Slizničný malígny melanóm nosnej dutiny

Mucosal Malignant Melanoma of the Nasal Cavity

Mucosal malignant melanoma (MMs) of the nasal cavity is an extremely rare malignant tumor with poor prognosis. In this case report, we present 64-years-old patient with MMs of the nasal cavity. Early diagnosis and radical surgical treatment is crucial for following course of this unfavorable disease. Unfortunately, patients often present in the advanced stage of the disease and nonspecific appearance of the tumor facilitates the late diagnosis. Due to its rarity and different biologic behaviour was TNM classification of the MMs accepted in 2009.

KEYWORDS:
mucosal malignant melanoma, nasal cavity, sinonasal carcinoma, epistaxis

Autori: P. Šurda ¹; Miroslav Tedla ² ; B. Markalous ¹; E. Větrovcová ¹; H. Zahradníková ¹; H. Gabrielová ¹; D. Cempírková ³
Pôsobisko autorov: Ušní, nosní a krční oddělení, Nemocnice Jindřichův Hradec, a. s. ¹; Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku Univerzity Komenského, Bratislava ²; Patologicko-anatomické oddělení, Nemocnice Jindřichův Hradec, a. s. ³
Vyšlo v časopise: Otorinolaryngol Foniatr, 65, 2016, No. 1, pp. 58-61.
Kategória: Kazuistika

Súhrn

Slizničná forma malígneho melanómu (MMs) postihujúca nosnú dutinu je veľmi vzácnou malignitou s prevažne nepriaznivou prognózou. V tejto kazuistike prezentujeme 64-ročnú-pacientku s MMs nosnej dutiny. Včasná diagnostika a následná radikálna chirurgická liečba je kľúčovým faktorom pre ďalší priebeh tohto nepriaznivého ochorenia. Žiaľ, skutočnosťou je, že pacienti sa zväčša prezentujú v pokročilom štádiu ochorenia a taktiež netypický, nešpecifický vzhľad nádoru prispieva k oddialeniu stanovenia diagnózy. Vzhľadom na nízku incidenciu a odlišné biologické správanie sa TNM klasifikácia stanovila až v roku 2009 (9).

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
slizničný malígny melanóm, nosná dutina, sinonasálny karcinóm, epistaxa

ÚVOD

Malígny melanóm pochádzajúci z melanocytov kožných adnex je známa a dobre definovaná nozologická jednotka v skupine zhubných nádorov kože. Avšak slizničná forma (MMs) postihujúca nosnú dutinu je vzácnou malignitou s odlišným biologickým správaním a nepriaznivou prognózou. Neprítomnosť pigmentu u takmer 50 % pacientov a nešpecifický vzhľad vedie často k neskorej diagnostike. Základom liečby je radikálne chirurgické odstránenie tumoru s adjuvantnou rádioterapiou či imunochemoterapiou v prípade systémového onemocnenia.

KAZUISTIKA

64-ročná pacientka, nefajčiarka, bola prijatá na ORL oddelenie v Jindřichovom Hradci pre 2 mesiace trvajúce recidivujúce epistaxe z pravého nosného prieduchu s miernou nosnou obštrukciou bez bolestí hlavy, s klinickým podozrením na krvácavý polyp. Udávala návyk na nosné kvapky v mladosti a zhoršený čuch, ostatná anamnéza bola negatívna. Pri endoskopickej operácií bol odstránený tumor na prednej časti dolnej pravej lastúry o priemere menej ako 1 cm (vrátane cca 5 mm okolitého zdravého tkaniva), ktorý mal vzhľad krvácavého polypu. Ostatný ORL nález bol normálny, lymfatické uzliny oblasti krku neboli zväčšené. Histologický nález prekvapivo preukázal MMs.

Následné kontrastné CT nosnej dutiny a VDN nepreukázalo známky patológie. CT krku, hrudníku a brucha boli bez metastáz. Vyšetrenie MR mozgu a VDN rovnako nepreukázalo patológiu.

Onkotím Nemocnice České Budějovice doporučil endoskopickú resekciu prednej polovice dolnej lastúry, ktorá bola vykonaná na ORL oddelení tej istej nemocnice. Následné histologické vyšetrenie už nepreukázalo prítomnosť MM, vrátane okrajových excizií.

Pacientka je sledovaná 45 mesiacov bez recidívy ochorenia. Sledovanie zahrňuje sonografiu lymfatických uzlín do 3 mesiacov, kontrolné MR hlavy a krku za 6 mesiacov a pravidelné nazofaryngoskopie.

DISKUSIA

Malígny melanóm vzniká z buniek melanocytov, derivátov neurálnej lišty, ktorých distribúcia je veľmi rozmanitá. Melanocyty najčastejšie nachádzame v bazálnej vrstve kože a kožných adnex, ale v 21 % bežnej populácie sú prítomné aj na slizniciach (22). Okrem týchto dvoch lokalít poznáme aj melanocyty vyskytujúce sa v uvey či mozgových obaloch. V zahraničnej literatúre sa melanómy rozdeľujú na kožné (cutaneous) a melanómy mäkkých tkanív (non-cutaneous) kam radíme slizničný (MMs) a uveálny. MMs patrí k raritným zhubným nádorom, ktorý tvorí 1,4 % všetkých malígnych melanómov (17), z čoho 25-30 % sú MMs hlavy a krku (7). Incidencia kožnej formy v posledných dekádach prudko rastie, ale paradoxne výskyt slizničnej formy je pomerne stabilný (3). MMs postihuje obe pohlavia približne rovnako s miernou prevahou mužov, typický je vyšší vek, s maximom okolo 70 rokov (1, 20). MMs sú vzácne pred pubertou a postihujú v priemere o 15 rokov starších pacientov ako kožné melanómy. MMs v nosnej dutine najčastejšie postihuje prednú časť nosného septa (41 %), strednú lastúru (29 %), dolnú lastúru (23 %), laterálnu nosnú stenu (7 %) a nosnú spodinu (1 %) (5).

