99Mo99mTc generátor: výroba a využití v nukleární medicíně 1. část

Súhrn

Cíl: Podrobnější přehled běžně používaných ⁹⁹Mo/^99mTc generátorů a samotného ^99mTc.

Úvod: Technecium-99m je jedním z nejpoužívanějších diagnostických radionuklidů v nukleární medicíně. Denně je získáváno na pracovištích nukleární medicíny z radionuklidového generátoru ⁹⁹Mo/^99mTc pro potřeby přípravy širokého spektra radiofarmak. Téměř 90 % všech SPECT vyšetření je prováděno právě s pomocí radiofarmak značených ^99mTc.

Popis problematiky: Avšak za touto každodenní činností se skrývá nemálo procesů, které nejsou na první pohled vidět – od různých možností přípravy mateřského radionuklidu, přes jednotlivé konstrukce samotných radionuklidových generátorů až po zisk ^99mTc. Také je pozornost v rámci tohoto článku zaměřena na důležité chemické a fyzikální vlastnosti ^99mTc, díky kterým je tak hojně využíváno. I přes tyto procesy a vlastnosti je důležité nezapomínat ani na kontrolu kvality, kterou je nutné provádět před samotným použitím ať už eluátu či připraveného radiofarmaka.

Technecium-99m je běžně využíváno pro diagnostiku nejen onkologických onemocnění. Své uplatnění nachází v kardiologii, nefrologii či neurologii. V rámci tohoto článku je uveden přehled nejběžněji používaných radiofarmak s možností jejich využití.

Závěr: Důležitost ⁹⁹Mo/^99mTc generátoru je patrná a na jeho základě stojí většina vyšetření na pracovištích nukleární medicíny. Z tohoto důvodu je důležité si připomenout principy výroby a přípravy daných radionuklidů a dále vlastnosti, díky kterým je možné poměrně jednoduše daná radiofarmaka připravovat.

Klíčová slova:

technecium-99m – molybden-99 – radionuklidový generátor – jaderný reaktor – radiofarmaka – kontrola kvality

ÚVOD

Při scintigrafickém zobrazování, morfologickém popisu a testování funkčnosti orgánů jsou nejvíce uplatňována radiofarmaka obsahující metastabilní nuklid ^99mTc nejčastěji ve formě komplexních sloučenin.

Nejjednodušším způsobem, jak lze tento radionuklid pravidelně získávat, je využití radionuklidového generátoru. Jednou z jeho největších výhod je dostupnost a fakt, že z něj lze získat krátkodobý nuklid časově i ekonomicky nenáročnou cestou ve velmi čistém stavu bez nosiče. Tyto skutečnosti, kterým předcházel intenzivní výzkum a vývoj, zajišťují generátorům radionuklidů velmi prominentní postavení v moderní nukleární medicíně. Avšak v klinické praxi podléhají vysokým nárokům na kvalitu a regulaci.

V rámci tohoto článku bude pozornost věnována systému dvou radionuklidů – mateřskému ⁹⁹Mo a dceřinému ^99mTc, spjatých vzájemně posuvnou radioaktivní rovnováhou. Především pak bude zaměřena na produkci mateřského radionuklidu, jeho separaci z výchozího materiálu, chemicko-technologickou stránku konstrukce vlastního generátoru, separační procesy potřebné pro zisk dceřiného radionuklidu a jeho vlastnosti a použití.

TECHNECIUM

Prvek s protonovým číslem 43 byl předpovězen D. I. Mendělejevem již v roce 1869. Avšak na první důkaz o jeho objevu bylo nutné počkat až do roku 1937. ¹ Jeho pojmenování pochází z řeckého slova technetos – tedy umělý. Jedná se o prvek, který nemá žádný stabilní izotop, avšak existuje jeho 44 radioaktivních izotopů s hmotnostními čísly od 85 do 117, z nichž nejrozšířenějším izotopem je právě ^99mTc. ² Tento izotop byl objeven a izolován v roce 1938 Segrém a Seaborgem. ³ Byl připraven na cyklotronu ozařováním přírodního molybdenu deuterony v laboratořích Ernesta Lawrence na Kalifornské univerzitě v Berkeley. Následně byl identifikován i jako jeden ze štěpných produktů uranu. ⁴ Přeměnové schéma ^99mTc je uvedeno na Obr. 1. ⁵

