Přímá kvantifikace růstové aktivity kondylu mandibuly při unilaterální idiopatické kondylární hyperplazii leukocyty

Souhrn

Úvod:
Unilaterální idiopatická kondylární hyperplazie mandibuly (UCH) je stav vedoucí k poruchám skusu či k obličejové asymetrii. Důležitou roli při plánování terapie hraje scintigrafie skeletu, pomocí níž hodnotíme růstovou aktivitu kondylu. Dosavadní metodiky stanovují relativní aktivitu vzhledem k protilehlému kondylu nebo k jiné kostní struktuře. Ověřovali jsme možnosti absolutní kvantifikace aktivity novou technologií xSPECT-Quant firmy Siemens.

Metodika:
SPECT/CT vyšetření hlavy po aplikaci ^99mTc-HDP bylo provedeno u 21 pacientů (8 mužů, 13 žen, průměrný věk 31,7 ± 11,9 let) s kondylární hyperplazií. Modifikovanou iterativní rekonstrukcí OSCGM (Ordered Subset Conjugate Gradient Minimization) jsme získali hodnoty SUV (průměrné – SUVavg a maximální – SUVmax). Srovnávali jsme podíly hodnot SUV v oblastech zájmu nad oběma kondyly s dosud standardním hodnocením na našem pracovišti, tj. s poměry aktivit ze sumovaného transaxiálního řezu prostého tomogramu. Za signifikantní asymetrii byl považován jednostranný podíl na celkové aktivitě vyšší než 55 %.

Výsledky:
Rozdíl mezi poměrem z SUVavg a poměrem impulzů z konvenčního tomogramu nebyl signifikantní (p = 0,1907), což neplatilo pro SUVmax (p = 0,01417), kde byla patrná signifikantní proporcionální i systematická chyba. Patrná byla klesající tendence SUVmax s rostoucím věkem. Hodnoty SUVmax se při prokazatelné asymetrii nelišily signifikantně od těch ze zbytku souboru (p = 0,9654 pro relativněji aktivnější kondyly, p = 0,1654 pro relativně méně aktivní kondyly).

Závěr:
Hodnocení růstové aktivity při UCH má význam při plánování chirurgického řešení. Poměr hodnot SUVavg z nového systému xSPECT-Quant odpovídá konvenční metodice semikvantitativního porovnávání osteoblastické aktivity na SPECT, na rozdíl od poměru založeném na hodnotách SUVmax.

Klíčová slova:
unilaterální kondylární hyperplazie, kvantifikace tomografických dat, xSPECT, SUV

Úvod

Unilaterální kondylární hyperplazie mandibuly (UCH) je onemocnění charakterizované excesivním růstem jednoho z kondylů mandibuly, což může vést k poruchám skusu nebo k obličejové asymetrii. Onemocnění postihuje pacienty různého věku od adolescentů po starší pacienty s již ukončeným tělesným růstem ¹, vyšší prevalence pak byla zaznamenána u žen. ² Nemoc se projevuje různým stupněm růstu kosti v oblasti kloubního výběžku dolní čelisti na postižené straně, která může vést klinicky ke zkříženému nebo otevřenému skusu a k deviaci čelisti. ¹ Pacient nejčastěji vyhledá lékaře pro asymetrii obličeje nebo nevyhovující skus, dalším méně častým důvodem může být bolest protilehlého čelistního kloubu, který je zatlačován do kloubní jamky. (Obr. 1) Excesivní růst má podle své lokalizace za následek buď prodloužení krčku kondylu nebo zvětšení hlavičky kondylu. Rozlišujeme tak dvě kategorie kondylárních anomálií – kondylární elongaci (roste jenom kondyl) a hemimandibulární hyperplázii (roste i tělo). U kondylární elongace můžeme rozlišovat vertikální formu (kondyl roste do délky, častější), která způsobuje deviaci čelisti na postiženou stranu a poruchu skusu. Dále rozlišujeme rotační formu (kondyl roste do šíře) charakterizovanou deviací čelisti na nepostiženou stranu a také zkříženým skusem. Klinické nálezy však můžou být i kombinované. ³ Další dělení je podle růstové aktivity na aktivní formu, kdy růstová aktivita trvá i přes dokončený vývoj a klinický nález se zhoršuje, a na pasívní formu, kdy je růst ukončen a stav je stabilní. Toto kritérium je zásadní při plánování korekčních operací čelisti. Pokud se jedná o aktivní formu kondylární hyperplazie, měla by korekčnímu zákroku předcházet operace na čelistním kloubu se záměrem aktivní ložisko odstranit, jinak bude deviace čelisti pokračovat i po korekční operaci.

