Stanovení cerebrovaskulární rezervy pomocí dipyridamolu a SPECT

Súhrn

Úvod:
Cerebrovaskulární rezerva (CVR) je jedním z důležitých parametrů k realizaci a monitoraci úspěšnosti angiochirurgické intervence u pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě, tranzitorní ischemické atace nebo k upřesnění typu demence.

Cíl:
Cílem této práce je seznámit s provedením vazodilatačního testu s dipyridamolem jako možné alternativy farmakologické zátěže, s výskytem vedlejších účinků, získanými výsledky, jeho přednostmi a nedostatky.

Soubor a metody:
Byla provedena retrospektivní analýza 20 pacientů (8 žen, 12 mužů ve věkovém rozmezí 37–78 let) – 6 po TIA, 14 po ischemické cévní mozkové příhodě vyšetřených v průběhu dvou let. Snímání proběhlo na gamakameře Infinia Hawkeye s kolimátory fan beam technikou SPECT standardním způsobem za bazálních podmínek a v odstupu 1–13 dnů po farmakologické zátěži dipyridamolem (v 4minutové i.v. infuzi v dávce 0,84 mg/kg do 50 ml F1/1) s následnou i.v. aplikací ^99mTc-HMPAO v 10. minutě. K potlačení vedlejší účinků zaznamenaných po dipyridamolu byl jako antidotum použit Syntophyllin i.v. Rozdíly bazální a pozátěžové studie byly hodnoceny vizuálně i semikvantitativně pomocí programu NeuroGam^TMSegami a statistického parametrického mapování.

Výsledky:
9 (45 %) pacientů mělo normální CVR, redukovaná se vyskytla u 11 pacientů (55 %). 8 pacientů (6 mužů, 2 ženy) s jednostrannou těsnou stenózou nebo okluzí vnitřní krkavice (ACI) bylo následně léčeno neurochirurgicky (karotická endarterektomie nebo arterio-arteriální extra-intrakraniální bypass). 6 (75 %) z těchto pacientů bylo s redukovanou CVR, 2 (25 %) měli normální CVR. Zbývajících 12 pacientů bylo léčeno konzervativně, 5 (42 %) z nich mělo redukovanou CVR (mírná redukce CVR nebo pacient rizikový k chirurgickému výkonu) a 7 (58 %) pacientů mělo normální CVR.

Vedlejší účinky dipyridamolu (hypotenze, kašel, tlak na hrudi, bolest hlavy) byly zaznamenány u 5 pacientů, k ústupu potíží došlo během 2–5 minut.

Závěr:
Zátěžová perfuzní scintigrafie mozku s podáním dipyridamolu je vhodným testem k posouzení vaskulární rezervy mozku. Je to metoda neinvazivní, dobře dostupná a přispívá k rozhodnutí o neurochirurgickém zákroku.

Klíčová slova:
cerebrovaskulární rezerva, SPECT mozku, dipyridamol, CMP

Úvod

Perfuzní scintigrafie mozku umožňuje získat informaci o prokrvení mozkové tkáně za bazálních podmínek, porovnat se změnami po vazodilatačním zátěžovém testu a tím zhodnotit míru možné cévní autoregulace.

Posouzení mozkové hemodynamiky s emisní tomografií má význam pro léčbu pacienta v případech přechodné ischémie (TIA), ischemického mozkového infarktu (iCMP), pro stanovení cerebrovaskulární rezervy (CVR) a při rozhodování o revaskularizaci v případě prokázané stenózy arterie zásobující mozek. ¹ Jako pomocnou metodu lze použít stanovení cerebrovaskulární rezervy i při rozhodování o typu demence, k možnému odhalení vaskulární demence (snížená CVR) od demence Alzheimerova typu.

CVR je možné stanovit zátěžovým vazodilatačním testem několika způsoby. Jednou z možností je uvedení pacienta do stavu hyperkapnie, při níž dochází za normálních okolností k dilataci mozkových cév a ke zvýšení průtoku krve mozkem: buď po i.v. podání acetazolamidu (Diamox) blokujícím enzym karboanhydrázu (1 g i.v. 20 minut před aplikací ^99mTc-HMPAO či ECD) nebo za anesteziologické asistence inhalací vzduchu obohaceného 5 % CO₂ s cílem zvýšit parciální tlak CO₂ ve vydechovaném vzduchu o 2 kPa ve srovnání s bazální hodnotou. Další možností je použití vazodilatační látky dipyridamolu (Persantin), jehož účinek je zejména nepřímý přes zvýšení endogenního adenosinu.