Mateřský radionuklid ⁹⁹Mo (T_½ = 66 h) je přeměňován β^- přeměnou na ^99mTc (T_½ = 6,01 h) z 82 % (142 keV). Dalších přibližně 17 % odpovídá β^- přeměně ⁹⁹Mo do energeticky bohatšího stavu ^99m3Tc (921 keV). Jednoprocentní podíl pak odpovídá β^- přeměně mateřského molybdenu do vzbuzeného stavu ^99m2Tc (509 keV). Přeměny β^- 99Mo na ^99mTc v ještě vyšších excitovaných stavech např. 1004, 1072, 1142 nebo 1200 keV jsou uskutečňovány dohromady s 0,3% pravděpodobností. Deexcitace vzbuzeného stavu ^99m3Tc probíhá emisí kvanta γ o energii 740 keV na hladinu 181 keV, ze které dochází k izomernímu přechodu (emisi γ záření) na základní stav nebo na hladinu 140,5 keV. Následný přechod do základního stavu ^99gTc probíhá izomerním přechodem pouze z energetických hladin 140,5 keV a 181 keV emisí kvanta gama záření o odpovídajících energiích. Tato energie je vhodná pro použití scintilačních detektorů, které jsou nejpoužívanějšími detektory v nukleární medicíně. Díky poměrně krátkému poločasu přeměny ^99mTc nedochází k přílišné radiační zátěž organismu, ale zároveň jeho použití poskytuje potřebné diagnostické informace. Základní stav ⁹⁹Tc je s poločasem přeměny 210 000 let přeměňováno emisí měkkého β^- záření na stabilní izotop ⁹⁹Ru. Avšak vzhledem k poločasu přeměny, energii β^- částic a délce pozorovací doby (délce lidského života) je tato přeměna pro potřeby nukleární medicíny zanedbatelná a ⁹⁹Tc je považováno za “stabilní” izotop. ^5–8

K masivnímu využívání značených sloučenin ^99mTc přispěly hlavně velmi dobré fyzikálně-chemické vlastnosti uvedeného izotopu, jeho radiochemické charakteristiky a díky radionuklidovým generátorům i poměrně snadná dostupnost. Předpoklad masivního využívání ^99mTc jako perspektivního SPECT radionuklidu vyslovil Richards již v roce 1960. ⁹

MATEŘSKÝ RADIONUKLID ⁹⁹Mo

Procesy vedoucí od výchozího materiálu ke konečné formě žádoucího radionuklidu lze rozdělit na přípravu terčového systému, ozařování terče a separaci mateřského radionuklidu ⁹⁹Mo.

Výroba mateřského radionuklidu ⁹⁹Mo

Uranový terč obsahuje přírodní izotop ²³⁸U (99,274 %, T_½ = 4,468·10⁹ r), který je štěpitelný rychlými neutrony. Může však zachytit pomalý neutron a po dvou následných beta přeměnách pak může dojít k tvorbě ²³⁹Pu. Důležitý, zejména vzhledem k produkci ⁹⁹Mo, je rovněž ²³⁵U (0,720 %, T_½ = 7,038·10⁸ r), který je štěpitelný tepelnými neutrony. Zvyšování obsahu ²³⁵U v terči na úkor ²³⁸U je nazýváno obohacování. Vysoce obohacený uranový terč (angl. High enriched uranium HEU) je terč obsahující alespoň 20 a více hmotnostních procent ²³⁵U a naopak terč obohacený na méně jak 20 hmotnostních procent ²³⁵U je nazýván nízko obohacený (angl. Low enriched uranium LEU). Většina světové produkce ⁹⁹Mo je stále ještě prováděna na HEU terčích, avšak na výzkumných reaktorech a u lokálních producentů jsou z důvodů jaderné bezpečnosti vyvíjeny politické tlaky na produkci ⁹⁹Mo pomocí terčů LEU. ^10,11

V literatuře je popsáno několik metod přípravy ⁹⁹Mo v jaderném reaktoru. ¹² Lze využít jednak štěpné reakce ²³⁵U, kde je ⁹⁹Mo získáván jako jeden ze štěpných produktů, což je nejpoužívanější způsob jeho produkce, jednak jaderné reakce (n,γ).

