Manifestace IgG4 asociované nemoci v oblasti hlavy a krku

Souhrn

Imunoglobulin G4 asociovaná nemoc (IgG4-RD, angl. IgG4-related disease) je systémové zánětlivé onemocnění neznámé etiologie a ne zcela prozkoumané patogeneze. Nejčastěji postihuje gastrointestinální trakt, může však postihnout kterýkoli orgán či tkáň v organismu. Proto je důležité, aby byl v povědomí nejen internistů, ale i otorinolaryngologů, dermatologů, neurologů nebo očních lékařů. Ukazuje se, že řada dříve popsaných onemocnění je orgánovou manifestací IgG4-RD. Společnými rysy jsou zvýšená hladina IgG4 v séru a histopatologické změny - storiformní (tzv. rohožkovitá) fibróza, lymfoplazmocytární infiltrace a obliterující vaskulitida. Nejčastěji bývá postižen gastrointestinální trakt, ale onemocnění se může projevit i v ORL oblasti, kdy mohou být postiženy např. slinné žlázy, slzné žlázy, orbita nebo štítná žláza. Cílem článku je upozornit na tuto nemoc, aby mohla být zahrnuta do možných diferenciálně diagnostických úvah při řešení ne vždy jasných případů onemocnění. Léčba je prozatím nespecifická, IgG4-RD dobře reagují na systémovou léčbu kortikoidy, avšak počet relapsů je vysoký.

Klíčová slova:
IgG4 asociovaná nemoc, storiformní fibróza, lymfoplasmacytární infiltace, imunoglobulin G4

ÚVOD

Imunoglobulin G4 asociovaná nemoc (IgG4-RD, angl. IgG4-related disease) je systémové zánětlivé onemocnění neznámé etiologie. Nejčastěji postihuje gastrointestinální trakt, může však postihnout kterýkoli orgán. Proto je důležité, aby byl v povědomí nejen internistů, ale i otorinolaryngologů, dermatologů, neurologů či očních lékařů. Ukazuje se, že řada dříve popsaných onemocnění, ORL oblast nevyjímaje, je orgánovou manifestací IgG4-RD. Společnými rysy jsou histopatologické změny a zvýšená hladina IgG4 v séru (8, 14). Cílem sdělení je shrnout možné manifestace IgG4 nemoci v oblasti hlavy a krku a jejich léčbu a zvýšit tak povědomí o této nemoci mezi otorinolaryngology.

HISTORIE

Mezi první zmínky o dnes již známých IgG4-RD nemocech patří zánětlivé onemocnění slinných žláz (tzv. Mikuliczův syndrom), popsané v roce 1892. Dále tzv. Küttnerův tumor (pseudotumor submandibulární žlázy), popsaný v roce 1896. V roce 1991 Kawaguchi a kol. popsali sklerotizující pankreatitidu u pacientů s primární sklerotizující cholangiitidou. Yoshida a kol. v roce 1995 navrhli koncept autoimunitní pankreatitidy (8). Teprve až v roce 2002 byly zjištěny u těchto pacientů vyšší titry IgG4, což vedlo k přesvědčení, že se jedná o systémové onemocnění. V současnosti si lze pod pojmem IgG4 asociovaná nemoc představit řadu dříve popsaných onemocnění, jako např. autoimunitní pankreatitida, sklerotizující cholangitis, Mikuliczův syndrom, Küttnerův tumor, orbitální pseudotumor, Riedelova tyreoiditida a mnoho dalších (8, 13).

EPIDEMIOLOGIE

Incidence je udávána kolem 0,28 – 1,08 na 100 000 obyvatel (údaje z Japonska), ale skutečná incidence není známá. Prozatím nejsou žádné studie o prevalenci onemocnění v Evropě. IgG4 asociovaná nemoc postihuje častěji muže než ženy, vrchol výskytu je kolem 60. roku života (7, 14, 15).

KLINICKÝ OBRAZ

IgG4-RD může postihnout kterýkoli orgán či tkáň v organismu, proto klinický obraz může být velice heterogenní. Obvykle bývají postiženy: pankreas, žlučové cesty, játra, gastrointestinální trakt, slinné a slzné žlázy, orbita, štítná žláza atd. (7, 8, 10, 14). V ORL oblasti jsou postiženy nejčastěji slinné a slzné žlázy, očnice či štítná žláza (tab. 1). Může jít o postižení jednoho orgánu nebo současně několika orgánů. Může probíhat lokálně či difuzně (8). Zduření je většinou nebolestivé. Průběh onemocnění je spíše subakutní, bez dramatického začátku. Vzbuzuje proto podezření na nádorové onemocnění. U méně než 10 % pacientů probíhá toto onemocnění dramaticky, pacienti přicházejí s horečkou, hubnutím, elevací reaktantů akutní fáze s dalšími projevy systémové zánětlivé reakce (7).

