Současné možnosti magistraliter přípravy v otorinolaryngologii

Súhrn

Magistraliter připravované léčivé přípravky v oboru otorinolaryngologie (ORL) stále v terapii zaujímají důležité, ačkoliv minoritní, postavení. Díky tomu, že od roku 2010 došlo k významnému nárůstu substancí nově dostupných pro individuální přípravu v lékárnách, které nacházejí uplatnění i v ORL, nabízí se rozšíření prostoru pro vhodné přípravky. V praxi se, bohužel, stále můžeme setkat s předpisy, které již nevyhovují z dnešního pohledu požadavkům účelné farmakoterapie. Trendem je racionalizace farmakoterapie ve všech oborech a týká se nejen průmyslově vyráběných léčivých přípravků, ale též individuálně připravovaných, i když v této oblasti jsou změny zaznamenávány jen pozvolně. Příspěvek představuje problematiku magistraliter přípravy z různých úhlů pohledu, důvody pro uplatnění připravovaných léčivých přípravků, které se týkají i oboru ORL, zmíní novinky v úhradě magistraliter přípravků z veřejného zdravotního pojištění a zaměří se na možnosti individuální přípravy v oboru ORL v souvislosti s nově dostupnými léčivými látkami (nystatin, lidokain, xylometazolin-hydrochlorid, tokoferol-alfa-acetát), včetně vhodných lékových forem a nově dostupných adjustačních obalů pro magistraliter přípravky.

Klíčová slova:
příprava léčivých přípravků v lékárnách, ekonomické aspekty magistraliter přípravků, individuálně připravované přípravky v otorinolaryngologii, nově dostupné substance, receptury magistraliter, nystatin

ÚVOD

Ani současná doba, kdy v terapii zastávají dominantní postavení průmyslově hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP), zcela neopomíjí možnost individuální přípravy léčivého přípravku. Magistraliter příprava má proto stále své nezastupitelné místo v terapii, otorinolaryngologie (ORL) je vedle dermatologie, pediatrie a zubního lékařství dalším oborem, ve kterém individuálně připravované léčivé přípravky (IPLP) dosud nacházejí do jisté míry své nezanedbatelné uplatnění. Význam individuální přípravy poslední dobou roste, k čemuž patrně přispívá i skutečnost, že od roku 2010 je pro magistraliter přípravu v lékárnách k dispozici mnoho nových léčivých látek, které nacházejí využití právě i v ORL. Nově zajištěné léčivé látky umožní nejen pozvednout význam individuální přípravy, ale též podpořit individualizaci terapie (16). V zahraničí, konkrétně v Německu a ve Švýcarsku, zažívá v posledních letech magistraliter příprava renezanci (4); Česká republika je na dobré cestě, aby se k těmto zemím přidala.

PŘÍPRAVA LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ V LÉKÁRNÁCH

Příprava léčiv je činností, ve které je stále farmaceut nezastupitelným odborníkem (11, 15). Připravovat nesterilní léčivé přípravky, tedy drtivou většinu lékových forem, kterou lékaři magistraliter předepisují, je oprávněna každá lékárna. Vlastní realizace přípravy určité receptury se pak odvíjí od možností, schopností, ale i ochoty konkrétní lékárny. Je samozřejmé, že každá lékárna nemůže mít na skladě veškeré dostupné suroviny pro přípravu léčiv a rovněž látky, které se vyskytují ojediněle či spíše náhodně v recepturách spádových příslušné lékárně, nelze z ekonomických důvodů tzv. držet na skladě. V případě, že se lékař rozhodne některé receptury předepisovat častěji, doporučuje se s konkrétní místně příslušnou lékárnou domluvit předem, aby patřičné suroviny objednala. V současném systému je možné realizovat objednávku od distributora denně a dodávka je zajištěna v závislosti na lokalitě lékárny – nejdříve do druhého dne, nejpozději obvykle do jednoho týdne. Rovněž dostupné velikosti balení doznaly oproti minulým létům významných změn – především pak nově zavedené suroviny jsou nabízeny i v malých velikostech balení (2 g, 5 g, 10 g apod.) proto, aby byly dostupné i pro lékárny, které připravují méně často, nebo s danou látkou připravují přípravky pro omezený počet pacientů.

