Funkčné zobrazovacie metódy ako metabolická alternatíva biopsie: PET/CT s ¹⁸F fluorodeoxyglukózou pri gastrointestinálnom stromálnom tumore

Souhrn

Význam PET/CT s ¹⁸F fluorodeoxyglukózou (FDG) je dobre dokumentovaný pre viaceré klinické situácie mnohých malignít.

Včasné zhodnotenie terapeutickej odpovede pomocou funkčných zobrazovacích metód poskytujúce významnú prediktívnu a prognostickú informáciu je osobitne zaujímavé. Niektoré protirakovinové látky vykazujú významnú terapeutickú špecifickosť pre niektoré typy malignít a včasné hodnotenie liečby môže slúžiť ako náhrada za histológiu („metabolická biopsia“).

Gastrointestinálne stromálne tumory (GIST) sú FDG avídne mezenchýmové nádory, ktoré vo väčšine prípadov dobre reagujú na liečbu tyrozínkinázovými inhibítormi (imatinib mesylát, sunitinib maleát). PET/CT s FDG môže potenciálne slúžiť ako „metabolická biopsia“ v terapeutickom teste s imatinib mesylátom u pacientov s nádorom evokujúcim GIST.

Článok ilustruje potenciálne miesto „metabolickej biopsie“ v rutinnom manažmente pacientov s abdominálnou masou imponujúcou ako GIST.

Kľúčové slová:
metabolická biopsia, FDG PET/CT, GIST, tyrozínkinázové inhibítory

Úvod

PET/CT s ¹⁸F fluorodeoxyglukózou (FDG) sa stala neodmysliteľnou funkčnou zobrazovacou metódou pri diagnostike, stagingu, monitorovaní terapeutickej odpovede, pátraní po recidíve a restagingu viacerých onkologických ochorení.

Monitorovanie terapeutickej odpovede pomocou PET/CT s FDG realizované ako porovnanie metabolickej aktivity nádoru (vyjadrenej najčastejšie ako maximálna hodnota standardized uptake value - SUVmax) pred začatím liečby a po jej krátkom podávaní vychádza z poznatku, že k zmene glukózového metabolizmu nádoru dochádza skôr, ako k zmene jeho rozmerov hodnotiteľných morfologickými zobrazovacími metódami ¹.

Včasné zhodnotenie terapeutickej odpovede tak umožňuje včasnú identifikáciu zlyhania liečby s potrebou jej úpravy a poskytuje tiež užitočnú prediktívnu a prognostickú informáciu ².

Niektoré protirakovinové látky vykazujú terapeutickú špecifickosť pre určitý typ malignity a ich priaznivý efekt môže byť považovaný za alternatívny dôkaz jej prítomnosti. Jedným z príkladov terapeutickej špecifickosti je promptná metabolická odpoveď gastrointestinálnych stromálnych tumorov (GIST) na imatinib mesylát hodnotená pomocou PET/CT s FDG ^{3, 4}.

GIST patria medzi zriedkavé nádory, ale sú najčastejšími mezenchýmovými nádormi tráviaceho systému. Vychádzajú z gastrointestinálnych Cajalových pacemakerových buniek a sú charakterizované nadmernou expresiou tyrozínkinázového receptora Kit. Ide o malígne nádory s variabilnou agresívnosťou. Liečbou voľby resekabilného GIST je chirurgický výkon. Rekurentné, resp. neresekabilné GIST sú rezistentné na chemoterapiu a rádioterapiu a v minulosti mali zlú prognózu s mediánom prežívania 12 mesiacov. Vývoj tyrozínkinázových inhibítorov zmenil manažment tohto typu nádorov.

Nové tyrozínkinázové inhibítory (imatinib mesylát a sunitinib maleát) majú dokázanú vysokú účinnosť v liečbe GIST so zlepšením prežívania metastatických foriem ochorenia.

