Role chemoterapie v léčbě karcinomů hlavy a krku

Souhrn

Práce podává přehled o použití chemoterapie při léčbě dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku. Pokroky v ozařovacích technikách a nová chemoterapeutika spolu s faktem, že část pacientů odmítá radikální chirurgická řešení, vedou ke stoupajícímu podílu nádorů hlavy a krku léčených konzervativně. I když je tento vývoj doprovázen snížením přežití, v řadě zemí se postupně prosazuje. V současné době existují důkazy, že konkomitantně podávaná chemoterapie a radioterapie vede k lepším výsledkům než samotná radioterapie. U neoadjuvantní léčby takový důkaz chybí, ale s příchodem nových preparátů se může ukázat její význam. Adjuvantní chemoterapie nevede u nádorů hlavy a krku ke zlepšení výsledků. Velmi nadějné je použití biologické léčby zejména v kombinaci s radioterapií. Výsledky současného podání inhibitoru receptoru epidermálního růstového faktoru a záření jsou pravděpodobně lepší než dosud používaná radiochemoterapie s deriváty platiny při nižší toxicitě.

Klíčová slova:
nádory hlavy a krku, chemoterapie, konkomitantní chemoradioterapie, biologická léčba, receptor epidermálního růstového faktoru.

ÚVOD

Dlaždicobuněčné karcinomy představují 90 % všech nádorů hlavy a krku. Tradičními léčebnými modalitami těchto nádorů jsou chirurgie a radioterapie a jejich kombinace. Chemoterapie byla v minulosti používána především u recidivujících nebo metastazujících nádorů, v paliativních indikacích, zpravidla tam, kde byly již možnosti ostatních léčebných modalit vyčerpány. Od 80. let se díky zavedení preparátů s vysokou účinností u spinocelulárních karcinomů, především derivátů platiny, začaly indikace chemoterapie u nádorů hlavy a krku postupně rozšiřovat. Během posledních desetiletí proběhla řada studií, kde byla chemoterapie přidána k lokoregionální léčbě v různých schématech, takže dnes existuje představa, které použití chemoterapie je založeno na důkazech. Každé rozhodnutí o léčebném postupu u nádorů hlavy a krku by mělo být multidisciplinární a kromě otorinolaryngologa, který zpravidla stojí u stanovení diagnózy, by se na něm měl podílet i onkolog zabývající se těmito nádory z hlediska radioterapie a chemoterapie. Přesto je znalost onkologických postupů, a to jak v oblasti radioterapie, tak i chemoterapie, pro otorinolaryngologa důležitá, minimálně proto, aby byl schopen si vybrat odpovídajícího onkologa ke spolupráci. Tento přehled si klade za cíl uvést současný stav použití chemoterapie u nádorů hlavy a krku pro otorinolaryngologickou veřejnost.

CHEMOTERAPIE V PALIATIVNÍCH INDIKACÍCH

V paliativních indikacích cis platina nebo karboplatina přinášela lepší efekt než dosud používané preparáty. Naproti tomu bylo jejich užití spojeno s vyšší toxicitou. I když se někdy z klinického pohledu zdá, že chemoterapie vede ke zmírnění příznaků recidivujících a/nebo metastazujících nádorů, zatím neexistuje důkaz, že by použití chemoterapie v této indikaci prodlužovalo přežití, nebo zlepšovalo kvalitu života této skupiny pacientů. Naše motivace podání chemoterapie spočívá často bohužel jen ve snaze pacientovi poskytnout alespoň nějakou léčbu, když ostatní modality byly již vyčerpány. V této situaci je patrně vhodnější aplikovat nejlepší podpůrnou léčbu.