K hodnocení asymetrie růstové aktivity kondylu lze využít metod nukleární medicíny. Pro maxilofaciálního chirurga je klinické vyšetření a přesné scintigrafické vyšetření s diagnostikou poměru osteoblastické aktivity v obou hlavicích mandibuly jedním z hlavních indikačních faktorů před operací na čelistním kloubu. Kostní scintigrafie je dostupná metoda k porovnání rozdílu aktivity mezi normálním a abnormálním kondylem. Dosavadní metodiky stanovují relativní aktivitu vzhledem k protilehlému kondylu nebo ji semikvantitativně vztahují k jiné kostní struktuře (např. obratel L4 nebo clivus). ⁴ V rámci diagnostiky jsme chtěli ověřit nové možnosti absolutní kvantifikace aktivity v jednotkách Standardized Uptake Value (SUV), které přinesla instalace gamakamery Siemens Symbia Intevo Excel s odpovídajícím rekonstrukčním a vyhodnocovacím softwarem na našem pracovišti ve Fakultní nemocnici Ostrava.

Kvantifikace tomografických dat

V roce 2013 představila firma Siemens nový přístup k rekonstrukci tomografických dat – tzv. xSPECT. Tato metoda využívá při SPECT rekonstrukci nejen data ze scintigrafické akvizice, ale přímo i údaje z CT vyšetření. CT obraz je na základě rozdílných lineárních součinitelů zeslabení pro 140 keV rozdělen do 5 skupin, tzv. zón (je ukládána tzv. Zone Map): měkká tkáň, tkáň plic, tuková tkáň, měkké a kortikální kosti. Jako iterativní metoda rekonstrukce obrazu je použit algoritmus OSCGM (ordered subset conjugate gradient minimization). První praktickou aplikací xSPECT je zlepšení kvality scintigrafického vyšetření skeletu tzv. xSPECT Bone (xB). Radiofarmaka na principu difosfonátů se vážou pouze na kosti, tedy s výhodou lze využít CT zónové mapy. Výsledný obraz pak vykazuje lepší prostorové rozlišení.

Další aplikací je tzv. xSPECT Quant (xQ), který je dostupný na hybridních SPECT/CT kamerách Siemens Symbia Intevo a umožňuje, po správné kalibraci, absolutní kvantifikaci aktivity v jednotkách Bq/ml. Kalibraci lze provést standardizovaným etalonem aktivity nebo navázáním na místní měřič aktivity. Objemovou aktivitu vztaženou na voxel získanou při xSPECTu lze přepočítat na SUV při zadání pacientovy hmotnosti, aplikované aktivity, zbytkové aktivity ve stříkačce po aplikaci a času mezi aplikací a akvizicí. ⁵

Pacienti a metody

Do studie bylo zařazeno celkem 21 pacientů (8 mužů, 13 žen, průměrný věk 31,7 ± 11,9 let, rozmezí 17–61 let) odeslaných ke scintigrafii skeletu k hodnocení růstové aktivity kondylů mandibuly. U pacientů bylo aplikováno radiofarmakum (RF) ^99mTc-HDP o referenční aktivitě 700 MBq pro 70 kg dospělého jedince, která byla korigována dle hmotnosti pacienta, jak je uvedeno v Národních radiologických standardech. ⁶ U dětských pacientů byla aplikovaná aktivita RF korigována dle doporučení EANM (http://www.eanm.org/contenteanm/uploads/2017/01/EANM_Dosage_Card_040214.pdf). ⁷

Za dvě hodiny po aplikaci radiofarmaka bylo u pacientů provedeno vyšetření SPECT/CT v režimu, který následně umožňuje rekonstrukci dat ke kvantifikaci. Akviziční parametry SPECT byly: matice 256 × 256, zvětšení 1,0, 64 projekcí na detektor, čas akvizice každé projekce 30 sekund. Získané tomogramy byly rekonstruovány do dvou sérií dat. Akviziční parametry CT byly: 110 kV, 30 mAs, kolimace 2 × 2,5 mm, pitch 1,5.

