Gemcitabin/ nab-paklitaxel v 1. linii léčby pokročilého karcinomu pankreatu – přímé porovnání s režimem mFOLFIRINOX

Súhrn

Metastatický duktální karcinom pankreatu (metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma – mPDAC) patří mezi maligní onemocnění s nejvyšší letalitou. Dnešní terapeutické možnosti zahrnují podle doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) v 1. linii dublet chemoterapii gemcitabin + nab-paklitaxel (Gem/Nab-P) nebo modifikovaný režim FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) a u pacientů v horším celkovém stavu monoterapii gemcitabinem. Nepřímé srovnání základních studií s Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX v porovnání s gemcitabinem v monoterapii (PRODIGE-4 a MPACT) naznačilo delší celkové přežití (overall survival – OS) u pacientů s mFOLFIRINOX. Je ale třeba vzít v úvahu, že do studie MPACT s Gem/Nab-P byli zařazováni pacienti s celkově horším výkonnostním stavem. Přímé porovnání těchto režimů chemoterapie chybělo. Nepřímá porovnání z reálné praxe ukazují jejich srovnatelnou účinnost z hlediska OS, přežití bez progrese i podílu léčebných odpovědí, konzistentně odlišný je profil bezpečnosti. Nedávno publikovaná studie fáze II/III GENERATE, která přímo porovnávala Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX u nepředléčených pacientů s mPDAC, prokázala významně delší OS u pacientů léčených Gem/Nab-P přesahující 17 měsíců při nižší incidenci nehematologické toxicity. Výsledky vyvolaly na kongresu ESMO 2023 živou diskuzi. Porovnání Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX se ve své prezentaci na konferenci PragueONCO 2024 věnoval i prof. Prager, který vyzdvihl minimálně srovnatelnou účinnost obou režimů a lepší bezpečnost Gem/Nab-P a doložil přínos Gem/Nab-P také u pacientů starších 70 let a pacientů s výkonnostním stavem (performance status – PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 2. Je třeba také vzít v úvahu, že volba 1. linie léčby určuje terapeutické možnosti ve 2. linii. Při aplikaci Gem/Nab-P lze dnes ve 2. linii využít pegylovaný lipozomální irinotekan (nal-IRI) v kombinaci s 5-fluorouracilem a leukovorinem (5-FU/LV), který prokázal prodloužení OS v porovnání s 5-FU/LV ve studii III. fáze NAPOLI-1. U pacientů předléčených režimem mFOLFIRINOX lze ve 2. linii využít gemcitabin nebo Gem/Nab-P. Včasné vyšetření molekulárních prediktivních parametrů umožní identifikovat případy, pro které je k dispozici vhodná cílená léčba nebo imunoterapie.

Klíčová slova:

karcinom pankreatu – FOLFIRINOX – gemcitabin/nab-paklitaxel – studie GENERATE – nanolipozomální irinotekan