LÉČBA INOPERABILNÍCH NÁDORŮ

Další oblastí, ve které byly výsledky velmi špatné a chemoterapie mohla přinést zlepšení, byla primární léčba inoperabilních pokročilých nádorů. Samotná radioterapie zde nedosahovala ani 10 % 5letého přežití a většina pacientů zemřela na perzistenci nebo recidivu během 1,5 roku. Kombinovaná indukční chemoterapie s cis platinou zde vykazovala vysoké procento odpovědí na léčbu. Tato skutečnost vzbuzovala velké naděje, jak však ukázaly klinické studie, přežití pacientů nebylo chemoterapií významně ovlivněno (3).

VÝVOJ LÉČEBNÉ STRATEGIE

Zařazení chemoterapie do schémat primární léčby i u méně pokročilých nádorů, zejména s cílem zachování orgánů, bylo dalším logickým krokem. Důraz na kvalitu života vede v posledních letech zvláště v některých zemích k částečnému posunu v indikacích chirurgické a konzervativní léčby u nádorů horních dýchacích cest. Důvody pro tento vývoj jsou zejména dva.

První souvisí s tím, že pacienti jsou stále méně ochotni podstupovat rozsáhlé a mutilující operace v kosmeticky a funkčně tak exponované oblasti jako je hlava a krk. Tento trend byl statisticky doložen na souboru 158 425 pacientů s karcinomem hrtanu z let 1985 až 2001 v severní Americe (16). Nechtěným vedlejším efektem je, že spolu s klesající frekvencí chirurgické léčby klesalo v uvedených letech v USA i přežití u laryngeálního, zejména supraglotického karcinomu. Uvedený vývoj, na kterém se však mohou podílet i jiné faktory, například stoupající zastoupení vyšších stadií nemoci v době diagnózy, je znepokojivý. Přesto se zdá, že je pacienty a lékaři v severní Americe akceptován. Je samozřejmě otázkou, jak jsou léčebné možnosti pacientovi prezentovány, ale zdá se, že informovaný pacient volí stále častěji léčebnou modalitu s poněkud menší nadějí na úspěch, ale s šancí vyhnout se mutilujícímu výkonu. Tento trend lze pravděpodobně pozorovat i v západní Evropě a nelze vyloučit, že se budeme s podobným přístupem stále častěji setkávat i u našich pacientů.

Druhým faktorem, podílejícím se na vzrůstajícím podílu nádorů léčených nechirurgicky, je objektivní pokrok v ozařovacích technikách a v neposlední řadě i použití chemoterapie v léčebných schématech. Otorinolaryngolog má tendenci sledovat vývoj chirurgie, avšak k významnějšímu posunu došlo v posledních deceniích v konzervativní terapii. Dokonalejší zdroje záření, jako lineární urychlovače, dokonalejší dozimetrie, intenzitně modulovaná radioterapie, která je šetrnější ke zdravým orgánům v okolí, a nové frakcionační režimy zlepšily výsledky radioterapie. Nové preparáty, především platina, taxány a v poslední době cílená biologická terapie, mají u dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku vysoké procento odpovědí. Navíc zařazení chemoterapie do kombinovaných léčebných postupů, především konkomitantní chemoradioterapie, přineslo i zlepšení výsledků oproti samostatné radioterapii z hlediska přežití.

INTEGRACE CHEMOTERAPIE DO PROTOKOLŮ PRIMÁRNÍ LÉČBY

V primární léčbě je chemoterapie u karcinomu hlavy a krku podávána v kombinaci s radioterapií. Podání chemoterapie je možno další léčbě předřadit, potom je označena jako indukční, nebo neoadjuvantní, nebo je možno ji podávat současně se zářením, pak hovoříme o konkomitantní chemoradioterapii (CRT – concurrent chemoradiotherapy), někdy je preferován termín chemoterapií potencovaná radioterapie (CERT – chemotherapy enhanced radiotherapy). Konečně je možno léčbu podat až po ostatních modalitách, pak jde o adjuvantní, někdy též konsolidační chemoterapii.