Vlastní příprava léčivého přípravku je ohodnocena taxou laborum (cenou za práci), která je u přípravků, jež jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění (stanovuje Opatření obecné povahy SÚKL (18) ) regulována, resp. její maximální výše je stanovena Cenovým předpisem Ministerstva zdravotnictví ČR (3). Výše taxy laborum se v průběhu let měnila jen nepatrně. Teprve od 1. 1. 2012 došlo k jejímu zřetelnějšímu navýšení, takže její výše už poněkud lépe odpovídá vynaložené práci na přípravu a umožňuje lékárně vyúčtovat i oprávněné náklady s ní spojené (mytí obalů, pomůcek k přípravě apod.). Díky tomu by se mohl opětovně pozvednout zájem o přípravu léčiv ze strany lékáren, protože by se tím alespoň částečně zlepšila ekonomika magistraliter přípravy.

Ke zlepšení informovanosti o individuální přípravě, především pak o informování odborného lékařského a farmaceutického terénu, ovšem i laické veřejnosti, může sloužit nově vzniklý webový portál, zabývající se problematikou magistraliter přípravy. V něm lze snadno dohledat, která lékárna disponuje požadovanou farmaceutickou surovinou – samozřejmě za předpokladu, že tyto údaje sdělí (12).

DŮVODY PRO UPLATNĚNÍ MAGISTRALITER PŘÍPRAVY

• Průmyslově vyráběný léčivý přípravek není s určitou účinnou látkou v ČR vůbec registrovaný, je však k dispozici substance příslušné látky,
• konkrétní HVLP není momentálně na trhu (výpadek ve výrobě, ukončená registrace),
• daná léčivá látka je sice dostupná v registrovaném HVLP, nikoliv však v požadované koncentraci, velikosti balení, lékové formě,
• HVLP s náležitou léčivou látkou obsahuje pro pacienta nevhodné pomocné látky (vehikulum, konzervanty apod.),
• léčivá látka je málo stabilní, nebo se nevyplatí ji vyrábět průmyslově z ekonomických důvodů,
• volba individuálního množství přípravku právě nezbytného k léčbě – nejlépe takové, které pacient zcela spotřebuje,
• individuální volba kombinace s dalšími léčivy, které registrované HVLP nenabízejí.

U přípravků magistraliter je pozorován i nezaned­batelný psychologický vliv na nemocného a v neposlední řadě hraje roli i ekonomická záležitost, protože magistraliter přípravek je pro pacienta většinou cenově výhodnější (bez doplatku). V případě přípravy ze substancí, v porovnání s použitím HVLP do připravovaného léčivého přípravku, je cena výhodnější i pro pojišťovnu. Magistraliter příprava tedy není ani nemůže být konkurencí k registrovaným průmyslově vyráběným léčivým přípravkům, ale je právě jejich vhodným ­doplněním. Přes tyto důvody musí být magistraliter receptura hodnocena o to kritičtěji, aby její hodnota zůstala zachována i v budoucnu (4).

ÚHRADA PŘIPRAVOVANÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

Magistraliter připravované přípravky jsou buď plně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, nebo jsou nehrazeny. Druhá situace nastane tehdy, jestliže přípravek obsahuje takové účinné látky (např. amidochlorid rtuťnatý, fenacetin, dekongestiva nosní sliznice) nebo kombinace účinných látek (kombinace s dekongestivy apod.), případně spadá do farmakoterapeutické skupiny (např. expektorancia, antitusika, anti­flogistika a derivancia k lokální aplikaci), které uvádí příslušné opatření obecné povahy mezi nehrazenými IPLP (18). S doplatkem mohou vycházet jen takové IPLP, které obsahují částečně nebo za určitých podmínek i zcela nehrazený HVLP.

SOUČASNÁ PROBLEMATIKA INDIVIDUÁLNÍ PŘÍPRAVY

Sestavení receptury není jednoduchou záležitostí, je zapotřebí respektovat fyzikálně-chemické vlastnosti obsažených léčivých a pomocných látek a pamatovat na možné inkompatibility, kterých je zapotřebí se vyvarovat. Dostupnost moderních receptářů je v ČR zcela nedostatečná a starší předpisy nezřídka obsahují již nedostupné léčivé látky, nebo jsou z dnešního pohledu považovány za obsoletní. Právě nově dostupné substance mohou některé nevyhovující receptury zcela nahradit, případně obměnit nebo dokonce zkvalitnit (např. vyšší stabilitou přípravku).

MOŽNOSTI INDIVIDUÁLNÍ PŘÍPRAVY V ORL

Z lékových forem se v otorinolaryngologické magistraliter receptuře stále uplatňují ušní kapky a nosní kapky, nosní polotuhé přípravky (masti, gely), kloktadla, roztoky k výplachům. Z novějších lékových forem se používají nosní krémy (emulgely) bez obsahu parafinů, orální viskózní suspenze, orální kuličky (globule), orální, resp. perorální gely, ale také stále více pacienty žádané mukoadhezivní pasty.