Úvod

Základem léčby pokročilého/metastatického adenokarcinomu pankreatu (pancreatic ductal carcinoma – PDAC) je chemoterapie. Již řadu let jsou za srovnatelné režimy pro 1. linii léčby považovány dublet gemcitabin + nab-paklitaxel (Gem/Nab-P) a triplet FOLFIRINOX (irinotekan, oxaliplatina a 5-fluorouracil). Tato praxe vychází ze dvou samostatných randomizovaných klinických studií – PRODIGE-4 [1] a MPACT [2], které prokázaly superioritu Gem/Nab-P obou režimů v porovnání se samotným gemcitabinem. Přímé porovnání režimu FOLFIRINOX a Gem/Nab-P ale dříve chybělo. Uvedené studie naznačovaly možné delší celkové přežití (overal survival – OS) při podávání režimu FOLFIRINOX (medián OS 11,1 měsíce ve studii PRODIGE-4 [1]) než při léčbě Gem/Nab-P (medián OS 8,5 měsíce ve studii MPACT [2]). Výkonnostní stav u pacientů s pokročilým PDAC je významný prognostický faktor. Při interpretaci dat je proto třeba brát v úvahu, že do studie MPACT s Gem/Nab-P byli zařazeni také pacienti s horším výkonnostním stavem (performance status – PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS 0–2) v porovnání se studií PRODIGE-4 (ECOG PS 0–1) [1,2]. Současná doporučení ESMO [3] uvádějí oba režimy chemoterapie jako vhodné možnosti 1. linie léčby lokálně pokročilého/metastatického PDAC u nemocných s ECOG PS 0/1 a hladinou bilirubinu ≤ 1,5 horní hranice normálu (upper limit of normal – ULN), přičemž v případě ECOG PS 2 (Karnofského index (Karnofsky performance status – KPS)) ≥ 70) a hladině bilirubinu ≤ 1,5 ULN je doporučen Gem/Nab-P, při vyšší hladině bilirubinu gemcitabin v monoterapii [3]. Důležité je včasné vyšetření molekulárních prediktivních parametrů, což umožní identifikovat nemocné, pro které je vhodná cílená léčba nebo imunoterapie. V případě prokázané germinální mutace BRCA1/2 je po úvodní nejméně 16týdenní léčbě chemoterapie režimem na bázi platiny vhodná udržovací léčba olaparibem. U nádorů dMMR/MSI-high je nutno uvažovat v 2. linii podání imunoterapie, a pokud je zachycena fúze NTRK, tak je také v 2. linii nutné zvážit podání enterktinibu nebo larotrektinibu.

Delší celkové přežití s Gem/Nab-P v porovnání s mFOLFIRINOX v 1. linii léčby mPDAC ve studii GENERATE

Na kongresu ESMO byly v roce 2023 prezentovány výsledky klinické studie GENERATE [4], která porovnávala dublet Gem/Nab-P s režimy mFOLFIRINOX a S-IROX (S-1, irinotekan, oxaliplatina) v 1. linii paliativní léčby mPDAC. Výsledky překvapivě ukázaly delší OS u pacientů s dubletem v porovnání s triplety chemoterapie při nižší incidenci nehematologické toxicity. Tyto výsledky vyvolaly na kongresu živou debatu, především z důvodu výjimečně dlouhého mediánu OS dosaženého s dubletem chemoterapie Gem/Nab-P 17,1 měsíce. Hypotetickým vysvětlením by mohla být nižší toxicita tohoto režimu [5].

Multicentrická otevřená studie fáze II/III GENERATE [4] proběhla v 45 centrech v Japonsku. Zařadila 426 pacientů ve věku 20–75 let s metastatickým/recidivujícím PDAC s ECOG PS 0/1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 k podávání nab-paklitaxelu (125 mg/m²) plus gemcitabinu (1 000 mg/m²) 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu nebo k modifikovanému režimu FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m², irinotekan 150 mg/m², l-leukovorin 200 mg/m² a fluorouracil 2 400 mg/m²) 1.–3. den každého 14denního cyklu nebo režimu S-IROX (oxaliplatina 85 mg/m², irinotekan 150 mg/m² a S-1 80 mg/m²/den) 1.–7. den každého 14denního cyklu. Primárním sledovaným parametrem části fáze III bylo OS.

Plánovaná předběžná analýza proběhla v březnu 2023. Medián OS dosáhl, jak již bylo uvedeno, 17,1 měsíce ve skupině s Gem/Nab-P v porovnání s 14,0 měsíce ve skupině s mFOLFIRINOX (HR = 1,31; 95% CI 0,97–1,77) a 13,6 měsíce ve skupině s S-IROX (HR = 1,35; 95% CI 1,00–1,82). Pravděpodobnost dosažení superiority při finální analýze byla predikována na 0,73 % s režimem mFOLFIRINOX a na 0,48 % s režimem S-IROX. Studie byla proto ukončena pro marnost. Nejčastější nehematologickou nežádoucí příhodou stupně 3–4 byla anorexie, která byla významně častější ve skupině s režimem mFOLFIRINOX (23,3 %) a S-IROX (27,5 %) než ve skupině s Gem/Nab-P (5,0 %) [4].

