Viabilita myokardu

Súhrn

Srdeční selhání zkracuje délku života. Nejčastější příčinou u žen je dlouhotrvající hypertenze, u mužů ischemická choroba srdeční. Původní představa byla taková, že poškození myokardu při infarktu je nevratné. Po zavedení léčby akutní ischemie myokardu revaskularizačními metodami se ukázalo, že část postiženého srdečního svalu zůstává životaschopná (viabilní) a po obnovení přítoku krve obnovuje svoji kontraktilní funkci.

Dobutaminová zátěžová echokardiografie testuje kontraktilní rezervu myokardu. Zlepšení hybnosti akinetické stěny po nízké dávce dobutaminu detekuje viabilní myokard. Zobrazení perfuze myokardu technikou SPECT je založeno na tom, že akumulace ^99mTc-MIBI závisí na prokrvení, integritě buněčné membrány a funkci mitochondrií, je tedy známkou viability. Akumulace ²⁰¹Tl-chloridu v buňce závisí na aktivním transportu, což zvyšuje přesnost v detekci viability. ¹⁸F-FDG PET je považována za zlatý standard. Slouží k hodnocení metabolizmu glukózy v myokardu. Kontrastní CT s opožděným sycením detekuje jizvu. Magnetická rezonance využívá princip pozdního sycení myokardu gadoliniovou kontrastní látkou, která se akumuluje v jizvě, má však některá omezení.

Echokardiografie je v literatuře uváděná jako metoda první volby pro screening viability, v praxi se však příliš nepoužívá. Ve druhé řadě pak stojí scintigrafické metody, zejména ¹⁸F-FDG, která má pro detekci viabilního myokardu vysokou senzitivitu. Magnetická rezonance srdce se zdá být v hodnocení viability centrálním hráčem. Je schopná detekovat přítomnost jizevnaté tkáně a změřit její transmuralitu.

Viabilita myokardu je stále v zájmu klinických lékařů a stále je předmětem klinických studií. Viabilní myokard je důležitým parametrem, který může předpovědět efekt revaskularizace, a tedy dlouhodobé prognózy pacienta. Výběr vhodné metody pro jeho detekci by měl být cílen na konkrétního pacienta v závislosti na její lokální dostupnosti.

Klíčová slova:

PET – srdeční selhání – MRI – scintigrafie – ischemická choroba srdeční – SPECT – viabilita – echo

ÚVOD

Srdeční selhání je častou příčinou smrti v západním světě. Prevalence se udává v rozmezí 1–2 %, incidence 5–10 na 1000 obyvatel za rok. ¹ Tyto ukazatele však velmi závisí na věku a pohlaví zkoumané populace. Např. v USA se udává prevalence 0,7 % u lidí mezi 45 a 54 lety věku, zatímco ve věkové skupině nad 75 let narůstá prevalence nad 8 %. Podobně s věkem narůstá také incidence; z 0,2/1000 obyvatel za rok ve věkové skupině 45–55 let na 12,4/1000 obyvatel za rok u lidí starších 85 let. Srdeční selhání je přitom častější u mužů než u žen (15 a 12/1000 obyvatel za rok). Nejčastější příčinou srdečního selhání u žen je dlouhotrvající hypertenze, u mužů pak ischemická choroba srdeční, zejména prodělání infarktu myokardu, tedy ztráta funkční tkáně zajišťující mechanickou funkci srdce.

Jedním z nejdůležitějších prognostických parametrů z hlediska přežití u pacientů po infarktu myokardu je ejekční frakce levé komory srdeční. ² Původní představa byla taková, že poškození myokardu při infarktu je nevratné. ³ Po zavedení léčby akutní ischemie myokardu revaskularizačními metodami se však ukázalo, že různě velká část postiženého srdečního svalu zůstává životaschopná (viabilní) a po obnovení přítoku krve obnovuje svoji kontraktilní funkci.