Následně je uveden přehled léčivých látek, které nacházejí uplatnění v moderní ORL magistraliter receptuře. Na léčivé látky nově dostupné pro přípravu je upozorněno zvlášť.

Z nově dostupných substancí je od února 2010 k dispozici především nystatin (Nystatinum), který lze zapracovat suspendovaný ve formě orální viskózní suspenze, orálního/perorálního gelu nebo orální globule, obvykle v účinnosti 100 tisíc IU v 1 g. Jedná se o polyenové antimykotikum, bezpečné a vysoce účinné při léčbě orálních kandidóz i mykóz lokalizovaných jinde v respiračním traktu nebo ve zvukovodu. V takovém případě by se dala připravit suspenze k inhalaci, ušní či nosní kapky nebo nosní sprej (5). V porovnání s azolovými antimykotiky, v přípravcích průmyslově vyráběných, jsou IPLP s nystatinem výrazně levnější, což je zajímavé jak pro ambulantní, tak i nemocniční sféru. Díky dostupnosti nystatinu a možnosti magistraliter přípravy se tak do pozadí dostávají přípravky dříve hojně používané k léčbě orálních kandidóz – roztok methylrosanilinium chloridu (genciánové violeti) a roztok tetraboritanu sodného v glycerolu (borax-glycerin), jež je dnes možno považovat v dané indikaci za obsoletní.

Dexpanthenol (Dexpanthenolum) jako léčivá látka je k dispozici již od roku 2000. Používá se jako epitelizans kůže i sliznic, v ORL slouží k lokální podpoře epitelizace a hojení afekcí ústní i nosní sliznice. Nachází využití v nosních přípravcích, orálních roztocích, případně mukoadhezivních pastách, obvykle v 3–5% koncentraci. Indikacemi jsou např. herpetické faryngitidy, glossitis exfoliativa marginata, gingivitidy a gingivostomatitidy, lichen planus mucosae, pemphigus vulgaris, Stevens-Johnsův syndrom, mukozitidy vzniklé v důsledku radio- nebo chemoterapie (1, 5). Uplatňuje se v roztoku samostatně, nebo v kombinaci s anesteticky působícím lidokain-hydrochloridem, případně s antibakteriálně, antiviroticky a antimykoticky účinným chlorhexidin-diglukonátem.

Lidokain-hydrochlorid (Lidocaini hydrochloridum) je představitelem lokálního anestetika acetanilidového typu, vykazující výrazné znecitlivující účinky na sliznicích. Z těchto důvodů nachází uplatnění v roztocích určených k výplachům úst (např. s dexpanthenolem při terapii orálních mukozitid vzniklých v důsledku radio- nebo chemoterapie) (5), orálních globulích, případně v orálních gelech, kde zcela nahradí dříve používaný, avšak pro povrchovou anestezii téměř neúčinný prokain (10) (v minulosti oblíbený „prokainový agar“). Využívá se i v nosní aplikaci ve formě spreje jako antimigrenikum (12). Použité koncentrace se odvíjejí od terapeutického záměru a konkrétní lékové formy. Již ve velmi nízkých koncentracích, pohybujících se kolem 0,3 %, se ve formě orálního hydrogelu používá k tlumení bolestí při prořezávání prvních zubů dočasné dentice u malých dětí. Ve vyšších koncentracích jako 2–4% roztok nachází uplatnění při povrchovém znecitlivění sliznic před drobnými invazivními výkony či před vpichem injekčního lokálního anestetika, také i při ošetření solitárních slizničních lézí. Účinek nastupuje v latenci 2–5 minut a ve srovnání s benzokainem bývá kratší a méně výrazný. Na větší plochy postižené sliznice se doporučují koncentrace spíše nižší (nebezpečí vstřebání), případně se může nechat pozvolně uvolňovat z rozpouštěné orální globule v ústech. Není vhodné léčivo polykat (pocit otoku či cizího tělesa v krku, případně i omezení polykacího reflexu). Lidokain-hydrochlorid tak představuje dostupné a farmakoekonomicky výhodné léčivo se širokým spektrem využití.

Lidokain (Lidocainum) ve formě baze představuje další dostupnou formu povrchově působícího lokálního anestetika. Jeho využití je vhodné při zapracování do mukoadhezivních past, které v ORL mohou znamenat významnou pomoc při hojení bolestivých slizničních defektů či jako dočasné plastické obvazy.