Vyšší podíl léčebných odpovědí s Gem/Nab-P než s mFOLFIRINOX v 1. linii léčby lokálně pokročilého PDAC

V loňském roce byla také publikována studie, která porovnávala režim mFOLFIRINOX s Gem/Nab-P v 1. linii léčby lokálně pokročilého PDAC. Jednalo se o multicentrickou randomizovanou studii fáze II (JCOG1407) [6], která rovněž proběhla v Japonsku. Jejím primárním sledovaným parametrem bylo 12měsíční OS. Hlavní sekundární sledované parametry zahrnovaly přežití bez progrese (progression free survival – PFS), celkovou míru odpovědí (overall response rate – ORR), odpověď na léčbu dle hladiny nádorového markeru CA19-9 (hodnocená u pacientů s hladinou CA19-9 před zahájením léčby > 100 U/ml a definovaná jako nejméně 50% pokles) a výskyt nežádoucích příhod.

Zařazeno bylo 125 pacientů. Roční OS činilo 77,4 % ve skupině s mFOLFIRINOX a 82,5 % ve skupině s Gem/Nab-P (HR = 1,096; 95% CI 0,726–1,654), což je statisticky nevýznamný rozdíl. Medián PFS byl v obou terapeutických skupinách také srovnatelný, dosáhl 9,4 měsíce s Gem/Nab-P a 11,2 měsíce s mFOLFIRINOX (HR 1,359; 95% CI 0,939–1,968). ORR (kompletní remise (complete response – CR) + parciální remise (partial response – PR)) činil 42,1 % s Gem/Nab-P a 30,9 % s mFOLFIRINOX, podíl pacientů s kontrolou onemocnění (CR + PR + stabilizace onemocnění stable disease – SD)) pak 96,5 % s Gem/Nab-P a 87,3 % s mFOLFIRINOX a také odpovědi dle hladiny CA 19-9 bylo dosaženo častěji s Gem/Nab-P, a to u 85,0 % pacientů v porovnání s 57,1 % pacientů léčených mFOLFIRINOX. Nehematologické nežádoucí příhody stupně 3/4 se vyskytovaly častěji ve skupině s mFOLFIRINOX.

Srovnatelné přežití i přes méně příznivé vstupní charakteristiky pacientů léčených Gem/Nab-P v porovnání s FOLFIRINOX v 1. linii léčby mPDAC v reálné praxi

Registr PURPLE

Další data z reálné praxe z přímého porovnání Gem/Nab-P a mFOLFIRINOX v léčbě pokročilého PDAC přináší registr PURPLE (Pancreatic cancer: Understanding Routine Practice & Lifting End results), který funguje v Austrálii a na Novém Zélandu [7]. Analýza výsledků léčby těmito režimy u pacientů s nepředléčeným lokálně pokročilým/metastatickým PDAC ukázala srovnatelné OS a PFS, přestože skupina pacientů s Gem/Nab-P byla v průměru starší (medián věku 67 vs. 59 let, p < 0,001), měla celkově vyšší Charlsonův index komorbidit (p = 0,002) a horší průměrný výkonnostní stav (ECOG PS 1 vs. 2). Cílem této observační kohortové analýzy registru PURPLE [8] bylo porovnat přežití pacientů s pokročilým/metastatickým PDAC mezi terapeutickými režimy v 1. linii léčby a následnou terapií v reálné praxi a určit, zda je optimální sekvence léčby spojena s delším přežitím. Léčbu volil ošetřující lékař podle obvyklých standardů. Z 1 551 pacientů ze 14 center mělo 615 lokálně pokročilý/metastatický PDAC léčený v 1. linii kombinovaným režimem chemoterapie.

Analyzováno bylo 376 pacientů s režimem Gem/Nab-P a 73 s FOLFIRINOX. Kromě již uvedených rozdílů (vyšší věk, horší výkonnostní stav a vyšší počet komorbidit u pacientů léčených Gem/Nab-P) byly vstupní charakteristiky pacientů v obou skupinách srovnatelné. Primárním sledovaným parametrem bylo OS. Výsledky ukázaly medián OS 11,3 měsíce ve skupině s Gem/Nab-P a 12,3 měsíce ve skupině s režimem mFOLFIRINOX (HR 1,15; 95% CI 0,85–1,57; p = 0,37), medián PFS 5,7 měsíce s Gem/Nab-P a 5,1 měsíce s mFOLFIRINOX (HR 0,92; 95% CI 0,69–1,22; p = 0,54) a žádný rozdíl mezi režimy nebyl pozorován ani z hlediska ORR (21,8 % s Gem/Nab-P a 20,5 % s mFOLFIRINOX; p = 0,81). Druhou linii léčby dostávalo 37 % vs. 44 % pacientů, což je také srovnatelný výsledek (p = 0,29) [7].