Imatinib mesylát je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje BCR-ABL tyrozínkinázu, selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitou BCR-ABL. Je tiež inhibítorom tyrozínkináz, receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF-R), receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit, a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF-R a SCF. Inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu buniek GIST, ktoré vykazujú aktivujúcu mutáciu c-Kit a inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGF-R a ABL ⁵.

Sunitinib maleát inhibuje početné receptorové tyrozínkinázy, ktoré sa podieľajú na raste nádoru, neoangiogenéze a metastatickom šírení nádoru. Indikovaný je na liečbu neresekovateľného a/alebo metastatického GIST u dospelých po zlyhaní liečby imatinib mesylátom v dôsledku rezistencie alebo neznášanlivosti ⁶.

Zhodnotenie biologických vlastností a charakterizácia nádoru pomocou funkčných zobrazovacích metód nukleárnej medicíny sa označuje aj ako metabolická biopsia. Článok ilustruje dvomi kazuistikami možnosti využitia metabolickej biopsie pomocou PET/CT s FDG pri podozrení na GIST.

Kazuistika 1

89ročná pacientka s anamnézou karcinómu prsníka riešeným tumorektómiou a rádioterapiou v roku 2002 s dosiahnutím kompletnej remisie. Pri ultrasonografickom vyšetrení realizovanom v rámci klinického sledovania bol v roku 2007 zaznamenaný nález ohraničeného oválneho útvaru v oblasti rektovaginálneho septa. Nakoľko bol asymptomatický, počas dvoch rokov, až do roku 2009, kedy začal spôsobovať minimálne príznaky cudzieho telesa, mu nebola venovaná pozornosť. Sérová koncentrácia nádorových markerov (CEA, CA125, CA15-3, CA19-9) bola v medziach referenčných hodnôt, MRI realizovaná v auguste 2009 identifikovala oválny, ohraničený tumorózny útvar 3.2 x 3.3 x 2.7 cm v rektovaginálnom septe s vyklenovaním ventrálne. Útvar bol hypointezívny v T1 vážení, strednej intenzity v T2 vážení a hyperintenzívny v difúznom vážení, so včasným vysycovaním gadolínia a neskorým wash-out (Obr. 1a). Nález bol hodnotený ako pravdepodobný low-grade leiomyosarkóm resp. GIST. Pre vysoké riziko vzniku rektovaginálnej fistuly ako dôsledku metastatickej implantácie v trajektórii biopsie táto nebola realizovaná. Chirurgický výkon vzhľadom na jeho mutilujúci charakter a vek pacientky nebol zvažovaný. Zvolená bola možnosť terapeutického testu s imatinib mesylátom so zhodnotením terapeutickej odpovede pomocou PET/CT s FDG a zvážením ďalšieho postupu podľa výsledku ³.

Iniciálne PET/CT vyšetrenie v novembri 2009 potvrdilo izolovaný tumorózny útvar v oblasti rektovaginálneho septa s vysokým glukózovým metabolizmom (SUVmax 9,3), bez nálezu suspektných lymfatických uzlín a vzdialených metastáz (Obr. 2a). Po týždni liečby bolo realizované kontrolné PET/CT vyšetrenie s nálezom kompletnej metabolickej odpovede na liečbu a poklesu SUVmax útvaru z 9,3 na 3,5 (- 62 %, pričom pokles SUVmax o viac ako 25 % je podľa kritérií EORTC považovaný za terapeutickú odpoveď ⁷) (Obr. 2b). Nález významne podporil diagnózu GIST a od histologizácie útvaru bolo definitívne upustené. Kontrolná MRI realizovaná o dva a o štyri mesiace neskôr (január 2010 a marec 2010) zaznamenala redukciu rozmerov útvaru: 2.9 (- 9 %) x 1.5 (- 55 %) x 1.5 (- 44 %) cm a tiež potvrdila priaznivý terapeutický efekt imatinib mesylátu ⁸ (Obr. 1b). Liečba imatinib mesylátom bola v marci 2010 ukončená. V rámci klinického sledovania bola realizovaná PET/CT s FDG v marci 2011 a novembri 2011, s normálnym nálezom (Obr. 2c).