1. Produkt štěpné reakce na uranovém terči

Štěpnou reakcí ²³⁵U(n,f) lze jako jeden ze štěpných produktů získat právě požadovaný radionuklid ⁹⁹Mo v beznosičové formě (štěpný výtěžek je 6,2 %, účinný průřez reakce pro tepelné neutrony činí 34,8 barn). Jako terčový materiál je využívána slitina HEU s hliníkem, což je klíčové pro přípravu potřebného množství ⁹⁹Mo. Na tento materiál jsou kladeny požadavky zejména z hlediska geometrie ozařování – vhodná velikost terče a jeho jednoduché umístění do požadované pozice pro ozařování; odvodu tepla – aby při ozařování nedocházelo k přehřívání; vhodného ozařovacího pouzdra, ze kterého nesmí docházet k úniku radioaktivních produktů štěpné reakce, především plynného skupenství, a v neposlední řadě z něj musí být ⁹⁹Mo dobře separovatelný. ^11,13,14

Nejčastěji jsou ozařovány:

a) film UO₂ nanesený na vnitřních stěnách válcové kapsle;

b) extrudovaná slitina U-Al v hliníkovém pouzdře;

c) slitina U-Al dispergována v hliníkové matrici a slisovaná mezi hliníkové destičky.

Obdobně lze využít i reakce ²³⁸U(n,f), kdy pro tepelné neutrony je účinný průřez 0,00003 barn při obohacení terčového materiálu 99,276 % a celkový štěpný výtěžek je v rozmezí 6,2–6,6 %. Hlavními radionuklidovými nečistotami vznikajícími touto cestou jsou ostatní produkty štěpné reakce; jedná se především o ¹³¹I, ¹⁰³Ru, ⁸⁹Sr, ⁹⁰Sr, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹²²Sb, ¹²⁴Sb, ¹³⁴Cs, ⁶⁰Co, ⁶⁵Zn, ⁹⁵Zr, ⁹⁵Nb, ^110mAg, ¹⁹²Ir apod. (pocházejí ze stopových nečistot Re, Sb, Cs, Co, Zn, Zr, Ab, Ir, ale i U, což může vést k produkci ²³⁹Pu). ^8,11,14,16

Výhodou tohoto způsobu výroby je možnost přípravy velkého množství ⁹⁹Mo o vysoké měrné aktivitě se zajištěním vysoké radionuklidové čistoty. Díky tomu se stále jedná o nejpoužívanější způsob přípravy ⁹⁹Mo (> 90 %). Na druhé straně velkou nevýhodou je produkce značného množství vysoce aktivních odpadů kvůli ostatním štěpným produktům. ^11,14

2. Produkt neutronové aktivace na molybdenovém terči

Neutronovou aktivací ⁹⁸Mo lze získat potřebný ⁹⁹Mo. Účinný průřez této reakce je roven 130 mb pro termální neutrony. Jako terčový materiál je používán MoO₃, který obsahuje vysoce obohacený ⁹⁸Mo (přírodní molybden obsahuje 24 % ⁹⁸Mo, účinný průřez reakce je 0,51 barn). Tímto způsobem lze získat ⁹⁹Mo bez měřitelných nečistot, avšak jedná se o nosičový preparát, tedy preparát s poměrně nízkou měrnou aktivitou. ^14,15 Výhodou této metody je zisk velice čistého materiálu bez produkce radioaktivního odpadu, avšak její nevýhodou je nízká měrná aktivita a nutnost použití reaktorů s vysokým tokem neutronů. ¹⁴

Zcela jinou metodiku, která není v rámci produkce medicinálně využívaného ⁹⁹Mo tak hojně využívána a rozšířena, reprezentuje příprava ⁹⁹Mo pomocí částicových urychlovačů. Rovněž může probíhat i přímo příprava ^99mTc. Ta však vyžaduje centralizaci přípravy a představuje složitější logistický a legislativní problém.