Přítomnost viabilního myokardu je charakterizovaná dysfunkcí levé komory srdeční bez přítomnosti nekrózy. Koncept viabilního myokardu byl zaveden v sedmdesátých a osmdesátých letech 20. století. ³

Patofyziologie

Infarkt myokardu (IM) je nejčastěji způsoben poklesem až zástavou krevního toku do postižené části myokardu, což vede k jeho nekróze. ⁴ Definice IM se v průběhu let měnila. V 60. a 70. letech 20. století se IM dělil na transmurální a netransmurální. Transmurální postihoval všechny vrstvy srdeční stěny (endokard, myokard i epikard) a byl způsoben totální okluzí přívodné koronární tepny. Na druhé straně netransmurální infarkt obvykle zachoval intaktní epikard a nebyl nutně spojen s kompletním uzávěrem věnčité tepny. V 80. letech se definice změnila tím, že zahrnula změny na EKG. Transmurální infarkt myokardu byl tak nahrazen termínem Q IM, netransmurální termínem non Q IM. Pitevní nálezy v průběhu 90. let však nepotvrdily, že IM s vyjádřenou vlnou Q na EKG znamená vždy IM transmurální. Proto se v 90. letech terminologie IM změnila na IM s (STEMI) a bez (NSTEMI) elevací ST segmentu na EKG. V roce 2007 byly do definice IM zahrnuty také laboratorní změny a anamnéza pacienta. V současné době je tedy diagnóza IM založena na změnách krevní hladiny tzv. kardiomarkerů (troponinů) a na klinickém obrazu (bolest na hrudníku, EKG změny a/nebo porucha kinetiky na echokardiografii). ⁵

Obvyklou příčinou IM je vznik krevní sraženiny na prasklém aterosklerotickém plátu koronární tepny. Trombóza jako příčina infarktu myokardu byla jasně prokázána v sedmdesátých letech 20. století na většině pitevních nálezů. ^6,7

Po prodělání infarktu myokardu vykazuje myokard jednu z pěti možných vlastností včetně kombinace. ² Myokard má normální perfuzi i funkci, myokard je ischemický, omráčený, hibernuje nebo je nekrotický.

Pokud dojde k včasné reperfuzi nebo je dostatečná kapacita kolaterálního řečiště, může zůstat zachovaná funkce mikrocirkulace, a tedy i prokrvení a funkce myokardu.

Ischemie myokardu může být způsobena jak obstruktivním postižením epikardiálních tepen, tak poruchou mikrocirkulace. ³ Všechny testy založené na patofyziologických změnách vždy vyjadřují sumární efekt postižení makro i mikrocirkulace na perfuzi myokardu a v tomto kontextu je potřeba je interpretovat. Nemusí tedy nutně vyjadřovat postižení samotných epikardiálních tepen. Hodnocení efektivity testů se také v posledních letech přesouvá na hodnocení prognózy pacientů, nikoli na stanovení samotné diagnózy postižení věnčitých tepen. Ischemie má za následek sníženou produkci ATP s případnou následnou poruchou funkce levé komory srdeční.

Omráčený myokard je definován reversibilní poruchou kontraktility po krátce trvající ischemii, která nemá za následek nevratné poškození tkáně. ^2,3 Hraje důležitou roli u poruchy kinetiky srdeční stěny, která přetrvává po úspěšné reperfuzní léčbě IM. Obecně je možné říci, že u omráčeného myokardu je prokrvení normální a funkce se upravuje poměrně rychle, i když někteří udávají úpravu funkce až v řádu týdnů. ⁸

Hibernující myokard je naproti tomu charakterizován chronickou poruchou kontrakce při dlouhotrvající poruše prokrvení nebo opakovaném omráčení, které opět nemá za následek nekrózu myokardu. ^2,3 Existence hibernujícího myokardu je známá od 80. let 20. století, kdy si kardiologové všimli, že u řady pacientů se po provedení aortokoronárního přemostění upravila chronická porucha kontrakce levé komory srdeční. Tato porucha kontraktilní funkce je považovaná za protektivní mechanismus, který umožní přežití myocytů snížením spotřeby kyslíku. Z praktického hlediska je důležité, že při zlepšení přítoku krve revaskularizací se může kontraktilita upravit.

Oba tyto typy poškození, tedy omráčení a hibernace, jsou považovány za viabilní myokard.