HISTOLOGICKÝ OBRAZ

Zatímco lokalizace a manifestace IgG4-RD může být různá, histologický obraz je více méně stejný. Je popisována histopatologická trias: storiformně uspořádaná fibróza, lymfoplazmocytární infiltrace tkáně (IgG4 pozitivními plazmatickými buňkami - množství v závislosti na orgánu a tkáni) a obliterující vaskulitida (7, 8, 10). Storiformní, neboli rohožkovité uspořádaní fibrózy je typické pro některé typy nádorů. Jedná se o vřetenovité buňky, bez významného uspořádání, jako na rohoži. V případě zánětlivých lézí jde spíše o výjimečný histologický obraz (7). Obliterující vaskulitida (flebitida, venulitida) je v mikroskopickém obrazu charakterizována obliterací žil malého a středního kalibru a zánětlivým infiltrátem tvořeným plazmatickými buňkami a lymfocyty. Nedochází k obliteraci fibrinem ani k nekrózám stěny cévy (7). Vyšší výskyt eozinofilů v tkáni bývá také skoro u všech případů popisován a nověji je toto pokládáno za další charakteristický rys (7). Přítomnost neutrofilních granulocytů, granulomů, makrofágů, mikroabscesů či nekrotizující vaskulitidy mluví proti diagnóze IgG4 (8).

Molekulární patologie a patofyziologie

IgG4 asociovaná nemoc je zánětlivé onemocnění nejasné etiologie a ne zcela prozkoumané patogeneze. Předpokládá se, že klíčovou roli v patogenezi hrají T lymfocyty. V lézích je prokazatelná vysoká hladina cytokinů, které stimulují Th2 odpověď (IL-4, IL-5, IL-13, IFNγ). Dále jsou v lézích prokazatelné i regulační T lymfocyty s expresí Fox3, které produkují IL-10 a TGFβ. Toto stimuluje Th2 odpověď, tj. odpověď zaměřenou na tvorbu protilátek, a dále přesmyk IgE na IgG4 (6, 7, 14). Th2 odpověď a regulační T lymfocyty produkují cytokiny IL-4, IL-10 a IL-13, které mimo jiné způsobují alternativní stimulaci makrofágů. Takto stimulované makrofágy podporují tvorbu vaziva, a to v důsledku tvorby fibroproduktivních cytokinů TGF-β a PDGF (7). IL-5 působí chemotakticky na eosinofily. Stimulované eosinofily produkují TGF-β, PDGF a IL-13. Tyto cytokiny aktivují makrofágy, fibroblasty, myofibroblasty. Zdá se, že právě produkce cytokinů eosinofily je zodpovědná za storiformní uspořádání fibrózy (7).

DIAGNOSTIKA

Ke stanovení diagnózy IgG4-RD existuje několik diagnostických kritérií. Zahrnují klinické chování, laboratorní a histopatologický nález. Pro některé orgány jsou k dispozici orgánově specifická diagnostická kritéria. Umehara a kol. publikovali v roce 2012 seznam klinických a laboratorních podmínek, které zvyšují podezření na IgG4 asociovanou chorobu (tab. 2).

Ke stanovení diagnózy lze použít:

• Diagnostická kritéria (CCD kritéria)
• Biochemické vyšetřovací metody
• Zobrazovací metody

Diagnostická kritéria – CCD kritéria

V roce 2011 sestavily dva japonské týmy pod vedením M. Umehary a K. Okazaki diagnostická kritéria pro diagnózu IgG4 asociované nemoci. Obecná klinická diagnostická kritéria (Comprehensive Clinical Diagnostic Criteria, zkr. CCD kritéria) jsou následující:

1. difuzní nebo lokalizovaný otok či zvětšení orgánu (jednoho nebo několika), dysfunkce orgánu
2. sérová koncentrace IgG4 přesahuje hodnotu 1,35 g/l
3. histopatologický obraz

• výrazný lymfoplazmocytární infiltrát a storiformní fibróza
• infiltrace IgG4 pozitivními plazmatickými buňkami, současně platí obě známky:
• poměr IgG4/IgG je větší než 40 %
• je více než 10 IgG4 pozitivních plazmatických buněk na jedno zorné pole při největším zvětšení

Diagnózu lze pokládat za definitivní, pokud jsou splněny všechny tři body. Pokud je splněn jen první a třetí, je diagnóza pravděpodobná. Pokud je splněn první a druhý, je diagnóza možná (11, 14).