Materiál a metodika

Byla provedena retrospektivní analýza vybraných 20 pacientů (8 žen, 12 mužů ve věkovém rozmezí 37–78 let) z FNKV vyšetřených v průběhu dvou let. Jednalo se o 6 pacientů po TIA (u všech zjištěna jednostranná těsná stenóza nebo okluze arteria carotis interna (ACI) a o 14 pacientů po iCMP (u 11 jednostranná, u 1 oboustranná okluze ACI, u 2 jednostranná těsná stenóza ACI). Před každým zátěžovým vyšetřením dipyridamolem bylo nutné pro pacienta dodržet přípravu – nejméně 12 hodin před vyšetřením vyloučit látky obsahující kofein, tein a ostatní methylxantinové deriváty (káva, čaj, čokoláda, banány, theophyllin, aminophyllin, apod.), které by blokovaly adenosinové receptory a interferovaly s vazodilatačním přípravkem.

Výběr pacientů k zátěžovému testu s dipyridamolem byl zohledněn uváděnými kontraindikacemi pro podání tohoto preparátu – vstupní hypotenze (systolický TK pod 90 mmHg) vzhledem k možné celkové vazodilataci, aktivní astma bronchiale, CHOPN těžšího stupně z důvodu bronchokontrikčního účinku a plicní hypertenze. ²

Farmakologická zátěž dipyridamolem je obdobou zátěžového testu používaného při perfuzní scintigrafii myokardu rutinně na odděleních nukleární medicíny.

Dipyridamol v dávce obvykle 0,84 mg/kg doplněné do 50 ml F1/1 byl podán pacientovi do i.v. infúze lineárním dávkovačem během 4 minut. V 10. minutě následovalo i.v. podání ^99mTc-HMPAO do předem zavedené kanyly. V průběhu zátěžového testu a před propuštěním byly monitorovány krevní tlak, tepová frekvence a samozřejmě sledovány ostatní možné nežádoucí účinky uváděné po dipyridamolu (cephalea, bronchospasmus, nauzea). V případě výskytu vedlejších účinků (poklesu TK, kašle, tlaku na hrudi a bolesti hlavy,…) byl podán jako antidotum Syntophyllin, obvykle 1 ampule tj. 240 mg (doporučená dávka 100–300 mg) i.v. frakcionovaně (pro jeho kratší plazmatický poločas ve srovnání s dipyridamolem) nejdříve za 3 minuty po aplikaci RF ¹ s ústupem potíží většinou do 2–5 minut.

SPECT mozku byl proveden na dvoudetektorové gamakameře Infinia Hawkeye (akviziční parametry – celkový úhel rotace 2x360°, krok snímání 3° s celkovým počtem obrazů 240, doba záznamu jedné projekce nejméně 15 s, matice 128×128) s kolimátory fan beam po i.v. aplikaci radiofarmaka ^99mTc-HMPAO standardním způsobem za bazálních podmínek a v odstupu 1–13 dnů s farmakologickou zátěží dipyridamolem (Persantin). Vzhledem k tomu, že perfuze mozku je závislá na stavu cévního řečiště a na jeho funkční aktivitě, bylo nutné radiofarmakum (RF) aplikovat za stejných podmínek tak, aby byl minimalizován vliv vnějších podnětů na funkční aktivitu mozkové tkáně, která by mohla výsledek vyšetření ovlivnit.

Obrazy jsme hodnotili kvalitativně i semikvantitativně. Při vizuálním hodnocení série tomografických řezů mozkem ve 3 základních rovinách (transverzálních, koronárních a sagitálních) jsme srovnávali identické oblasti obou hemisfér.

K semikvantitativnímu hodnocení obrazů (před a po aplikaci vazodilatační látky) jsme použili ke stanovení CVR perfuzní korovou analýzu programem NeuroGam^TMSegami a statistické parametrické mapování (SPM – Statistical Parametric Mapping). SPM je metoda založená na zhodnocení četnosti impulzů v identických skupinách voxlů vyšetřovaného pacienta a normálové databáze, umožňuje objektivní srovnání úrovně akumulace indikátoru. ³

Výsledky

Rozdíly zobrazení mezi bazálním a pozátěžovým vyšetřením byly stanoveny vizuálně (Obr. 1), pomocí programu NeuroGam^TM Segami (Obr. 2) a SPM (Obr. 3).