Neoadjuvantní chemoterapie

Indukční chemoterapie může být podávána s cílem zlepšit výsledky léčby nebo je součástí tak-zvaných záchovných protokolů. Záchovný protokol představuje alternativu k radikální chirurgické léčbě a v úvodu podaná chemoterapie má za úkol selektovat nádory vhodné pro primární radioterapii. Vychází se z předpokladu, že chemosenzitivní nádor bude i radiosenzitivní. Chemoterapie zde tedy nemá za primární cíl zlepšení výsledků léčby, ale je použita vlastně jako diagnostikum. Význam takto podané chemoterapie pro výsledky léčby není znám, zlepšení přežití zařazením chemoterapie do protokolu nebylo zjištěno.

Studií s použitím záchovných protokolů je několik. První prací publikovanou na toto téma byla studie Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group z roku 1991 (1). Skupina pacientů z karcinomem hrtanu, u nichž by byla standardní léčbou totální laryngektomie (LET), byla randomizována do 2 skupin. První z nich dostala dvě série chemoterapie s platinou a 5 FU (5 fluorouracyl) a v případě odpovědi na léčbu byla dále léčena jen radioterapií (RT). V případě menší než parciální odpovědi následovala LET a pooperační RT. V případě perzistence nebo rekurence po RT následovala opět LET. Druhá skupina dostala standardní terapii, tedy LET, a pooperační RT. Dvouleté přežití bylo v obou skupinách stejné, i když příčiny selhání léčby se ve skupinách lišily. Ve skupině s chemoterapií bylo více lokoregionálních neúspěchů, zatímco ve skupině standardní léčby bylo více vzdálených metastáz. V experimentální skupině byl zachován hrtan u 64 % pacientů. Podobné výsledky referují i další práce zkoumající záchovné protokoly s určitými variantami v designu studií (18, 20). Individuální metaanalýza podskupiny záchovných protokolů, zahrnující 3 studie s celkem 602 pacienty, ukázala zachování hrtanu v experimentální větvi v 58 %, ale i zhoršení 5letého přežití u skupiny s chemoterapií o 6 % (24). Tento výsledek byl nesignifikantní. Analýza výsledků podskupin podle lokalizace svědčí pro horší výsledky u karcinomu laryngu, zejména glotické lokalizace. Naopak se zdá, že u pacientů s vchodovými tumory a s tumory hypofaryngu nebylo přežití aplikací záchovného protokolu významněji ovlivněno. Autoři metaanalýzy uzavírají, že vzhledem k nesignifikantnímu negativnímu vlivu chemoterapie v záchovných protokolech na přežití, má tento postup zůstat výzkumným. V současnosti probíhají studie s cílem zjistit, zda neoadjuvantní chemoterapie s následnou radiací je optimálním přístupem pro zachování orgánů. Zdá se, že konkomitantní podání chemoterapie a radioterapie přináší lepší výsledky v lokoregionální kontrole a v zachování hrtanu než klasické schéma záchovných protokolů, nebo samostatná RT (14).

Některé práce ukazují na to, že indukční chemoterapie vede k nižšímu výskytu vzdálených metastáz a patrně i zlepšuje lokoregionální kontrolu (14). Naproti tomu přežití pravděpodobně není zařazením chemoterapie ovlivněno, i když některé z publikovaných prací příznivý efekt na přežití referují u celé skupiny(13), nebo jen u inoperabilních tumorů (30). V metaanalýze shrnující efekt chemoterapie jako doplněk k lokoregionální terapii (24, 25) nebylo u neoadjuvantního podání zjištěno signifikantní zlepšení přežití.

Situaci však může změnit zavedení nových preparátů. Při porovnání podání taxánů (docetaxel nebo paclitaxel) a platiny s 5FU s podáním jen platiny a 5FU jako indukční léčby je referováno o lepších výsledcích kombinace s taxány v procentu odpovědí, tolerabilitě a celkovém přežití (15, 28). V současné době probíhá na toto téma řada studií. Na jednoznačné závěry je ještě brzy, ale nelze vyloučit, že prospěšnost indukční terapie bude v budoucnu prokázána.