Xylometazolin-hydrochlorid (Xylometazolini hydrochloridum)je přímé alfa-1 sympatomimetikum, poměrně stabilní ve vodném prostředí (v závislosti na pH). Vykazuje výrazné a dlouhotrvající vazokonstrikční účinky, nástup účinku se obvykle dostaví do 5 minut a přetrvává několik hodin (4–10), účinek má tak delší než např. nafazolin (4–6 h) (6). Dlouhá léta byly z dekongestivně působících látek k dispozici pouze substance adrenalinu (Epinephrini tartras) a efedrinu (Ephedrini hydrochloridum). U adrenalinu se nezřídka objevoval problém s dostupností, navíc se řadí mezi venena (efedrin a xylometazolin jsou separanda) a jeho stabilita je ve vodných roztocích problematická (21). Efedrin je sice ve vodných roztocích relativně stálý, ale vykazuje i účinky nepřímé sympatomimetické. Navíc od 1. 7. 2009 vznikla lékárnám, které používají efedrin pro IPLP, povinnost podat na Ministerstvo zdravotnictví ČR žádost o vydání zvláštního povolení k zacházení s prekurzory návykových látek. Některé lékárny, resp. jejich provozovatelé, odmítají uvedenou „registraci“ podstupovat a raději substancí efedrinu od platnosti novely nedisponují. Tato záležitost se ukázala jako vhodný důvod pro zavedení dalšího dekongestiva pro použití v magistraliter receptuře a xylometazolin-hydrochlorid je k dispozici od července 2010.

Xylometazolin se používá u kojenců, malých dětí i dospělých u akutních rinitid a zánětů nosních dutin jako místně působící dekongestivum, obvykle v 0,025–0,1% koncentracích, které se volí s ohledem na věk pacienta. V magistraliter receptuře se uplatní jednosložkové či vícesložkové přípravky, takové, které se nevyskytují jako průmyslově vyráběné (kombinované nosní kapky, nosní hydrofilní gel, oční kapky).

Chlorhexidin-diglukonát (Chlorhexidini digluconatis solutio) je pro přípravu léčiv dodáván jako 20% (m/V) roztok. Jedná se o jeden z nejefektivnějších a nejméně toxických protimikrobních přípravků pro použití v ústní dutině. Vykazuje účinky antibakteriální na grampozitivní i gramnegativní bakterie, antimykotické, antivirové. V zubním lékařství je známý zejména jako tzv. chemický inhibitor zubního plaku. Váže se na sliznici, ze které se postupně uvolňuje, a to po dobu nejméně 8–10 hodin (19). Používá se do hydrogelů v 0,5–2% koncentraci, nebo častěji do orálních roztoků k výplachům v 0,1–0,2% koncentracích samostatně, s přísadou dexpanthenolu, případně za přídavku glycerolu, nebo xylitolu a glycerolu. U hydrogelů má vliv na uvolňování chlorhexidinu i zvolený gelový základ (20). Do nosních přípravků se nepoužívá, do očních spíše jako pomocná látka – protimikrobní přísada v koncentracích 0,002 % (7); v koncentraci vyšší než 0,1 % silně dráždí oční spojivky (15). Nesmí se používat k ušní aplikaci, protože je ototoxický (9). Chlorhexidin-diglukonát je s řadou látek inkompatibilní, vznik inkompatibility závisí na koncentraci látky, pH prostředí apod. (8). Inaktivují jej anionaktivní látky (např. mýdla, sodná sůl karmelózy), sraženina vzniká s chloridy, ionty vícemocných kovů (zinku, hořčíku, stříbra atd.), často již ve vyšší koncentraci chlorhexidinu než 0,01 % (8), neúčinná je kombinace s nystatinem, kdy dochází k vzniku neúčinného komplexu (2).

Carbethopendecinium-bromid (Carbethopendecinii bromidum)představuje léčivo ze skupiny kvarterních amoniových bazí, vykazující účinky antimikrobiální, antiseptické, antifungální a protivirové. S oblibou se používá jako antiseptikum na nosní sliznici samostatně, nebo v kombinaci s dalšími léčivy – dekongestivy, epitelizancii, kortikosteroidy, případně s antibiotiky působícími na gramnegativní bakterie, kdy vhodně rozšiřuje spektrum na bakterie grampozitivní. Je též obsažen v HVLP jako účinná i pomocná látka. V magistraliter přípravcích se uplatňuje v nosních kapkách, mastech, nosním gelu, obvykle v koncentracích 0,02–0,05 %. V kombinaci s dexpanthenolem jej lze použít jako náhradu nosních přípravků s amidochloridem rtuťnatým.

