/CT, navíc s nižší radiační zátěží. PET/MR tedy u těchto pacientů může být dobrou volbou pro sledování s přesnějším zobrazením reziduálních fibrotických hmot než FDG-PET/CT s low-dose CT zobrazením.

 

Dedikace

Publikace byla vytvořena na podporu těchto aktivit: MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a Institucionální aktivity MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).