Adjuvantní chemoterapie

Již citovaná metaanalýza, zahrnující dosud největší počet pacientů, efekt adjuvantní chemoterapie neprokázala (24). Karcinomy hlavy a krku se vyznačují především lokoregionálním šířením, perzistence a rekurence těchto nádorů jsou především v místě primárního tumoru a regionálních lymfatických uzlin. Efekt adjuvantní chemoterapie, která by měla postihovat především vzdálené metastázy, je proto obtížné prokázat. Je předpoklad, že se zlepšováním lokoregionální léčby se bude zvyšovat relativní význam vzdálených metastáz a jejich léčby. Z této myšlenky vychází studie zařazující za konkomitantní CRT konsolidační léčbu docetaxelem a platinou (19). Studie byla pro vysokou toxicitu a špatnou compliance předčasně ukončena.

Konkomitantní chemoradioterapie

V současné době se považuje za prokázané, že konkomitantní podání chemoterapie s radioterapií je účinnější než neoadjuvantní chemoterapie s následným zářením. Ukazují na to výsledky metaanalýz hodnotící velké množství pacientů, kterým byla chemoterapie podána (24, 25). Nepřímo byly srovnávány dva typy chemoterapie. Efekt konkomitantní chemoradioterapie na přežití ve srovnání jenom s radioterapií byl signifikantně vyšší než efekt adjuvantní chemoterapie ve srovnání se samotnou radioterapií. To platilo pro studie s platinou a 5 FU (29 studií, 4725 pacientů) i pro studie s jinou chemoterapií (30 studií, 3523 pacientů). Metaanalýza přímo srovnávající neoadjuvantní s konkomitantní chemoterapií (6 studií, 861 pacientů, medián sledování 10,9 let) ukázala rovněž, že konkomitantní chemoterapie má vyšší efekt, i když nebylo dosaženo signifikace (25).

Myšlenka současného podání chemoterapie a záření pochází již z konce 60. let (3). Během 80. let se Cis platina stala nejužívanějším preparátem pro svou vysokou aktivitu u dlaždicobuňečných nádorů a také pro fakt, že nezpůsobuje mukositidu. Byla v kombinaci se zářením používána v různých kombinacích nebo jako monoterapie. Randomizovaná studie, která by porovnávala kombinaci preparátů s monoterapií platinou, nebyla provedena a dosud neexistuje důkaz, že by kombinace preparátů v této indikaci byla účinnější než monoterapie (27). Na to neukazují ani aktualizované výsledky metaanalýzy MACH-NC (25). Naproti tomu byl popsán signifikantně lepší efekt chemoterapie obsahující platinu než jiné chemoterapie. Byly testovány i jiné proměnné, které by mohly ovlivnit efekt chemoterapie (pohlaví, věk, performance status, T, N, stadium, lokalizace tumoru) a jedinou signifikantní interakcí byla klesající účinnost chemoterapie se vzrůstajícím věkem (25). Přehled randomizovaných studií s použitím alterovaných frakcionačních režimů též ukazuje, že výhoda konkomitantního podání zůstává zachována i u nekonvenční frakcionace a že efekt může být v těchto režimech ještě větší (6).

Dalším možným uplatněním konkomitantní chemoradioterapie je pooperační léčba rizikových pacientů. Této otázce se věnují dvě rozsáhlé studie - evropská EORTC (European Organization Research and Treatment of Cancer) (7) a americká RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) (10). Obě porovnávají konkomitantně podanou cisplatinu (den 1., 22. a 43.) a radioterapii se samotnou radioterapií pooperačně u rizikových karcinomů ústní dutiny, orofaryngu, laryngu a hypofaryngu. Extrakapsulární šíření a/nebo mikroskopicky pozitivní okraje byly v obou studiích jediné faktory, při jejichž přítomnosti byl příznivý vliv konkomitantní chemoradiotrapie signifikantní. Konkomitantní CRT též vykazovala poněkud lepší výsledky ve skupině pacientů se stadiem III a IV, perineurální infiltrací, nádorovou embolizací a/nebo klinicky zvětšenými uzlinami v oblastech IV- V. Závěr obou studií zněl, že pacienti s prognosticky nepříznivými faktory extrakapsulárním šířením a/nebo pozitivními okraji mohou mít prospěch s přidání cisplatiny k pooperačnímu záření, pokud jejich celkový stav chemoterapii dovolí.