Pokud se prokrvení myokardu při infarktu neobnoví, dochází k jeho nevratnému poškození, nekróze s následnou fibrózou. Je třeba si uvědomit, že progrese neléčené ischemie nebo nahrazení hibernujícího myokardu fibrózou, není-li léčba adekvátní, je dlouhodobý kontinuální proces. ⁹ Při dlouhotrvající hypoperfuzi tak může být hibernující myokard v době intervence v časném, středním nebo pokročilém stadiu fibrotizace a na tom pak záleží, jaká bude prognóza pacienta. ¹⁰

Vyšetřovací metody

Vyšetření přítomnosti viabilního myokardu může předpovědět zlepšení srdečního selhání a zlepšení fyzické výkonnosti po revaskularizaci. ¹¹ Možnost rozlišit neviabilní a viabilní myokard, který je schopen obnovit svoji kontraktilní funkci, představuje stálou výzvu pro dostupné vyšetřovací metody. Bylo prokázáno, že kombinace konzervativní léčby a revaskularizace zlepšuje přežití pacientů ve srovnání se samotnou konzervativní léčbou. ¹² Také se ukázalo, že pravděpodobnost reverzní remodelace a zlepšení mechanické funkce levé komory srdeční se zvyšuje s vyšším podílem viabilního myokardu. ¹³ V současné době máme k dispozici několik vyšetřovacích metod, z nichž nejvíce jsou užívané scintigrafie a echokardiografie, stále více se však používá magnetická rezonance.

Scintigrafie

Ze scintigrafických metod máme k dispozici vyšetření perfuze myokardu nebo funkce buněčné membrány technikou SPECT nebo metabolizmu glukózy technikou PET. Technika SPECT je v současné době v České republice mnohem dostupnější.

Pro SPECT máme k dispozici dvě radiofarmaka. ^99mTc -MIBI prochází pasivně intaktní buněčnou membránou a váže se elektrochemickým potenciálem na mitochondrie. ²⁰¹Tl-chlorid časně po aplikaci rovněž prochází pasivně buněčnou membránou, později je akumulován do buňky membránovou ATP-ázou (sodíko draslíkovou pumpou). Obrazy jeho distribuce pořízené časně po aplikaci jsou tedy odrazem prokrvení myokardu, pozdní obrazy pak ukazují přítomnost intaktní buněčné membrány, tedy viability. ¹⁴

Vyšetřovací protokoly se liší podle toho, zda potřebujeme detekovat pouze viabilní myokard nebo také myokard ischemický.

Pro detekci pouze viabilního myokardu slouží klidové protokoly. Při použití ^99mTc-MIBI můžeme zlepšit detekci viabilního myokardu sublinguálním podáním nitroglycerinu současně s aplikací radiofarmaka, obrazy zaznamenáme cca 1 hodinu po aplikaci. Za viabilní se považuje myokard, který akumuluje alespoň 50 % radiofarmaka ve srovnání s oblastí maximální akumulace. Výhodou ^99mTc-MIBI je kratší vyšetřovací protokol a nižší radiační zátěž ve srovnání v ²⁰¹Tl (ale pouze pro pacienta, pro personál je to naopak). Při použití ²⁰¹Tl využíváme jeho redistribuci, tedy že množství ²⁰¹Tl se v čase mění. (Obr. 1) Rovněž při použití ²⁰¹Tl můžeme zlepšit detekci viabilního myokardu navázáním GIK infuze (500 ml 10% glukózy s 5 jednotkami krátkodobého inzulinu a 10 ml 7,5% KCl) na aplikaci ²⁰¹Tl. Vyšetřovací protokol je delší, snímáme časně (15 minut) po aplikaci a dále za 2–4 hodiny případně ještě druhý den – protokol rest-redistribuce. ¹⁵ Použití ²⁰¹Tl je pro detekci viability vhodnější.