Z 20 vyšetřených pacientů jsme u 9 (45 %) zjistili normální CVR, redukovaná se vyskytla u 11 pacientů (55 %). 8 pacientů (6 mužů, 2 ženy) s jednostrannou okluzí ACI bylo následně léčeno neurochirurgicky (CEA – karotická endarterektomie, EC-IC anastomóza – arterio-arteriální extraintrakraniální bypass). 6 (75 %) z těchto pacientů bylo s redukovanou CVR, 2 (25 %) měli normální CVR, ale recidivující TIA a těsnou jednostranou stenózu ACI. U jednoho pacienta se vyskytly pooperační hemorrhagické komplikace (pacient rizikový po PTCA se stenty). Zbývajících 12 pacientů bylo léčeno konzervativně, 5 (42 %) z nich mělo redukovanou CVR (jen mírnou, s nevýraznou symptomatologií nebo byl pacient rizikový k chirurgickému výkonu) a 7 (58 %) pacientů mělo normální CVR.

Vedlejší účinky dipyridamolu se vyskytly u 5 pacientů v mírné intenzitě v podobě poklesu TK, kašle, tlaku na hrudi a bolesti hlavy. K ústupu potíží došlo během 2–5 minut po i.v. aplikaci Syntophyllinu.

Diskuze

Retrospetivní analýzou zátěžových testů při SPECT vyšetření mozku s podáním dipyridamolu bychom chtěli poukázat na další možnou alternativu stanovení CVR, na její přednosti a výhody oproti jiným metodám. Námi uvedená skupina pacientů byla vyšetřena dávkou 0,84 mg/kg, v literatuře jsou však uvedené studie, kde i v dávce nižší 0,57 mg/kg lze dosáhnout uspokojivé výsledky. ⁴

Z výzkumných studií vyplývá, že riziko recidivy TIA nebo iCMP je vyšší v případě porušené CVR a tito pacienti mohou z revaskularizačních výkonů profitovat. U nemocných s redukovanou CVR umožňuje efektivně zvýšit průtok krve mozkovou tkání některý z nepřímých výkonů, například karotická endarterektomie (CEA), perkutánní transluminální angioplastika (PTA) kontralaterální arteria carotis interna (ACI) nebo ipsilaterální arteria carotis externa (ACE) nebo přímý revaskularizační výkon v podobě EC-IC bypassu nejčastěji propojení jedné z větví zevní krkavice s povrchovou mozkovou tepnou). ^5,6 Naopak i okluze ACI může být kompenzována kolaterálním oběhem ve Willisově okruhu tak dobře, že nedochází k výrazné redukci perfuze příslušné mozkové hemisféry a v tomto případě není chirurgický výkon jednoznačně indikován. ¹ Proto získání informace o CVR se stalo jedním z důležitých parametrů při úvaze o revaskularizační angiochirurgické intervenci i při následné monitoraci úspěšnosti chirurgického zákroku.

Nové možnosti identifikovat potenciální kandidáty stanovením CVR vedly k oživení zájmu o revaskularizační výkony. Z publikovaných dat je evidentní příznivý efekt EC-IC bypassu na snížení rizika recidivy iCMP u pacientů s patologickou CVR. ^7,8 Byla prokázána korelace mezi hemodynamickým původem ischemie a vyčerpáním CVR či zvýšením extrakční frakce kyslíku (OEF) v kritické oblasti. ^8,9 Efekt bypassu byl hodnocen kladně i při srovnání kognitivních funkcí. ¹⁰ Garret provedl souhrnou analýzu 23 nerandomizovaných studií hodnotících CVR, které proběhly v letech 1985–2007 a zjistil pooperační zlepšení CVR v 80 %. ¹¹ Z publikovaných souborů pacientů, kteří mají významně narušenou cerebrální hemodynamiku, je patrný příznivý trend operačního řešení. Z tohoto důvodu by pacienti s okluzí ACI, u nichž dochází k recidivám TIA nebo iCMP, měli být dovyšetřeni na specializovaných pracovištích k posouzení hemodynamické poruchy. ⁶

Metody běžně dostupné ke stanovení poruchy CVR jsou nepřímé a určují se jimi kvalitativně nebo semikvantitativně hemodynamické parametry v klidovém stavu a při zátěži po vazodilatačním stimulu.