Získaná scintigrafická data byla rekonstruována dvěma způsoby. Pro první rekonstrukci (rekonstrukce A) byl použit iterativní algoritmus FLASH-3D založený na metodě OSEM (Ordered Subset Expectation Maximization) s 12 iteracemi na 4 subsety, implementován byl Gaussův filtr s nastavením FWHM (full width at half maximum) 4 mm. Rekonstrukce OSEM byla používána při tomto typu vyšetření v běžné praxi i před instalací nového systému. Na druhou rekonstrukci (rekonstrukce B) byl použit iterativní algoritmus OSCGM s 24 iteracemi na 2 subsety, s Gaussovým filtrem s FWHM 4 mm, součástí rekonstrukce použité k absolutní kvantifikaci je atenuační korekce pomocí dat z CT, korekce na rozptyl a korekce na rozpad radionuklidu.

K výpočtu poměru aktivity obou kondylů mandibuly byla použita rekonstrukce A, vytvořen byl sumační transaxiální řez tloušťky 20 mm procházející oblastí zájmu temporomandibulárních kloubů. Vyznačeny byly stejně velké oblasti zájmu nad oběma kondyly, vypočítán byl poměr aktivity pravý/levý kondyl, procentuální podíl pravého a levého kondylu na celku byl vypočítán dle vzorce

Hodnoty SUV byly získány z tomogramů po rekonstrukci B, ve firemní aplikaci byly vykresleny prostorové oblasti zájmu nad oběma kondyly, posuzovány byly hodnoty průměrného SUV (SUVavg) a maximálního SUV (SUVmax). (Obr. 3)

Za signifikantní asymetrii byla označena taková, pokud byl jednostranně podíl na celkové aktivitě vyšší než 55 % (odpovídá absolutnímu rozdílu většímu než 10 %), resp. poměr aktivit ležel mimo rozmezí 0,81 až 1,22. Porovnávány byly poměry aktivit z rekonstrukce A a poměry hodnot SUVavg a SUVmax vypočtené z rekonstrukce B Wilcoxonovým párovým testem, Passing-Bablokovou regresí a Bland-Altmanovou analýzou. Závislost hodnoty SUVmax na věku byla sledována regresní analýzou, separátní analýza byla provedena pro hodnoty relativně nižší z obou kondylů (SUVmax_min, SUVavg_min) a hodnoty relativně vyšší (SUVmax_max a SUVavg_max). Výsledky byly porovnávány neparametrickým Mann-Whitney testem, kategorické proměnné byly porovnávány chi-kvadrát testem. Kontinuální proměnné jsou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka, kategoriální proměnné jako počet z celku. Hladina významnosti statistických testů byla stanovena na 5 %. Statistická analýza byla provedena v aplikaci XLSTAT 19.02 (Addinsoft SARL, Paris, France).

Výsledky

Dle záznamů odesílajícího lékaře byla hyperplazie lokalizována vpravo u 12/21 a vlevo u 9/21 pacientů, tyto proporce nebyly významné (p = 0,6426). Signifikantní asymetrie dle hodnocení z rekonstrukce A (referenční metoda) byla identifikována u 4/21 pacientů (průměrný věk 28,8 ± 5,1 let, 2 muži). U těchto čtyř pacientů byly na straně s vyšší aktivitou hodnoty SUVavg v rozmezí 2,00 až 4,17 (v celém souboru byl rozsah SUVavg 1,25 až 4,17), SUVmax u pozitivních případů byl v rozmezí 2,99 až 8,69, (SUVmax v celém souboru bylo v rozmezí 1,77 až 9,58). Při srovnání vypočtených poměrů aktivit konvenční metodou a z SUVavg (podíl pravá/levá strana) nebyl rozdíl významný (p = 0,1907), nebyla nalezena ani významná systematická nebo proporcionální chyba, průměrný rozdíl byl 0,01523, 95% interval shody byl –0,1831 až 0,2135. (Graf 1, Graf 3) Při porovnání poměrů aktivit konvenční metodou a SUVmax však již rozdíl významný byl (p = 0,01417), zjištěna byla významná systematická i proporcionální chyba, průměrný rozdíl byl 0,1322, 95% interval shody byl relativně širší, 0,2980 až 0,5625. (Graf 2, Graf 4) Při použití hodnot SUVavg byla ve výpočtu asymetrie signifikantní u 3/21 případů, při použití hodnot SUVmax u 8/21 případů.