Německý registr AMETHYST

Analýza dat z německého registru karcinomu pankreatu také ukázala, že v reálné praxi je v 1. linii léčby pokročilého PDAC Gem/Nab-P podáván častěji u nemocných s méně příznivými vstupními charakteristikami. Pacienti léčení Gem/Nab-P byli v průměru starší, měli častěji horší ECOG PS a více komorbidit. V této prospektivní kohortové studii TPK, AMETHYST [8] bylo analyzováno 1 540 pacientů. Autoři nejprve vytvořili a validovali nové prognostické skóre u pacientů s lokálně pokročilým/metastatickým PDAC, které zahrnuje devět nezávislých rizikových prognostických faktorů: ženské pohlaví, BMI ≥ 24, ECOG PS ≥ 1, Charlsonův index komorbidit ≥ 1, stadium IV při primární diagnóze, přítomnost jaterních metastáz, hladinu bilirubinu >1,5× ULN, počet leukocytů > ULN a poměr neutrofily/leukocyty ≥ 4. Poté porovnali OS a dobu do zhoršení kvality života u kohort s odpovídajícím propensity skóre při léčbě Gem/Nab-P a FOLFIRINOX (n = 1 062) v závislosti na hodnotě prognostického skóre: příznivá (0–3 rizikové faktory), střední (4–5 rizikových faktorů) a nepříznivá prognóza (6–9 rizikových faktorů). Výsledky ukázaly, že režim FOLFIRINOX má větší přínos pouze u pacientů s nepříznivým prognostickým skóre. U pacientů s příznivým a středním prognostickým skóre, stejně jako u celkové populace, byly OS i doba do zhoršení kvality života při léčbě FOLFIRINOX i Gem/Nab-P srovnatelné [8].

Metaanalýzy předchozích porovnání z reálné praxe

Porovnání účinnosti Gem/Nab-P a režimu FOLFIRINOX v 1. linii léčby mPDAC v dřívějších studiích z reálné praxe přinášejí dvě metaanalýzy.

V roce 2019 byly publikovány výsledky systematického průzkumu literatury a metaanalýzy 16 retrospektivních studií zahrnujících 3 813 pacientů (2 123 léčených Gam/Nab-P a 1 690 režimem FOLFIRINOX) [10]. U celkové populace byl zjištěn srovnatelný medián OS (HR 0,99; 95% CI 0,84–1,16; p = 0,9) i PFS (HR 0,88; 95% CI 0,71–1,1; p = 0,26). Podobný byl i ORR 25 % s Gem/Nab-P a 24 % s FOLFIRINOX. Z nežádoucích příhod stupně 3/4 byl u pacientů s režimem FOLFIRINOX častěji pozorován výskyt neutropenie, febrilní neutropenie a nauzey, zatímco u pacientů s Gem/Nab-P byly častější neurotoxicita a anemie [9].

Analýza retrospektivních studií z roku 2023 zahrnuje 21 prací čítajících celkem 7 030 pacientů. Sdružená data ukazují srovnatelné OS (HR 0,93, 95% CI 0,83–1,04; p = 0,0001), delší PFS při podávání FOLFIRINOX (HR 0,88; 95% CI 0,81–0,97; p < 0,0001) a srovnatelný ORR (OR 0,90; 95% CI 0,64–1,27; p = 0,15). Z hlediska bezpečnosti byl zjištěn častější výskyt průjmu u Gem/Nab-P a anemie u FOLFIRINOX. Výskyt neutropenie a trombocytopenie byl srovnatelný [10].