Možné reakce vhodné pro přípravu ⁹⁹Mo jsou například následující: ¹⁰⁰Mo(γ,n)⁹⁹Mo nebo štěpná reakce ²³⁸U gama zářením. Avšak pro obě tyto reakce jsou vyžadovány vysoce intenzivní svazky gama záření. Vzhledem k ceně a získaným aktivitám prozatím nelze konkurovat produkci ⁹⁹Mo štěpnou reakcí v jaderném reaktoru. Důvodem je, že žádné světové reaktory doposud nepracují na komerční bázi, ale jako jednotlivými státy dotované infrastruktury. ¹⁴ Další možnosti přípravy jsou poskytovány reakcemi: ⁹⁶Zr(α,n)⁹⁹Mo, ¹⁰²Ru(n,α)⁹⁹Mo či ¹⁰⁰Mo(p,pn)⁹⁹Mo. ^12,17–20 Tyto přípravy však v současnosti nevedou ke konstrukci radionuklidového generátoru.

Alternativním přístupem je výroba samotného ^99mTc přímo na urychlovači dle jaderné reakce ¹⁰⁰Mo(p,2n)^99mTc. ^14,17–20 Její velkou nevýhodou je krátký poločas připravovaného radionuklidu, přičemž je nutná separace z terče a následná distribuce. Avšak tímto postupem přípravy ^99mTc dochází k velkým ztrátám aktivity a tím ke zvyšování ceny následně připravovaných radiofarmak.

Separace mateřského radionuklidu ⁹⁹Mo z terče

Z hlediska získání co nejvyšších výtěžků a dosažení vysoké čistoty je nezbytně nutné zvolit vhodný separační postup a pokud je to možné, co nejvíce jej technologicky optimalizovat. Základem úspěšné separace je nalezení optimální chemické formy terčového materiálu, ze kterého bude posléze izolován mateřský radionuklid.

Při použití uranu (²³⁵U i ²³⁸U) jako terčového materiálu bylo vyvinuto několik separační metod, které vedly k získání čisté frakce ⁹⁹Mo. Jde zejména o chromatografické separace s využitím oxidu hlinitého, kdy je terč rozpouštěn v 6M kyselině dusičné. Obsažené teluráty, molybdenáty a stopy jodu jsou zachyceny na kolonce. Ta je následně eluována 1M kyselinou dusičnou a 0,01M roztokem amoniaku (pro odstranění iodidů). Posléze je ⁹⁹Mo eluován 1M roztokem amoniaku, následně je zachycen aniontovými měniči a eluován 1,2N HCl. ^21–24 Další chromatografická metoda využívá aniontový měnič (Dowex-1), kdy po rozpuštění terče ve směsi kyselin (HBr, HCl, HNO₃, HF, HClO₄) je roztok nejprve nanesen na kationtový měnič (Dowex 50) a následně je pH adjustováno 8M HCl. Roztok obsahující ⁹⁹Mo je nanesen na aniontový měnič, odkud je eluován směsí 4M HCl a 4M HF. ²⁵

Rovněž může být molybden-99 separován kapalinovou extrakcí jako heteropolykyselina ²⁶, hexakarbonyl ⁹⁹Mo ²⁷ nebo separací odraženého ⁹⁹Mo z UO₂. ²⁸

Komerční dostupnost mateřského radionuklidu ⁹⁹Mo

Mateřský radionuklid je vyráběn v různých měřítcích na výzkumných jaderných reaktorech po celém světě; jejich přehled je uveden v Tab. 1. Molybden-99 je produkován uvedenými jadernými reaktory štěpnou reakcí z ²³⁵U. Reaktory National Research Universal (NRU) a High flux reactor (HFR) pokrývaly v roce 2010 celkem 50 % komerčních dodávek ⁹⁹Mo v USA a zbylých 5 pokrývalo zbylých 50 %. Tento poměr byl udržován do té doby, než byl reaktor NRU v roce 2018 uzavřen. Celosvětově bylo vyprodukováno 33 % ⁹⁹Mo v Kanadě, 32 % v Holandsku, 15 % v Jižní Africe, 6 % v Belgii a 6 % ve Francii. Zbylých 8 % celosvětových dodávek ⁹⁹Mo bylo vyprodukováno ostatními jadernými reaktory např. Maria (Polatom) a reaktory uvedenými v Tab. 2. Většina zařízení uvedených v Tab. 1 a 2, která byla uvedena do provozu v rozmezí let 1957–2007, budou postupně vyřazována z provozu. V současnosti je několik nových zařízení, u kterých je počítáno s produkcí ⁹⁹Mo s využitím zejména LEU terčů, ve výstavbě (Tab. 3).