Závislost hodnoty SUVmax na věku (u pacientů, u kterých nebyla prokázána signifikantní asymetrie na referenčním vyšetření) nebyla těsná (r² = 0,238 pro SUVmax_min a r² = 0,302 pro SUVmax_max, (Graf 5, Graf 6)), přesto je patrná klesající tendence SUVmax s rostoucím věkem. U pozitivních pacientů stran asymetrie ležely hodnoty SUVmax_min relativně méně aktivního kondylu spíše ve spektru hodnot nižších (Graf 5), i když rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p = 0,1654). Rozdíl hodnot SUVmax_max pozitivních případů ve srovnání se zbytkem souboru (Graf 6) také nebyl signifikantní (p = 0,9654). Podobně nešlo odlišit hodnoty SUVavg u pozitivních případů od zbytku souboru (p = 0,8972 u SUVavg_min a p = 0,2025 pro SUVavg_max).

Diskuze

Etiologie kondylární hyperplazie je neznámá, jako možné příčiny nebo přispívající faktory se uvádí zánět, trauma, tumor, revmatoidní artritida, embryonální vývoj, genetické faktory nebo hormonální změny. ⁸ V rámci diagnostiky se kromě anamnestických údajů a klinického nálezu uplatňuje hodnocení konvenčních ortopantomogramů (OPG) nebo CBCT (Cone Beam Computer Tomography) či CT scanů pacienta.

Léčba je primárně chirurgická, kdy je ve spolupráci s ortodontistou cílem korigovat asymetrii čelisti, zlepšit skusové podmínky a průchodnost dýchacích cest (terapie spánkové apnoe). Je plánována s ohledem na věk pacienta, stupeň asymetrie, výslednou poruchu okluze a aktuální růstovou aktivitu kondylu, a především, operuje se po ukončení růstu kondylu. Scintigrafie skeletu je v současnosti zlatým standardem k posouzení růstové aktivity kondylu a hraje důležitou roli právě při plánování terapeutického zásahu.

V literatuře se uvádí, že kondylární hyperplazie predominantně postihuje ženy. Metaanalýza vedená Raimakersem a kol. v roce 2012, která měla tuto hypotézu posoudit, potvrdila, že UCH vzniká u žen významně častěji (64 % pacientů s UCH byly ženy). ² U UCH se rovněž předpokládala závislost laterality na pohlaví ve smyslu častějšího pravostranného postižení u žen a levostranného u mužů, což tato metaanalýza nepotvrdila. Prevalence UCH a jiných poruch temporomandibulárního skloubení souvisí i s hormonálními změnami týkajícími se především estrogenu a růstových faktorů. Ukázalo se, že u UCH je signifikantně vyšší hladina růstového faktoru IGF-1 i exprese IGF-1 receptoru v chondrocytech, což pravděpodobně vede ke zvýšené proliferaci chrupavky v oblasti kondylu. 4 Estrogenové receptory jsou přítomny v kloubní chrupavce a růstových zónách a bylo zjištěno, že v oblasti temporomandibulárního kloubu dochází k lokální syntéze estrogenu. ⁹ Kondylární hyperplazie se nejčastěji vyskytuje ve věku 10–30 let, popsány jsou však i širší intervaly a jednoznačný věkový limit výskytu onemocnění není stanoven. ¹⁰ V našem souboru byl sledovatelný klesající trend aktivity kondylů hodnocený SUVmax vzhledem k věku.

Řada studií porovnávající planární scintigrafii a SPECT při vyšetřování pacientů s možnou UCH potvrdila, že SPECT má vyšší senzitivitu 0,90 (0,79–0,97) než planární zobrazení 0,71 (0,57–0,82) při detekci abnormálního vychytávání radiofarmaka v oblasti kondylu. ¹ Ačkoliv rozdíl v senzitivitě u všech těchto studií byl signifikantně významný, specificita se u obou technik výrazněji nelišila. Existuje více možností, jak porovnat aktivitu obou kondylů. Lze použít procentuální rozdíl mezi aktivitou obou kondylů. Autoři studie z roku 2015 hodnotili růstovou aktivitu kondylu stanovením relativní aktivity tak, že ji semikvantitativně vztáhli k jiné kostní struktuře – k obratli L4 v případě planární scintigrafie nebo ke struktuře clivu při SPECTu. ⁹ Kondylární hyperplazie je pravděpodobná v případě, když je relativní aktivita kondylu nad 55 % (je tedy přítomen vyšší než 10% rozdíl mezi oběma kondyly). Studie, kdy byly vyšetřováni i pacienti bez obličejové asymetrie, ukázaly, že procentuální rozdíl v aktivitě mezi pravým a levým kondylem za normálních okolností nepřekročí 10 %. ¹