Přínos gemcitabinu + + nab-paklitaxelu také u starších nemocných a pacientů s ECOG PS 2

Na srovnatelnou účinnost Gem/Nab-P a režimu FOLFIRINOX upozornil ve své přednášce na kolokviu PragueONCO 2024 také prof. Prager. Poukázal na nižší toxicitu dubletu Gem/Nab-P. Představil výsledky hodnocení klinické účinnosti Gem/Nab-P u pacientů starších 70 let, kteří tvoří většinu populace nemocných s mPDAC [11]. Tato prospektivní neintervenční studie proběhla v několika centrech v Rakousku a jako první porovnávala účinnost a bezpečnost Gem/Nab-P u pacientů ve věku ≤ 70 let a > 70 let s mPDAC v klinické praxi. Analyzováno bylo 299 nemocných (162 ve věku ≤ 70 let a 137 ve věku > 70 let). Kromě častější únavy a snížení chuti k jídlu u starších nemocných byly vstupní charakteristiky obou skupin vyrovnané. Výsledky ukázaly ORR 36 % u mladší, resp. 48 % u starší věkové skupiny, což je statisticky srovnatelný výsledek, stejně jako dosažený medián PFS 5,6, resp. 5,5 měsíce (HR 1,03; p = 0,81) a OS 10,6, resp. 10,2 měsíce (HR 0,89; p = 0,4). Srovnatelný byl i medián délky léčby (pět cyklů u mladší skupiny a čtyři cykly u starší skupiny), relativní intenzita dávky (70, resp. 74 %) i důvody vysazení léčby. Druhá linie léčby byla nasazena u 56,2 % mladších a 47,4 % starších zařazených pacientů. Tato studie potvrzuje snášenlivost a přínos Gem/Nab-P u pacientů s mPDAC mladších i starších 70 let [11].

Studie FRAGANCE [12] dokonce samostatně hodnotila účinnost Gem/Nab-P s různými schématy dávkování nab-paklitaxelu u pacientů s ECOG PS 2 v 1. linii léčby mPDAC. Potvrdila účinnost a bezpečnost nab-paklitaxelu v dávkách 100 a 125 mg/m² + gemcitabinu 1 000 mg/m² 1., 8. a 15. den každého 28denného cyklu i u této podskupiny nemocných v horším výkonnostním stavu [12].

Vliv volby 1. linie léčby mPDAC na terapeutické možnosti ve 2. linii

Rozhodnutí o 1. linii léčby mPDAC ovlivňuje také následující terapeutické možnosti. Ve 2. linii paliativní léčby je při progresi po terapii založené na gemcitabinu jako preferovaný režim doporučen pegylovaný lipozomální irinotekan (nal-IRI) v kombinaci s 5-fluorouracilem a leukovorinem (5-FU/LV), který prokázal statisticky významné a klinicky relevantní prodloužení OS v porovnání s 5-FU/LV ve studii NAPOLI-1 [3,13]. U těchto nemocných lze ve 2. linii léčby také použít režim s kontinuálním 5-FU (příp. v kombinaci s oxaliplatinou). U nemocných léčených v 1. linii režimem s 5-FU je ve 2. linii doporučen gemcitabin v monoterapii či v kombinaci s nab-paklitaxelem [3].

Závěr

U pokročilého/metastatického karcinomu pankreatu jsou v 1. linii léčby doporučeny režimy mFOLFIRINOX a Gem/Nab-P u nemocných s ECOG PS 0/1. U pacientů s ECOG PS 2 a KPS ≥ 70 je doporučen Gem/Nab-P, v případě KPS < 70 pak monoterapie gemcitabinem. Zatímco nepřímé porovnání režimů kombinované chemoterapie naznačovalo delší OS dosahované s mFOLFIRINOX, data z reálné praxe dokládala jejich srovnatelnou účinnost s odlišným profilem bezpečnosti. Nová studie GENERATE prezentovaná na kongresu ESMO 2023 ale překvapivě ukázala významně delší OS s Gem/Nab-P. Tato volba v 1. linii léčby také umožňuje použít ve 2. linii kombinaci nal-IRI +5-FU/LV, která prokázala prodloužení OS v porovnání se samotným 5-FU/LV. Důležité je, že všichni pacienti by měli mít vyšetření mutace BRCA1 a 2. Pokud je tato mutace prokázána, je preferován režim s platinovým derivátem.