Molybdenová krize

Přelomovým rokem pro celosvětovou produkci ⁹⁹Mo byl rok 2009. Dříve byl trh zaměřován především na požadavky Severní Ameriky a Evropy. V dnešní době však poptávka roste i na asijských a afrických trzích.

Krize v roce 2009 byla způsobena nestabilním zásobováním ⁹⁹Mo, především vinou stárnutí hlavních reaktorů produkujících tento radionuklid. Nedostatek mateřského radionuklidu vedl k významnému omezení počtu vyšetření, v krajních případech až k jejich úplnému zrušení, na pracovištích nukleární medicíny.

Na základě požadavku členských států tato situace vedla až ke spolupráci Mezinárodní agentury pro atomovou energii (angl. Intrernational Atomic Energy Agency, IAEA) a Agentury pro jadernou energii (angl. Nuclear Energy Agency, NEA) zřizovanou pod Organizací pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (angl. Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD), aby docílily stabilní dodávky ⁹⁹Mo. Byly prozkoumány příčiny výpadků dodávek ⁹⁹Mo v době krize a byl připraven strategický postup zahrnující zásady a doporučení k řešení těchto situací. Tento postup je aktualizován na základě dostupných dat, která jsou periodicky sbírána a zároveň jsou připravovány předpovědi pro nadcházející období.

Výše zmiňovaná krize vedla nejen k novým doporučením, ale i k potřebě vzniku nových výzkumných reaktorů (Tab. 3) a k výzkumu alternativních možností výroby ⁹⁹Mo či samotného ^99mTc. ^44–46

⁹⁹Mo/^99mTc GENERÁTOR

Konstrukce ⁹⁹Mo/^99mTc generátoru

Pro konstrukci ⁹⁹Mo/^99mTc generátoru je především důležité najít vhodný separační systém, díky kterému bude dodáváno ^99mTc v kvalitě použitelné pro nukleární medicínu, tedy za podmínek získání co nejvyšší měrné aktivity ^99mTc a co nejvyšší radiochemické a radionuklidové čistoty. Moderní technologie separace ^99mTc v klinické praxi a navazujícím klinickém výzkumu spadají do následujících kategorií: kapalinová extrakce, sublimace, elektrolýza a sloupcová (kolonová) chromatografie. ^16,47,48

První ⁹⁹Mo/^99mTc generátor byl vyvinut badatelskou dvojicí Trucker a Greene v roce 1958 v Brookhavenské národní laboratoři, USA. Nejprve pracovali na vylepšení separačního procesu ¹³²Te/¹³²I, přičemž ¹³²Te získávali jako produkt štěpné reakce. Spolu s ním byl v průběhu separace do výsledného produktu částečně odseparován i ⁹⁹Mo, který byl zjištěn díky přítomnosti ^99mTc v odseparovaném vzorku jodu. Na základě podobností mateřských a dceřiných radionuklidů následně sestrojili první ⁹⁹Mo/^99mTc generátor. ^9,49

Předtím, než bylo do rutinní praxe zavedeno využívání generátorového systému v kolonovém uspořádání, bylo ^99mTc získáváno z alkalického roztoku ⁹⁹Mo (20% roztok NaOH, pH 10–12) extrakcí methylethylketonem (MEK). Extrahovaná organická fáze byla odpařena, vyloučený technecistan Na^99mTcO₄ byl rozpuštěn ve fyziologickém roztoku a byl dále klinicky používán. ^50–52 Metoda kapalinové extrakce je výhodnou pro separaci velmi čisté frakce ^99mTc z materiálu s nízkou specifickou aktivitou ⁹⁹Mo. V průběhu let bylo studováno několik sytémů a podmínek extrakce využívajících různé extraktanty, např. ketony, crown ethery, trioktylaminy, Aliquat-336, kapalné iontoměniče a kvarterní amoniové sole (iontové kapaliny). ^50,51