Potřebujeme-li detekovat také ischemický myokard (tedy vyčerpanou koronární rezervu), musíme použít protokoly zátěžové. Bylo prokázáno, že přítomnost zátěžové ischemie má přídatnou hodnotu pro odhad zlepšení funkce myokardu po revaskularizaci. ¹⁶ U pacientů po infarktu myokardu, kdy je vyslovena otázka na ischemii i viabilitu, je možné použít kombinovaný protokol s oběma radiofarmaky. Začneme klidovým protokolem s ²⁰¹Tl, na který naváže zátěžový protokol s ^99mTc-MIBI. ¹⁷

Hibernující myokard může být dobře detekován průkazem přítomnosti metabolizmu glukózy technikou PET v oblastech, kde je myokard špatně prokrvený nebo má poruchu kinetiky. Typickou známkou viabilního myokardu je tzv. perfuzně metabolický mismatch, tedy porucha prokrvení se zachovaným glukózovým metabolizmem. (Obr. 2) Na druhé straně perfuzně metabolický match, tedy porucha prokrvení bez přítomnosti glukózového metabolizmu, je známkou jizvy. (Obr. 3)

Toto vyšetření není metodicky jednoduché, je potřeba pacienta dobře metabolicky připravit. ^2,14,18 Za normálních podmínek metabolizuje myokard přednostně volné mastné kyseliny; podílejí se na energetickém zásobení srdce ze 60–90 % (glukóza z 20 % a laktát z 5 %). Při nedostatku kyslíku je tvorba energie možná pouze z anaerobní glykolýzy, kdy se glukóza stává jediným zdrojem ATP. Při ischémii totiž dochází ke zvýšené akumulaci a metabolizmu glukózy v buňkách v důsledku změn regulačních transportních bílkovin buněčné membrány. Při přípravě pacienta je vhodný individuální přístup v závislosti na hladině krevní glukózy. Komplikovanější je vyšetření u špatně kompenzovaných diabetiků. Proto byla zavedena příprava pacientů pomocí hyperinzulinemického euglykemického clampu. Spočívá v podání bolusové dávky inzulinu následované jeho infúzí v množství, které odpovídá postprandiální koncentraci inzulinu v plazmě. Současně se intravenózně podává 20% roztok glukózy v takovém množství, aby byla glykémie v normálním rozmezí. Stabilizace rychlosti podávání inzulinu a glukózy je většinou dosaženo během 45 minut a teprve potom se aplikuje ¹⁸F-FDG. Později bylo vyzkoušeno ovlivnění nabídky energetických substrátů myokardu jiným způsobem. Použily se léky, které blokují utilizaci volných mastných kyselin myokardem. Podle klinických zkoušek byla kvalita obrazů srovnatelná nebo lepší než kvalita dosažená v podmínkách clampu, provedení je však nesrovnatelně jednodušší. Pro rutinní vyšetřování pacientů z důvodu detekce viabilního myokardu průkazem perzistence metabolizmu glukózy obvykle postačuje příprava perorálním podáním 50–100 g glukózy jednu hodinu před aplikací ¹⁸F-FDG. U diabetiků 2. typu a u pacientů s poruchou glukózové tolerance, u nichž je po perorální zátěži glykémie zvýšená, je nutno podat před aplikací ¹⁸F-FDG bolusovou dávku inzulinu podle výše glykémie.

Průkaz přítomnosti glukózového metabolizmu má pro předpověď zlepšení funkce levé komory srdeční po revaskularizaci vysokou senzitivitu (93 %), zejména u pacientů s nízkou ejekční frakcí pod 35 %, avšak specificita se udává nižší (58 %). Může to však být způsobeno rozdílnou délkou sledování pacientů ve studiích. ¹⁹ Hlavní nevýhodou této metody v České republice je její nedostupnost. Při obecném srovnání s klidovou scintigrafií pomocí ²⁰¹Tl je však korelace obou metod dobrá ²⁰, u závažných defektů je ale glukóza lepší. ²¹

Echokardiografie

Echokardiografie má k dispozici několik metod. Je možné použít tkáňové dopplerovské zobrazení ²², nejvíce se však používá dobutaminová zátěžová echokardiografie (DSE). ^2,3

Tkáňové dopplerovské zobrazení (TDI) umožňuje přesné hodnocení funkce myokardu ve všech fázích srdečního cyklu. Experimentálně bylo prokázáno, že pozitivní preejekční rychlost v průběhu izovolumické kontrakce může odlišit viabilní a neviabilní segmenty myokardu levé komory srdeční. Technika je však dosti náročná na hardware, software i obsluhu, proto se v rutinní praxi nepoužívá.