Kazuistika 2

75ročný pacient s anamnézou recidivujúcich pyelonefritíd po traume obličky (1977) a benígnej hyperplázie prostaty, v pravidelnom sledovaní urológom a nefrológom. Pri ostatnej sonografickej kontrole (10. 1. 2012) incidentálny nález hypoechogénnej masy v oblasti koreňa mezentéria vyžadujúcej diferenciálno-diagnostické doriešenie. Na CT vyšetrení realizovanom nasledujúci deň nález tumoróznej masy s rozmerom dlhej osi 23 cm pravdepodobne infiltrujúcej hlavu a processus uncinatus pankreasu, obrastajúcej, ale neinfiltrujúcej, mezenterické cievy. Vzhľad lézie evokoval najskôr jej uzlinový pôvod. Klinický stav pacienta bol celkovo dobrý, bez bolestí, pri cielenom dopĺňaní anamnestických údajov len minimálne ťažkosti týkajúce sa poruchy pasáže gastrointestinálnym traktom a prítomnosť nebolestivej abdominálnej masy pri autopalpácii. Laboratórne nález trojnásobne zvýšenej sérovej koncentrácie CA125, bez anémie, zápalové parametre v norme.

PET/CT s FDG realizovaná 22. 2. 2012 (Obr. 3a) s nálezom objemnej heterogénnej masy s vysokým glukózovým metabolizmom (SUVmax 15,3), tiahnucej sa od oblasti hlavy pankreasu kaudálne po močový mechúr, ložisko v IV. segmente pečene, s nálezom parasternálnej lymfatickej uzliny vpravo a ložiska v kostnej dreni ľavého humeru distálne.

Pri diferenciálnej diagnostike rýchlo rastúcej abdominálnej masy u asymptomatického pacienta prichádzali po interdisciplinárnej porade do úvahy retroperitoneálny resp. pankreatický sarkóm, GIST, lymfóm a karcinoid tenkého čreva infiltrujúci mezentérium, pričom posledná z možností bola vylúčená ako veľmi málo pravdepodobná vzhľadom na vysoký glukózový metabolizmus útvaru ⁹.

Histologizácia tumoru bola nevyhnutná, jej realizácia cestou chirurgického výkonu však nebola pacientom akceptovaná a transkutánna biopsia, berúc najmä do úvahy možnosť sarkómu, nebola pre vysoké riziko metastatickej implantácie v jej trajektórii realizovateľná.

Druhé čítanie CE CT a PET/CT s FDG však umožnilo identifikovať hypermetabolickú masu v blízkosti duodena a definovať endoskopický prístup pre realizáciu transduodenálnej endoskopickej tenkoihlovej biopsie (Obr. 3a).

Nakoľko išlo o plánovaný výkon, v časovom priestore pred jeho uskutočnením bol realizovaný terapeutický test s imatinib mesylátom. Pri kontrolnom vyšetrení PET/CT s FDG po 5 dňovej liečbe (Obr. 3b) nebol zaznamenaný žiaden efekt v zmysle poklesu metabolickej aktivity nádoru, čo umožnilo s 97% senzitívnosťou vylúčiť GIST s BRC-ABL alebo PDGF-R mutáciou c-Kit (CD 117) ^{2, 3, 10, 11}. Diferenciálno-diagnostické možnosti sa tak redukovali na sarkóm resp. lymfóm. Cytologická analýza materiálu získaného endoskopickou transduodenálnou tenkoihlovou biopsiou potvrdila prítomnosť bohato vaskularizovanej lymfoidnej, prevažne malobunkovej proliferácie s laločnatým jadrom s tenkým lemom cytoplazmy, s početnými fibrotickými a nekrotickými oblasťami, bez Sternberg-Reedovej buniek, index proliferácie Ki67 30-40 %. Pri imunohistochemickej analýze bola pozorovaná významná expresia CD20, CD10, BCL2 a BCL6, bez expresie CD3, CD5 a CD23. Nález bol hodnotený ako non-Hodgkinovský centrofolikulárny lymfóm, pacient bol odoslaný na pracovisko hematoonkológie, kde bola nasadená chemoterapia (protokol R-CHOP: doxorubuicín, cyklofosfamid, vinkristín, prednison, rituximab). Kontrolné PET/CT vyšetrenie s FDG bolo realizovane po dvoch cykloch chemoterapie s nálezom kompletnej metabolickej remisie. Prítomná homogénna, difúzna a symetrická akumulácia FDG v kostnej dreni ako dôsledok podávaných stimulancií hemopoézy pre prechodný dreňový útlm pri chemoterapii (Obr. 3c).