Biochemické vyšetřovací metody

Elevaci IgG4 nad 1,4 g/l lze prokázat u 70–80 % pacientů s autoimunitní pankreatitidou I. typu, ovšem ani normální hodnota IgG4 diagnózu nevylučuje. Normální hladina je asociována s mírnějším klinickým průběhem. Ani monitorování IgG4 nejspíše nemá význam, neboť remise nemusí být doprovázena poklesem IgG4, a naopak relaps nemusí být provázen nárůstem IgG4. Pouze velmi omezené údaje naznačují, že citlivějším by mohl být poměr IgG4 k celkovému IgG. Je-li podíl IgG4 na celkovém množství IgG větší než než 8%, je diagnóza IgG4 nemoci pravděpodobná (7). V případě manifestace IgG4 asociované nemoci mimo pankreas jsou ve skutečnosti k dispozici jen velmi omezené údaje o chování hladiny IgG4, úvahy vycházejí z poznatků u autoimunitní pankreatitidy I. typu (7). Přítomny mohou být i další nespecifické laboratorní změny, které se objevují poměrně často (tab. 3).

Zobrazovací metody

Radiologický obraz může ukazovat různý stupeň postižení, většinou se jedná o homogenní masy v oblasti hlavy a krku. Můžeme pozorovat symetrické zvětšení např. slzných či slinných žláz, při postižení krčních uzlin jejich zvětšení, dále patologické masy v oblasti fossa pterygopalatina aj. Typicky nejsou přítomny kalcifikace. Kostní struktury v okolí postiženého orgánu či patologické masy vykazují na zobrazovacích metodách určitou remodelaci (erozi nebo sklerotizaci), nikoliv však jejich destrukci. V diferenciální diagnostice kromě malignity lze uvažovat o systémovém zánětlivém onemocnění. Rozlišení od malignity, Wegenerovy granulomatózy či sarkoidózy, je ale radiologicky nemožné (4).

TERAPIE A PROGNÓZA

V současné době nejsou k dispozici kontrolované studie s dostatečným follow-up obecně pro IgG4-RD (8). IgG4-RD dobře reaguje na kortikoterapii. K léčbě jsou používány různé strategie, jedou z nich je např. zahájení léčby Prednisolonem v dávce 0,6 mg/kg/den po dobu 2-4 týdnů, následně 3-6 měsíců postupné snižování dávky na 5 mg/den. Poté se pokračuje v dávce 2,5-5 mg/den až 3 roky (1, 8). Léčba imunosupresivy (např. azatioprin, metotrexát) ukazuje určité benefity u pacientů s IgG4-RD odolávající léčbě kortikoidy, nebo u rekurentní IgG4-RD (1, 8). Ve fázi klinického testování je terapie zacílená na snížení počtu B lymfocytů rituximabem (8). Riziko relapsu je vysoké. Během 6 měsíců dojde k relapsu u zhruba třetiny nemocných, během roku u více než poloviny nemocných a po třech letech je bez relapsu již jen méně než desetina nemocných (8). K dlouhodobé prognóze onemocnění či mortalitě se dostupná literatura nevyjadřuje.

KAZUISTIKA

Na ORL kliniku FNO byl přijat 73letý pacient k probatorní excizi z tumoru pravé očnice. Pacient pozoroval asi 14 dní nebolestivou protruzi bulbu vpravo, vizus byl v normě. Diplopii, teploty, známky rinosinusitídy nebo váhový úbytek pacient neudával. Klinicky byla přítomna nebolestivá protruze bulbu vpravo, omezená hybnost bulbu nahoru, vizus byl neporušen (obr. 1a,b). Bylo provedeno CT i MRI vyšetření, které zobrazily tumor očnice vpravo vycházející pravděpodobně z pravé slzné žlázy (obr. 2). V celkové anestezii byl odebrán vzorek cestou přední horní orbitotomie, histologicky bylo vysloveno podezření na IgG4 asociovanou nemoc, neboť byla ve vzorku přítomna storiformní fibróza a známky obliterující flebitidy. Laboratorně byla zvýšená hladina IgG4 protilátek na 3,64 g/l (norma 1,4 g/l), ANCA protilátky byly negativní. Po systémové léčbě kortikoidy došlo k regresi protruze bulbu, byla obnovena jeho plná hybnost. Dva roky po kortikoterapii je stav stacionární, bez progrese protruze bulbu, pacient je bez potíží.

ZÁVĚR

Imunoglobulin G4 asociovaná nemoc je systémové zánětlivé onemocnění neznámé etiologie a ne zcela prozkoumané patogeneze. Může postihnout kterýkoli orgán či tkáň v organismu, proto klinický obraz může být velice heterogenní. Ke stanovení diagnózy IgG4-RD existuje několik diagnostických kritérií, které zahrnují klinické chování, laboratorní a histopatologický nález. I přes to je stanovení diagnózy velmi obtížné. Lékem volby je kortikoidní terapie. Cílem článku bylo zvýšit všeobecné povědomí o tomto onemocnění, aby mohlo být zahrnuto do možných diferenciálně diagnostických úvah při řešení ne vždy jasných případů onemocnění.

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Jaroslava Hybášková

Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: jaroslava.hybaskova@fno.cz