Extrakční cyklus je založen na přidání směsi MEK obsahujícího 1% vodný peroxid vodíku k 5M NaOH roztoku terče, přičemž směs je míchána, aby bylo dosaženo selektivní extrakce ^99mTc z vodné fáze do fáze MEK. Peroxid vodíku je přidáván z důvodu udržení ⁹⁹Mo a ^99mTc ve vhodném oxidačním stavu. Směs je ponechána k ustálení fázového rozhraní, obsahující supernatant MEK + ^99mTc roztok a separovanou vodnou fázi. Extrahované ^99mTc je odstraněno odsátím za sníženého tlaku a poté filtrováno přes kyselý oxid hlinitý (Obr. 2-11), kde je dosaženo odstranění veškerého ⁹⁹Mo, který mohl být extrahován společně s ^99mTc do MEK. Posléze je roztok obsahující MEK + ^99mTc odpařen v odpařovací nádobě (Obr. 2-6) za sníženého tlaku při teplotě 70 °C. Po odpaření MEK je k ^99mTc přidán fyziologický roztok a směs je následně sterilizována filtrací přes filtr (Obr. 2-9) do sterilní lahvičky (Obr. 2-10). Takto získaný roztok ^99mTc je připraven k dalšímu použití. V různých modifikacích a variantách je v některých asijských zemích a Austrálii metoda kapalinové extrakce využívána doposud. ^50–52

Sublimační techniky separace ⁹⁹Mo/^99mTc byly požívány již od 60. let 20. století. Oxid molybdenový MoO₃ aktivovaný v reaktoru je zahříván na teploty vyšší než 800 °C v peci promývané proudem kyslíku. Sublimující ^99mTc ve formě Tc₂O₇ je následně kondenzováno na chladiči na konci pece. Posléze je z chladiče vymyto rozpuštěním v 0,1mM roztoku NaOH ve formě TcO₄^- a přečištěno přes oxid hlinitý. Touto metodou je dosahováno 80% výtěžku během 20–30 minut. ^51,52 Variantou využívající středních teplot mezi 500–750 °C, kdy je zahříváno eutektikum ⁹⁹MoO₃ a dalších kovových oxidů, je dosahováno výtěžků až 90 % za stejný čas. Metoda nízkoteplotní sublimace je založena na zahřívání molybdenanů tetravalentních kovů jako Zr nebo Ti při 380–450 °C v parách vody. Výtěžky této metody jsou uváděny v rozmezí 40–65 %. Na základě nízkoteplotní sublimační techniky byly zkonstruovány přenosné sublimační generátory ^99mTc. ^53,54

Elektrochemické metody získávání ^99mTc jsou využívány spíše pro radioanalytické účely. Chakravarty et al. testovali elektrochemické metody pro získávání ^99mTc z nízkoobohacených terčů. Elektrodeposit ^99mTc je tvořen při napětí 5V (proudu 500 mA, proudové hustotě 300 mA.cm^-2, alternativně při 10 V s obrácenou polaritou). ^55,56

Nejrozšířenější z výše uvedených technik separace ^99mTc je sloupcová chromatografie¹¹, jež má výhodu v kompaktnosti zařízení. Z toho plyne možnost rychlého transportu generátoru, jednokrokové operace a především bezpečné manipulace s generátorem. Současně je dosaženo vysoké radiochemické a radiofarmaceutické čistoty, což lze označit za esenciální vlastnost. Mateřský ⁹⁹Mo o vysoké specifické aktivitě je zakotven na stacionární fázi – oxidu hlinitém – v plastové nebo skleněné kolonce (Obr. 3). Množství použitého oxidu hlinitého je používáno v rozmezí 5–10 g v závislosti na absolutní aktivitě ⁹⁹Mo ve formě MoO₄^2-. Kolona je pak promyta 0,9% roztokem chloridu sodného, čímž je z ní odstraněna nežádoucí aktivita.

Kolonové generátory jsou reprezentovány soustavami, kde jako sorbent jsou použity polymerní kompozity zirkoničitých nebo titaničitých solí. Tyto materiály vykazují vynikající sorpční kapacity pro ⁹⁹Mo (250–275 mg Mo/g), což je důležité pro výraznou redukci objemu použité náplně sorpčního lože generátoru, přičemž je dosahováno skvělých parametrů čistoty eluátu ^99mTc. ^57–61 Předností je, že polymerní matrice výrazně přispívají ke stabilizaci sorbentu a snižují procento chemických nečistot eluovaných právě ze sorpčního lože. K eluci je používán fyziologický roztok. Další intenzivně studovanou variantou je využití oxidů a směsných oxidů kovů Zr, Ti, Sn, Ge, Ce atd. Mezi nejvíce prozkoumané varianty patří materiály ZrO₂ se sorpční kapacitou 250 mg Mo/g sorbentu. Jako eluční soustava je opět požíván fyziologický roztok. ^62,63

Kolonky generátorů je nutné ve všech případech dobře stínit. Nejčastěji je pro tyto účely používán ochuzený uran nebo olovo. Po adsorpci ⁹⁹Mo na povrch oxidu hlinitého začne aktivita ^99mTc narůstat s ohledem na přeměnu molybdenu, dokud není dosaženo její maximální hodnoty vycházející z přechodné rovnováhy.