Určité rozdíly mezi výstupy jednotlivých studií mohou souviset s rozdílným provedením kvantitativní analýzy scintigramu. Chyby mohou nastat při vymezování zájmových oblastí na planárních scintigramech, což může ovlivnit počet impulzů. V současné době se aktivní UCH diagnostikuje na základě výsledku scintigrafie v kombinaci s klinickými známkami růstu. ¹ Falešně pozitivní nález při planární scintigrafii i na SPECTu může být způsoben zvýšeným metabolismem či vaskularizací při infekci, zánětlivém postižení, traumatu či neoplazii. ⁹

Absolutní kvantifikace aktivity byla v praxi doposud využívána pouze při pozitronové emisní tomografii (PET). Podle studie z roku 2016 porovnávající xQ a PET na různých druzích fantomů je přesnost kvantifikace pomocí xQ srovnatelná se současnými PET/CT systémy. ¹¹ Výsledky studie vedené Saridinem zaměřující se na metabolismus a krevní průtok u pacientů s UCH s využitím ¹⁸F-NaF a ¹⁵O-H₂O na PET poukazují na možnost normálního růstu „postiženého“ kondylu a poklesu růstové aktivity kontralaterálního kondylu. U pacientů s kondylární hyperaktivitou bylo vychytávání ¹⁸F-NaF k posouzení kostní produkce signifikantně vyšší v oblasti postiženého kondylu než u kontralaterálního, nicméně se absolutní akumulace ¹⁸F-NaF výrazně nelišila u kontrolních kondylů zdravých pacientů, zatímco akumulace ¹⁸F-NaF kontralaterálně byla signifikantně nižší než u kondylů kontrolní skupiny. ¹² Podle těchto výsledků se tedy předpokládá, že postižený kondyl roste normální rychlostí, zatímco u kontralaterálního došlo ke zpomalení či zástavě růstu. Tento výsledek nevylučují výstupy i naší studie, kdy u pozitivních pacientů stran asymetrie růstové aktivity ležely hodnoty SUVmax relativně méně aktivního kondylu získané ze systému xQ spíše ve spektru hodnot nižších (Graf 5), i když rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Jelikož rozdíl hodnot SUVmax_max pozitivních případů ve srovnání se zbytkem souboru nebyl také signifikantní, je využití samotné hodnoty SUVmax v posouzení asymetrie růstové aktivity při UCH omezené.

Kondylární hyperplazie má svůj odraz i v histologickém nálezu, v oblasti měkkých tkání kondylu mandibuly se typicky rozlišují čtyři vrstvy – fibrózní, mezenchymová, přechodová vrstva a vrstva hypertrofické chrupavky, u aktivní kondylární hyperplazie je pak mezenchymová vrstva širší než u normálního kondylu. ⁴ Slootweg a Müller vytvořili čtyřstupňovou klasifikaci založenou na histologickém obrazu, na rozsahu postižení kosti kondylu a růstu chrupavky; mezi jednotlivými typy v jiné studii nebyla nalezena souvislost se scintigrafickým nálezem nebo s věkem pacientů. ¹³ Rozdíly u hypertrofických kondylů byly oproti normě pozorovány především ve vrstvě hypertrofické chrupavky. ¹⁴ Lippold et al. zjistil spojitost aktivity na scintigramu s typickými histologickými obrazy, především v zóně chrupavky. Je třeba ale uvést, že ve studii bylo pouze 6 pacientů. ¹⁵

Další studie by měly být zaměřeny na hodnocení absolutní kvantifikace růstové aktivity kondylu vzhledem k věku a tvorbě normálových databází.

Závěr

Hodnocení růstové aktivity při kostní scintigrafii v rámci unilaterální kondylární hyperplazie mandibuly má své místo v indikacích volby chirurgického řešení asymetrie obličeje. Poměr hodnot SUVavg z nového systému xSPECT-Quant dobře odpovídá konvenční metodice semikvantitativního porovnávání osteoblastické aktivity na SPECTu na rozdíl od poměru založeném na hodnotách SUVmax. Přímá kvantifikace růstové aktivity nedokáže odlišit abnormně rostoucí kondyl. Je patrná souvislost růstové aktivity kondylů s věkem, přičemž ta má klesající tendenci.

Gabriela Havlová

havlova.g@seznam.cz