Diskusia

Imatinib mesylát špecificky inhibuje aktivitu BCR-ABL tyrozínkinázy, receptora pre doštičkový rastový faktor (PDGF-R) a c-Kit (CD 117), s redukciou proliferácie a navodením apoptózy bunky. Indukuje promptnú terapeutickú odpoveď pri chronickej myeloidnej leukémii a GIST. Zvýšená expresia c-Kit bola pozorovaná pri viacerých typoch nádorov: v 100 % GIST, 84 % seminómov, 80 % onkocytárnych nádorov obličky, 65 % adenoidných cystických karcinómov, 46 % carcinoma phylloides mammae, 35 % malígnych melanómov, 33 % adenokarcinómov krčka maternice, 23 % folikulárnych karcinómov štítnej žľazy a 17 % veľkobunkových karcinómov pľúc. Mutácia c-Kit je prítomná v 43 % prípadov GIST, v prípade ostatných nádorov je pozorovaná len výnimočne 12 a výsledky klinických štúdií nedokázali efektívnosť imatinib mesylátu v monoterapii pri karcinóme prsníka ^{13, 14}, malígnom melanóme ^{15, 16}, germinálnych nádoroch ¹⁷ ani malobunkovom karcinóme pľúc ^{18, 19}. Zo solídnych nádorov, jedine dermatofibrosarcoma protuberans a kožné sarkómy s chromozómovou translokáciou ^{17 a 22} spôsobujúcou mutáciu génu PDGF-R vykazujú terapeutickú odpoveď na imatinib mesylát v monoterapii ²⁰.

Známa terapeutická špecifickosť imatinib mesylátu pre GIST bola dôvodom pre terapeutický test v oboch prezentovaných prípadoch ^{3, 4}. Včasná terapeutická odpoveď vyjadrená poklesom SUVmax ⁷ je prediktívnym a prognostickým faktorom asociovaným s dlhším intervalom bez progresie (92 % vs 12 % počas 1 roka, p = 0,001, ak bola pozorovaná včasná kompletná resp. parciálna odpoveď po 8 dňovej liečbe, Se 97 %, Sp 100 %) ².

V oboch kazuistikách mala PET/CT s FDG v rutinnom manažmente pacienta s abdominálnou masou evokujúcou možný GIST významné miesto a umožnila:

1. Zhodnotenie biologických vlastností nádoru: benígny vs malígny

V oboch prípadoch bol abdominálny nádor zachytený v rámci bežného klinického sledovania z inej indikácie: v prvom prípade išlo o dobre ohraničený oválny útvar s pomalým rastom (viac ako 2 roky, SUVmax 9,3), v druhom prípade o rýchlo rastúci heterogénny laločnatý útvar nepravidelných tvarov (SUVmax 15,3).

2. Staging

Zatiaľ čo v prvom prípade nebol pri PET/CT s FDG zaznamenaný nález svedčiaci pre metastatický rozsev nádoru, v druhom prezentovanom prípade vyšetrenie identifikovalo rozsiahlu abdominálnu masu (známu z USG a CT), FDG avídne ložisko v IV. segmente pečene, patologické uzlinové ložisko parasternálne vpravo a ložisko v kostnej dreni ľavého humeru distálne. V prvom prezentovanom prípade bol nález na základe MRI vyšetrenia hodnotený ako možný low-grade leiomyosarkom, resp. GIST.