Tokoferol-alfa-acetát (Tocoferoli alfa acetas) – vitamín E, je k dispozici jako léčivo pro magistraliter přípravu od října 2010. Vykazuje podpůrný epitelizační efekt, čehož se využívá v přípravcích na kůži i sliznice. Uplatnění nachází např. v nosních mastech, krémech či emulgelech, v koncentracích 0,2–2 %.

Vhodným přípravkem ke zvlhčení a regeneraci suché nebo podrážděné nosní sliznice, změkčení krust a k podpoře epitelizace nosního epitelu je přípravek následujícího složení, nazvaný Nasopanthil (14).

Jedná se o emulzní přípravek typu o/v, oleofilní látky jsou emulgovány do karbomerového gelu. Močovina a glycerol mají účinky hydratující, vodu vázající, dexpanthenol a tokoferol pak zejména hojivé, epitelizační, olivový olej změkčující. Díky nepřítomnosti uhlovodíků je možné použití i na řasinkový epitel sliznice nosní dutiny. Přípravek je zapotřebí uchovávat v chladničce. Vhodná je adjustace do unguatorového kelímku s nosním aplikátorem (obr. 1), příp. do hliníkové tuby (obr. 2)

Skupinu kortikosteroidů obohatila pro magis­traliter přípravu na sklonku roku 2010 tři léčiva: triamcinolon-acetonid (Triamcinoloni acetonidum), betamethason-dipropionát (Betamethasoni dipropinas) a fluocinolon-acetonid (Fluocinoloni acetonidum), které lze pro orální použití zapracovat do mukoadhezivních past. Ve formě mastí, krémů či vodně-alkoholických roztoků se uplatní při ekzémových projevech na kůži hlavy a krku, velmi často v oblasti zevního zvukovodu a boltce. Problémem použití HVLP s některými z těchto kortikosteroidů v oboru ORL jsou preskripční omezení zdravotní pojišťovnou, která u magistraliter přípravků odpadají. Z dalších kortikosteroidů jsou stále k dispozici dexamethason a dexamethason-acetát, hydrokortison a hydrokortison-acetát, též prednison a prednisolon (17).

Neomycin-sulfát (Neomycini sulfas) je antibiotikum účinné především na gramnegativní aerobní bakterie. Zapracovává se rozpuštěný do nosních kapek, suspendovaný do mastí aplikovaných do nosu či na kůži nosních křídel. V HVLP se vyskytuje v kombinaci s bacitracinem, v IPLP receptuře je vhodná kombinace se septonexem, který pokrývá spektrum grampozitivních bakterií.

NOVĚ DOSTUPNÝ OBALOVÝ MATERIÁL PRO PŘIPRAVOVANÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Kromě nově dostupných substancí jsou k dispozici i vhodné obaly pro adjustaci a pomůcky pro aplikaci léčivých přípravků.

Z obalů se jedná především o unguatorové kelímky (od velikosti 28 ml, vhodné pro 10–15 g polotuhého přípravku), event. s přidaným nosním aplikátorem (obr. 1), hliníkové tuby (velikosti 10–100 ml) (obr. 2), lékovku s nosním sprejovým aplikátorem („sprejová lahvička“) (obr. 3) a lékovku s aplikátorem do krku. Jestliže si lékař přeje adjustaci např. do unguátorového kelímku s nosním aplikátorem, je zapotřebí tento obal specifikovat v subskripci předpisu pokynem Da ad ollam Unguator cum applicatore nasali (viz předpis Nasopanthil).

Z pomůcek pro aplikaci přípravků jsou k dispozici např. odměrky tekutých léčiv k odměření 1,25–10 ml („odměrné kalíšky“) (obr. 4). Dále se jedná o dávkovací pipetky s kanylou („odměrné stříkačky“) velikosti 3 ml a 5 ml, k nimž může být přidána vložka, která se umístí do hrdla lékovky, případně i plastový držák, do kterého se dávkovací pipetka uloží (obr. 5).

ZÁVĚR

Prezentované léčivé látky představují výběr z aktuálně používaných substancí v otorinolaryngologické magistraliter receptuře. Jsou mezi nimi i léčiva relativně nedávno pro přípravu zajištěná. Díky novým látkám lze nabídnout i vhodné alternativy k obsoletním recepturám, což pomůže individuální přípravu modernizovat a racionalizovat. Dostupnost substancí léčivých látek rovněž umožní snížit používání registrovaných průmyslově vyráběných léčivých přípravků do magistraliter připravovaných.

Poděkování

Tato publikace byla podpořena projektem PRVOUK-P25/LF1/2.

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Zbyněk Sklenář, Ph.D., MBA

Farmakologický ústav 1. lékařské fakulty UK

Albertov 4

128 00 Praha 2

e-mail: zbynek.sklenar@gmail.com