Významnou nevýhodou konkomitantní RCT je její toxicita. Výskyt akutních nežádoucích příznaků stupně 3 a vyššího je oproti RT o 20 až 43 % vyšší (2, 7, 10), ve většině případů jde o mukositidu. Akutní toxicita může vést k prodloužení léčby a může tak kompromitovat výsledky (29). Některé z nežádoucích účinků mohou ohrožovat i život pacienta. Poměrně málo informací je zatím k dispozici o pozdní toxicitě. Ta může významným způsobem ovlivňovat kvalitu života přežívajících pacientů. Její hodnocení však často naráží na metodické problémy (5). Studie hodnotící postižení orgánů 5 let po CRT v porovnání s RT zjistila signifikantně častější poškození slinných žláz, mandibuly, zubů a kůže, ale nikoli sliznic. Pozdní toxicita stupně 3 a vyššího byla u CRT rovněž vyšší, což však šlo převážně na vrub poškození zubů (12). Naproti tomu některé studie uvádějí srovnatelnou pozdní toxicitu u CRT a samostatné RT (17, 19). Zůstává otevřenou otázkou, zda lze někdy popisované nežádoucí pozdní účinky přičítat pouze zařazení chemoterapie do protokolu.

Kromě toxicity, která limituje uplatnění CRT u části pacientů, je problémem je i fakt, že celkový stav mnoha pacientů s pokročilými nádory hlavy a krku agresivní chemoterapii neumožňuje.

NOVÉ SMĚRY - BIOLOGICKÁ TERAPIE

V poslední době byla velká pozornost věnována výzkumu látek konstruovaných tak, aby zasahovaly jen určité molekulární cíle, které jsou ve větší míře přítomny na nádorových buňkách než na buňkách normální tkáně. Jejich vysoká specificita pak vede k předpokladu, že budou účinné a zároveň dobře tolerovány (8). Z tohoto pohledu jsou velmi perspektivní preparáty cílené na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR - epidermal growth factor receptor). Jde o jeden z transmembránových signálních proteinů, který se účastní na kontrole normálního buněčného růstu a diferenciace, ale i na vzniku nádoru a jeho propagaci. EGFR je exprimován řadou nádorů, včetně karcinomů hlavy a krku, a jeho vysoká exprese koreluje s agresivitou nádoru, nižším přežitím a rezistencí k radioterapii (4, 21, 22). Blokáda EGFR vede k inhibici buněčné proliferace, a tím k zastavení progrese nádoru. Vysoká exprese EGFR v nádorové tkáni oproti normálním buňkám je příčinou relativní selektivity účinku. Protein EGFR je overexprimován (oproti normální tkáni) u více než 90 % nádorů horních dýchacích a polykacích cest. Dlaždicobuněčné karcinomy hlavy a krku se zdají být ideální malignitou pro blokování epidermálního růstového faktoru. V současné době je možno metabolickou cestu EGFR blokovat na dvou úrovních. Buď extracelulárně protilátkami receptoru, nebo intracelulárně malými molekulami inhibitorů tyroxin kinázy.

Cetuximab je monoklonální protilátka, která se specificky váže na EGFR v jeho extracelulární doméně (8, 23). Má vysokou afinitu k receptoru a kompetitivně inhibuje navázání přirozených ligandů. Tumorózní buňky jsou závislé na kontinuální stimulaci růstovými faktory. Blokáda EGFR tak vede k inhibici buněčné proliferace. Navíc působí cetuximab jako inhibitor angionenezy (8). V preklinických studiích byl též prokázán efekt cetuximabu v kombinaci s jinými protinádorovými preparáty a se zářením. Synergický efekt cetuximabu a radioterapie souvisí patrně ponejvíce se selektivní inhibicí buněčné repopulace po radioterapii.