V druhom prezentovanom prípade prichádzali v kontexte rýchlo rastúcej abdominálnej masy u asymptomatického pacienta do úvahy retroperitoneálny resp. pankreatický sarkóm, GIST, lymfóm a karcinoid tenkého čreva infiltrujúci mezentérium. Posledná z možností bola vzhľadom na vysoký glukózový metabolizmus nádoru vylúčená. Podľa Montravers a kol. ⁹ doposiaľ nebol opísaný prípad FDG pozitívneho, typického karcinoidu tenkého čreva, čo v praxi umožňuje s vysokou senzitívnosťou označiť FDG-negatívny/FDOPA-pozitívny abdominálny novotvar ako karcinoid tenkého čreva a autori zároveň odporúčajú 6-fluoro-¹⁸F-L-3,4-dihydroxyfenylalanín (FDOPA) ako rádiofarmakum voľby pre karcinoidy tenkého čreva. Naopak, významná akumulácia FDG abdominálnym novotvarom umožňuje vylúčiť karcinoid tenkého čreva s takmer 100 % negatívnou prediktívnou hodnotou ⁹.

3. Identifikovanie prístupu pre získanie materiálu na cytologické vyšetrenie

Zatiaľ čo v prvom prípade pozitívny terapeutický test s imatinib mesylátom potvrdil diagnózu GIST a umožnil upustiť od histologizácie nádoru (biopsia pre riziko metastatického rozsevu nerealizovateľná, chirurgický výkon mutilujúci), v druhom prípade negatívny výsledok terapeutického testu vylúčil diagnózu GIST a histologizácia bola potrebná.

Chirurgický spôsob získania materiálu na histopatologické vyšetrenie pacient neakceptoval a transabdominálna biopsia bola riziková. Funkčné zobrazenie pomocou PET/CT s FDG spolu s CE CT však umožnili identifikovať viabilnú oblasť nádoru dostupnú pre endoskopickú tenkoihlovú biopsiu.

Podľa lokálnych odporúčaní «Standards Options et Recommandations» (SOR) z roku 2006 pre manažment dospelých pacientov so sarkómom mäkkých tkanív, sarkómom maternice, GIST ²¹ a retroperitoneálnym sarkómom je odporúčaným postupom chirurgický výkon po predchádzajúcej transkutánnej biopsii a CT.

Odporúčania pre indikáciu PET s FDG z roku 2002 považujú PET s FDG za jednu z možností navigovania biopsie v prípade podozrenia na sarkóm mäkkých tkanív ²². V prípade GIST je v závislosti od jeho veľkosti a lokalizácie odporúčané zvážiť endosonografické vyšetrenie ²¹. V prípade nemožnosti uskutočnenia transkutánnej biopsie, identifikácia prístupu umožňujúceho menej invazívnu tenkoihlovú bipsiu poskytuje alternatívu na získanie materiálu na histopatologické/cytologické vyšetrenie.

V druhom prezentovanom prípade PET/CT s FDG a CE CT umožnili identifikovať vysoko FDG avídnu oblasť nádoru v blízkosti duodena s možnosťou tenkoihlovej biopsie z endoskopického prístupu.

4. Diferenciálno-diagnostické potvrdenie/vylúčenie GIST

Terapeutický test s imatinib mesylátom bol realizovaný v oboch uvedených klinických prípadoch. V prvom prípade potvrdením diagnózy GIST bol považovaný za alternatívu biopsie s pokračovaním v liečbe do dosiahnutia uspokojivej terapeutickej odpovede v zmysle dostatočnej redukcie nádorovej masy. V druhom prezentovanom klinickom prípade terapeutický test s imatinib mesylátom diagnózu GIST vylúčil, čo podporilo potrebu histologizácie nádoru.