Možnými komplikacemi při konstrukci generátoru je i jeho velikost. Sloupcové provedení metody není kompatibilní s využitím molybdenu s nízkou měrnou aktivitou. Na kolonku generátoru je možné nasorbovat bezpečně množství 20 mg Mo/g sorbentu (Al₂O₃), aniž by došlo k nežádoucímu průniku. Kolonka, na kterou je molybden sorbován, musí být tedy mnohem větší a eluce musí být provedena s většími objemy elučního roztoku. To může být následně problém při samotné přípravě radiofarmak z kitů a může docházet ke zkracování použitelnosti takovéhoto generátoru kvůli větší pravděpodobnosti již zmíněného průniku mateřského radionuklidu při eluci. ¹⁴ Avšak i možnosti separací ^99mTc z terčů s nízkou měrnou aktivitou (7–15 GBq/g ⁹⁹Mo) byly studovány s využitím velkých kolon („jumbo columns“, až 80 g Al₂O³). ^64,65 Časová náročnost procesu a komplexní provedení vůči jednodušší variantě kolonových generátorů typu Drytec/Drygen nenalezly doposud jiné než výzkumné upotřebení. Výzkumem a vývojem generátorů s kompozitními polymery se zabývala řada společností, nejvíce rozvinut byl koncept zirkoničitých a titaničitých kompozitů samotných nebo dopovaných (Japonsko, Austrálie). ⁴⁷

Sublimační techniky mohou sice produkovat technecium vhodné pro značení substrátu v bezvodém prostředí s vysokou farmaceutickou čistotou, je však zapotřebí vysoké koncentrace. Podobně ^99mTc může být eluováno z gelů, aniž by bylo užito fyziologického roztoku. Extrakce je vhodná, pokud nelze použít anorganické soli nebo kovy. ⁴⁷

Komerční dostupnost ⁹⁹Mo/^99mTc generátorů

Řídící výbor NEA založil skupinu pro Bezpečnost dodávek lékařských radioizotopů (HLG-MR) v dubnu 2009 s cílem zkoumat problémy a navrhnout možná řešení pro zajištění dlouhodobých a spolehlivých dodávek ⁹⁹Mo/^99mTc. Již během počátečních diskuzí byl jako hlavní problém v zásobování ⁹⁹Mo, resp. ^99mTc, identifikován fakt, že v současné ekonomické situaci neexistují pobídky pro producenty ozářeného molybdenu k tomu, aby budovali nové infrastruktury s dostatečnou kapacitou. Ekonomika vybudování a provozu jaderného zařízení je totiž tak náročná, že až dosud byly veškeré velké infrastruktury, tzn. produkční reaktory, financovány a podporovány převážně z veřejných zdrojů a jen okrajově soukromým kapitálem z důvodů veřejného zájmu na dostupnosti ⁹⁹Mo/^99mTc. To pak žel negativně ovlivňuje celý trh s těmito nuklidy. Následné výpadky v dodávkách generátorů jsou tedy již jen symptomem dlouhodobě zanedbávaného problému. Cesta produkce generátoru a dodání na pracoviště nukleární medicíny je schematicky uvedena na Obr. 4. ⁶⁶

Historicky pouze 5 reaktorů pokrývá 90–95 % světové produkce ⁹⁹Mo. Řešení tohoto problému není triviální a pro budoucnost dodávek radionuklidových generátorů bude důležité najít přijatelná ekonomická i technologická řešení. Jak uvádí Tab. 1–3, pokrytí spotřeby pro EU (a tedy i ČR) by mohlo vyřešit uvedení nových infrastruktur do provozu, zaměření na nové „high-flux“ reaktory a lepší využití některých stávajících infrastruktur.

Pokračování v příštím čísle.

martin.vlk@fjfi.cvut.cz