První multicentrická studie, která prokázala významný účinek cetuximabu v kombinaci s RT, zahrnovala 424 pacienty s pokročilými karcinomy hlavy a krku (9). Ti byli randomizováni do skupiny samostatné RT (213 pacientů) a skupiny RT s týdenním podáním cetuximabu (211 pacientů). Medián trvání lokoregionální kontroly byl 24,4 měsíců ve skupině s cetuximabem a 14,9 měsíců ve skupině samostatné RT. Při střední délce sledování 54 měsíců bylo přežití 49 měsíců ve skupině kombinované terapie a 29,3 měsíců ve skupině samostatné RT. Toxicita kombinované léčby byla poměrně nízká, 4 pacienti přerušili léčbu pro nesnášenlivost cetuximabu po testovací nebo první dávce a 9 dalších během léčby v převážné většině pro kožní reakci podobnou akné (akneiformní rash). Nežádoucí reakce byly s výjimkou příhod spojených s infuzní léčbou a akneiformního rashe stejné v obou skupinách. Studie prokázala signifikantní zlepšení lokoregionální kontroly a přežití kombinované terapie oproti samostatné radioterapii bez dramatického zvýšení toxicity charakteristického pro CRT.

Nebyly zjištěny rozdíly v kvalitě života mezi pacienty obou skupin (11). Analýza podskupiny pacientů s karcinomy laryngu a hypofaryngu ukázala roli kombinované terapie s cetuximabem při zachování laryngu, srovnatelnou s klasickou chemoradioterapií.

Nepřímé srovnání kombinace cetuximabu a radioterapie s CRT na bázi platiny svědčí pro poněkud vyšší účinnost kombinace s cetuximabem (8). Přímé srovnání chemoradioterapie s preparáty na bázi platiny a kombinované radioterapie s cetuximabem dosud není k dispozici. Zajímavá je i možnost přidat cetuximab ke klasickému schématu CRT. Studie EXTREME porovnává u nemocných s recidivujícími a/nebo metastatickými karcinomy hlavy a krku CRT na bázi platiny a 5FU s experimentální větví, která navíc obsahuje cetuximab (26). Předběžné výsledky svědčí pro větší účinnost ve větvi s cetuximabem. Zajímavé je i zhodnocení efektu v jednotlivých podskupinách. Zdá se, že z přidání cetuximabu více profitují mladší pacienti s lepším stavem výkonnosti. Lepší výsledky byly u karcinomu orofaryngu než v jiných lokalizacích a u lépe diferencovaných nádorů. Lepších výsledků dosáhly též režimy s cisplatinou než s karboplatinou.

Je velmi pravděpodobné, že inhibitory EGFR (případně nějaké další inhibitory molekulárního růstu) budou v příštích letech hrát významnou roli v léčbě karcinomů hlavy a krku (a jistě i dalších lokalizací).

ZÁVĚR

Jediným léčebným schématem, kde jsou k dispozici jasné důkazy, že zařazení chemoterapie signifikantně zlepšuje výsledky léčby, je konkomitantní chemoradioterapie. Její uplatnění je limitováno toxicitou léčby, a tím, že vzhledem k celkovému stavu z ní může profitovat jen část pacientů. Konkomitantní podání inhibitorů epidermálního růstového faktoru a radioterapie dosahuje pravděpodobně lepších výsledků než chemoradioterapie s deriváty platiny s prokazatelně nižší toxicitou. Velmi nadějná je i možnost přidat inhibitoru epidermálního růstového faktoru ke klasické chemoradioterapii. Cílená biologická terapie pravděpodobně v budoucnosti významně zasáhne do léčby dlaždicobuněčných karcinomů.

Došlo 25. 2. 2008 Doc. MUDr. Jan Klozar, CSc.

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku

1. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: jan.klozar@lfmotol.cuni.cz