Ke zhodnocení CVR se rutinně používá transkraniální dopplerometrie (TCD) se zátěží. Další možností je provedení zátěžového perfuzního CT a méně dostupné dynamické MR. ^6,12 V neurologických diagnostických algoritmech se postavení scintigrafických metod v průběhu času mění. V současné době jsou součástí Doporučení pro diagnostiku a léčbu CMP doporučené postupy, které jsou společným dokumentem České kardiologické společnosti a České neurologické společnosti. Zahrnují vyšetření CVR, a to jak pomocí TCD v klidovém stavu a po zátěži, tak následně pomocí SPECT vyšetření v klidu a po zátěži. ¹³

Ke stanovení CVR je při emisní tomografii využíván intracerebrální steal fenomen. Cévní řečiště za hemodynamicky významnou stenózou arterie je již v klidu za bazálních podmínek ve stavu maximální dilatace. Důvodem je kompenzace efektu stenotické arterie zásobující mozkovou tkáň. Proto po vazodilatačním testu takto změněné cévy nejsou schopny reagovat další dilatací a v této lokalitě nemůže dojít ke zvýšení mozkové perfuze. Dochází ke změně v distribuci průtoku krve. V důsledku steelu se prohloubí rozdíl mezi úrovní akumulace RF v mozkové tkáni zásobené intaktními cévami a ve tkáni zásobované postiženými cévami. Na scintigramu po zátěži se tento nález projeví jako oblast relativní hypoperfuze, což odpovídá okrsku mozku se sníženou perfuzní rezervou.

Pokud je SPECT správně proveden, vyhodnocení nám nabídne dva parametry – barevně vyjádřenou závažnost snížení CVR a rozsah oblasti s porušenou CVR. Typicky jsou tyto oblasti „watershed“ zóny mezi povodím arteria cerebri media (ACM) a arteria cerebri anterior (ACA) nebo arteria cerebri posterior (ACP), jak to odpovídá distribucí i eventuelním ischemickým změnám na MRI či CT. Hodnocení je vizuální a semikavantitativní, které pomocí statistických metod zvyšuje informační potenciál funkčních zobrazovacích metod.

Pomocí emisní tomografie máme k dispozici několik alternativ k získání informace o CVR, jednak s použitím acetazolamidu (Diamox), inhalací vzduchu obohaceného 5 % CO₂ nebo námi uváděným dipyridamolem (Persantin), který po i.v. podání nepřímo zvyšuje endogenní adenosin. Pyrimidinová báze dipyridamolu zabraňuje zpětnému vychytávání adenosinu (inhibitor adenosinové deaminázy) s následnou akumulací endogenního adenosinu. Zvýšená hladina endogenního adenosinu vede stimulací specifických A2A receptorů na buňkách hladké svaloviny cévní stěny k vazodilataci a tím k dilataci krevního řečiště a několikanásobnému zvýšení perfuze proti klidovým podmínkám. ^2,15 (Obr.4) Vedle toho se aktivují neselektivně i A1, A2B a A3 receptory. Stimulací těchto receptorů mohou vzniknout nežádoucí účinky (bronchospasmus, a-v blok, hypotenze, cephalea). Antidotem k potlačení účinku adenosinu (dipyridamolu) jsou xantinové deriváty (aminophyllin) a kofein, které blokují adenosinové receptory. ^2,3,14 Existence dobře dostupného antidota dipyridamolu s možností přerušení zátěžového testu a vyrušení klinických nežádoucích příznaků během několika minut je pokládáno za velkou výhodu proti acetazolamidu. Neopomenutelnou předností je i několikanásobně nižší cena dipyridamolu oproti acetazolamidu. Výhodou dipyridamolu proti metodě s inhalací CO₂ je dostupnost provedení nezávislá na pracovně vytíženém anesteziologickém týmu.

V současné době jedinou přímou a nejpřesnější metodu pro měření CVR je vyšetření technikou PET s využitím ¹⁵O₂ navázaného na vodu se stanovením absolutních hodnot průtoku krve, mozkového metabolizmu kyslíku, objemu krve v mozku a především extrakční frakce kyslíku. ^8,14 Bohužel, tato metoda v současné době v ČR není dostupná.

Závěr

Zátěžová perfuzní scintigrafie mozku s podáním dipyridamolu je vhodným testem k posouzení tíže perfuzního deficitu se stanovením vaskulární rezervy mozku a pomáhá při rozhodování o terapeutickém postupu s výběrem pacientů k neurochirurgickému zákroku. Je to metoda neinvazivní, dobře dostupná a lze ji považovat za bezpečnou.

Renata Píchová ¹, Helena Trojanová ¹, Tomáš Peisker ²

¹ Klinika nukleární medicíny, 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 10

² Neurologická klinika, 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 10

renata.pichova@fnkv.cz