DSE vyšetřuje kontraktilní rezervu. Známkou viabilního myokardu je zlepšení hybnosti stěny levé komory srdeční v oblasti s klidovou hypokinézou nebo akinézou při nízkých dávkách dobutaminu, která se ale se zvyšující se dávkou dobutaminu zhoršuje, tzv. dvoufázová odpověď. Další možnou odpovědí na podání dobutaminu je samotné zhoršení kontraktility, které reprezentuje hibernaci myokardu. Tento fenomén je druhý nejlepší pro předpověď funkčního zlepšení po revaskularizaci. Pokud se kinetika srdečních stěn po podání dobutaminu nemění, je tento stav považován za jizvu. Tento test má pro predikci zlepšení mechanické funkce levé komory srdeční větší specificitu než scintigrafické metody, senzitivita je však nízká. Vzhledem k pracnosti metody, časové náročnosti a vysoké subjektivní závislosti je tento test nahrazován magnetickou rezonancí.

Magnetická rezonance

Mezi obvykle udávané výhody magnetické rezonance patří nezávislost na tělesném habitu pacienta a obrazovém okně (libovolná orientace zobrazovaných rovin), velké zorné pole a velmi dobré polohové a časové rozlišení. Obvykle se také zdůrazňuje absence ionizujícího záření. ²³ Mezi základní nevýhody patří relativní nedostupnost pro kardiologii a řada kontraindikací.

Magnetická rezonance srdce (CMR) může být použita různým způsobem. Buď detekuje kontraktilní rezervu po podání dobutaminu podobně jako echokardiografie nebo použije gadoliniovou kontrastní látku, která detekuje velikost jizvy, tzv. pozdní sycení kontrastní látkou (LGE). Segmenty s významným ztenčením srdeční stěny pod 5–6 mm a ty, které mají více než 50 % tloušťky stěny jizvu, jsou považovány za neviabilní, pravděpodobnost zlepšení po revaskularizaci je nízká. ^2,3 Hodnocení přítomnosti jizvy pomocí CMR a FDG PET dávalo velmi podobné výsledky. ²⁴

Gadoliniová kontrastní látka (GCA) je sloučenina s paramagnetickými vlastnostmi, která po intravenózním podání neprochází buněčnou membránou kardiomyocytů a vyskytuje se výhradně v intravaskulárním krevním poolu a v intersticiu myokardu. ²⁵ U pozdního zobrazení, kdy je dosaženo rovnovážného stavu (cca 5 až 15 minut po podání GCA), je distribuční objem v intersticiu v inverzním vztahu k objemu hyposignální viabilní tkáně.  U akutního infarktu myokardu difunduje GCA pasivně do poškozených buněk a do intersticia okolní nekrotické tkáně. U chronické jizvy se pak koncentruje v kolagenní jizvě, která nahradila nekrotickou tkáň.

CMR tedy zobrazuje současně nekrotickou (nebo jizevnatou) tkáň (zobrazena světle) a normální svalovinu myokardu (zobrazena tmavě). Hodnocení rozsahu jizvy se obvykle provádí vizuálně kvalitativně porovnáním poměru tloušťky hypersignální části stěny s celkovou tloušťkou stěny levé komory ve stejném místě. Obvykle se rozsah jizvy klasifikuje po 25% stupních. ²³ Ukazuje se, že pravděpodobnost zlepšení funkce myokardu po revaskularizaci je nepřímo úměrná transmurálnímu rozsahu jizvy. Také se ukázalo, že stejný vztah platí i ve ztenčené stěně myokardu pod 5 mm, která se dříve považovala za jizvu.

Klinický význam

Cílem vyšetření viability myokardu je tedy vybrat pacienty, kteří budou profitovat z revaskularizační léčby. ^12,26,27 Jinými slovy řečeno, cílem je určit, zda velká část dysfunkčního myokardu je neviabilní, neboť v tomto případě pravděpodobně převáží rizika revaskularizace její přínos. ² Bohužel se však funkce levé komory srdeční nezlepší u všech pacientů s detekovaným viabilním myokardem, kteří revaskularizaci podstoupí. Příčin může být několik. Především je to nekompletní revaskularizace, dále se může jednat o okrsek viabilní tkáně v oblasti velké jizvy a také může dojít k perioperační nekróze dříve viabilního myokardu. ²⁵ Navíc může být hodnocení viability po revaskularizaci provedeno v nevhodném časovém intervalu, protože k úpravě funkce viabilního myokardu po revaskularizaci je potřeba velmi různý časový interval.