Pokles akumulácie FDG nádorom v terapeutickom teste poskytuje významnú diagnostickú, ale tiež prediktívnu a prognostickú informáciu o 1 ročnom prežívaní bez progresie, ktorá zodpovedá 92 % ak bola metabolická odpoveď v deň 8 kompletná alebo parciálna a 12 % v prípade absencie terapeutickej odpovede (p = 0,001) ^{2, 7}. PET/CT s FDG tiež včasne identifikuje responderov na imatinib v prípade GIST s BCR-ABL alebo PDGF-R mutáciou c-Kit, so senzitívnosťou 97 % a špecifickosťou 100 % ^{2, 10, 11}.

5.Cytologické stanovenie diagnózy malígneho lymfómu

Pre stanovenie diagnózy malígneho lymfómu je preferovaná analýza celej lymfatickej uzliny, menej často bioptického materiálu a len zriedkavo analýza cytologického materiálu získaného tenkoihlovou biopsiou. Imunohistochemická analýza a cyto-flow metria však umožňujú stanovenie diagnózy malígneho lymfómu, najmä vysoko suspektného, so špecifickosťou 100 %: Meda a kol. ²³ konštatovali u 110 pacientov s podozrením na malígny lymfóm, že imunohistochemická analýza a cyto-flow metria cytologického materiálu získaného tenkoihlovou biopsiou umožnila stanovenie diagnózy malígneho lymfómu so senzitívnosťou 95 %, špecifickosťou 100 %, pozitívnou prediktívnou hodnotou 95 %, negatívnou prediktívnou hodnotou 85 % a diagnostickou presnosťou 93 %. Uvedené diagnostické parametre imunohistochemickej analýzy a cyto-flow metrie cytologického materiálu získaného tenkoihlovou biopsiou potvrdili následne na väčšom súbore (252 pacientov) Demurtas a kol. ²⁴.

Záver

V kontexte nálezu asymptomatickej abdominálnej masy ilustrovanej dvomi kazuistikami, PET/CT s FDG umožnila v oboch prípadoch zhodnotenie biologických vlastností útvaru v zmysle jeho malignity. V druhom prípade umožnila vylúčenie karcinoidu tenkého čreva, ktorý je v typických prípadoch FDG negatívny, a identifikovala oblasť nádoru dostupnú pre endoskopickú tenkoihlovú biopsiu. V oboch prípadoch bola PET/CT s FDG nástrojom na včasné hodnotenie odpovede na imatinib mesylát v terapeutickom teste: zatiaľ čo v prvom prípade umožnila potvrdenie GIST a poskytla tak alternatívu histológii, v druhom prípade orientovala diferenciálno-diagnostické zmýšľanie iným smerom a prispela tak k stanoveniu diagnózy.

„Metabolická biopsia“ ako alternatíva histologizácie pri abdominálnej mase evokujúcej GIST zatiaľ nepatrí medzi registrované indikácie FDG, dôkazy o jej klinickom význame však pribúdajú ²⁵.

Adresa pro korespondenci:

Soňa Balogová ^{1, 2},

Denis Viglietti ²,

Anne-Marie Tardivel ²,

Lucia Kaliská ³,

Marika Vereb ⁴,

Marek Bartovic ¹,

Dušan Cích ¹,

Vladimír Pročka ¹,

Ľudovít Lukáč ⁵

¹ Klinika nukleárnej medicíny LF UK a OÚSA Bratislava, Slovensko

² Klinika nukleárnej medicíny nemocnice Tenon AP-HP & Université Pierre et Marie Curie, Paríž, Francúzsko

³ Inštitút nukleárnej a molekulárnej medicíny Košice, pracovisko Banská Bystrica, Agel diagnostics s.r.o., Slovensko

⁴ Oddelenie nukleárnej medicíny Reimanus s.r.o., Prešov, Slovensko

⁵ I.Interná klinika LF UK a UNB, Bratislava, Slovensko

sbalogov@ousa.sk