Obecně se doporučuje vyšetření viability u pacientů se srdečním selháním v důsledku chronické ICHS, u kterých se zvažuje revaskularizace. U pacientů s akutním STEMI se doporučuje testovat ischemii a viabilitu před propuštěním z nemocnice. Žádná guidelines však nedoporučují konkrétní metodu pro tato testování, protože její volba závisí na konkrétní situaci pacienta, lokální dostupnosti metody a volbě ošetřujícího lékaře. ^28,29 Proto se o detekci viabilního myokardu a jejím významu stále vedou diskuze. ^9,30

V literatuře bylo publikováno mnoho nerandomizovaných klinických studií, které potvrzují význam detekce viabilního myokardu pro prognózu pacientů léčených revaskularizací ve srovnání s konzervativní léčbou. ^3,26,31 Některé studie však význam stanovení viabilního myokardu vzhledem k prognóze pacientů zpochybňují. ^32–34

Studie PARR-2 (PET And Recovery following Revascularization 2) randomizovala 430 pacientů s ICHS ke standardní léčbě samotné a ke standardní léčbě s revaskularizací na základě stanovení viability pomocí FDG PET. Po 1 roce sledování nebyl mezi oběma skupinami žádný rozdíl. Problém však byl v tom, že u více než 25 % pacientů nebyl výsledek testu na viabilitu při výběru léčby respektován. U následné subanalýzy 111 pacientů ve studii Ottawa-FIVE, kde byl výsledek testu na viabilitu vzhledem k revaskularizaci respektován, však došlo k významné redukci srdečních příhod ve skupině pacientů léčených podle výsledku FDG PET. ³⁵ Také je to jediná randomizovaná studie, která pro stanovení viability použila FDG PET.

Studie STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) testovala benefit provedení aortokoronárního bypassu na přežití pacientů s ICHS. Zahrnula 1212 pacientů, z toho u 601 byla testována viabilita pomocí perfuzního SPECTu nebo dobutaminové echokardiografie. Studie ukázala benefit přidání revaskularizace ke standardní léčbě, výsledek testu na viabilitu však neměl žádný vliv na efekt revaskularizace. Tato studie však byla podrobena závažné kritice. ^36,37 Jednalo se o observační studii a byla ovlivněna subjektivní volbou způsobu léčby, protože vyšetření viability nebylo randomizované a podstoupila ho jenom polovina zařazených pacientů. Vzhledem k tomu, že více než 80 % pacientů mělo pozitivní test na viabilitu, jednalo se o studii, která byla vzhledem k testování významu viability podhodnocena. Studii se také vyčítalo, že pro hodnocení viability nebyla použita ani pozitronová tomografie, ani magnetická rezonance, které mají pro hodnocení viability vyšší senzitivitu.

ZÁVěR

Zdá se tedy, že existuje celá řada důkazů, že testování přítomnosti viabilního myokardu pro určení pravděpodobnosti srdeční příhody nebo pro zlepšení srdečního selhání po revaskularizaci má význam. ³ Přitom metody, které jsou k dispozici pro její testování, mají různé výhody i nevýhody. Scintigrafické metody jsou široce dostupné a mají obrovské množství dat pro hodnocení prognózy pacientů. DSE je také široce dostupná, levná a nepoužívá ionizující záření. Magnetická rezonance je schopná zobrazit jizvu a určit její transmurální rozsah, je tedy u kardiologů stále více oblíbená. Výběr vhodné metody pro rozhodování o léčbě pacientů by tedy měl být cílen na konkrétního pacienta v závislosti na její lokální dostupnosti.

Obrazová dokumentace – archiv autora.

Otto Lang

Klinika nukleární medicíny, 3. LF UK a FNKV, Praha 10,

Oddělení nukleární medicíny, ON Příbram,

Oddělení nukleární medicíny, PMCD s. r. o., Praha, ČR

otto.lang@fnkv.cz