Vzácnejšia slizničná forma malígneho melanómu sa vyznačuje vyššou biologickou agresivitou a chýbajúcim oficiálnym histopatologickým a klinickým stagingom. Všeobecne majú MMs horšiu prognózu ako kožné. Nosná lokalizácia má lepšiu prognózu ako ostatné slizničné nádory tohto typu, z dôvodu včasnej klinickej manifestácie. MMs metastázuje najčastejšie do pľúc a mozgu. Nepriaznivé prognostické ukazovatele slizničnej formy MMs predstavujú včasná cievna a lymfatická invázia, mnohopočetné a satelitné formácie tumoru, ktoré spôsobujú skoré lokálne recidívy zo zvyšujúcou sa pravdepodobnosťou výskytu vzdialených metastáz. Ostatné nepriaznivé prognostické faktory zahrňujú vyšší vek, obštrukčné syndrómy, veľkosť tumoru nad 3 cm, cievna invázia do kostrových svalov a do kostí, vysoký počet mitóz, bunkový pleomorfismus a prítomnosť vzdialených metastáz (21). Niektorí autori popisujú melanómy “dvoch rýchlostí”. Niektoré fulminantné, rýchle metastázujúce, a naopak melanómy lokálneho tropismu s lokálnou recidívou avšak s dlhoročným prežitím (23).

Patogenéza vzniku MMs v oblasti slizníc je zatiaľ neznáma. Mnoho autorov sa prikláňa k úzkemu vzťahu s fajčením, ktoré môže spôsobiť aktiváciu pre existujúcich melanocytov a následnú metapláziu. Vplyv môže mať tiež dlhodobá expozícia vplyvu mechanického a chemického (formalínu) dráždenia, dedičnosť a popisuje sa aj vzťah s HPV (4). Zväčša tieto neoplázie obsahujú melanín, ale 30-50 % MMs sú mierne pigmentované, alebo amelanotycké.

Diagnóza MMs býva zväčša neskorá vzhľadom k počiatočným nešpecifickým a nemocnými často bagatelizovaným príznakom. Prevažujú unilaterálne symptómy zahrňujúce podľa frekvencie výskytu: recidivujúca epistaxa, nosná obštrukcia, tlak v oblasti tváre, tumorózna rezistencia, bolesť a nádcha. Ostatné nálezy, ktorými sú proptóza, diplopia, bolesť až deformity tvárovej oblasti, svedčia o pokročilosti onemocnenia. K metastázam do regionálnych lymfatických uzlín dochádza v 5-15 % prípadov (2). Endoskopický nález nie je vždy jednoznačný. Často sa jedná sa o léziu netypickú pre nosnú polypózu makroskopickým vzhľadom, ale aj lokalizáciou. Diferenciálne diagnosticky je nutné ďalej odlíšiť malígny lymfóm, rabdomyosarkóm, plazmocytóm, olfaktórny neuroblastóm a málo diferencovaný až nediferencovaný karcinóm.

Histologické vyšetrenie sa opiera o prítomnosť pigmentu melanínu v malígnych bunkách, avšak vyskytujú sa aj amelanotické melanómy, ktoré sa ťažšie diferencujú, preto je na správnu diagnózu potrebné imunohistochemické vyšetrenie. Zisťuje sa prítomnosť neurón špecifickej enolázy, vimentín, S-100 proteín a špecifické markery melanocytov Melan-A a HMB45 antigén (obr. 1, obr. 2). Elektrónovým mikroskopom sa dokazuje prítomnosť melanozómov (10).

**Obr. 1. Imnohistochemické výšetrenie HMB45 pozitívne pre MMs.**

**Obr. 2. Detail s viditeľným melanínovým pigmentom a mitotickou aktivitou.**

Zo zobrazovacích metód volíme CT a MR vyšetrenie. Pri MR vyšetrení v T1 váženom obraze môžeme zachytiť nadbytok melanínu ako hyperintenzívny signál, ale naopak v T2 váženom obraze je hypointenzívny. Lokálne vyšetrenie musí byť vždy doplnené o CT krku, mozgu, hrudníku, a brucha pre prítomnosť metastáz. Incidencia krčných metastáz pri prezentácii je 6-10 % a prítomnosť vzdialených metastáz sa pohybuje okolo 10 %. Najčastejšími sú pľúcne (33 %) a mozgové metastázy (14 %) (6). Taktiež by mal každý pacient absolvovať dermatologické vyšetrenie pre vylúčenie prítomnosti primárneho kožného melanómu.

Vzhľadom na 5-ročné prežívanie 15–20 % a raritný výskyt onemocnenia nie sú doposiaľ stanovené štandardné terapeutické postupy (19). V posledných dekádach boli navrhnuté viaceré klasifikácie, ale oficiálna TNM klasifikácia sa objavila v zborníku UICC až v roku 2009. V rozdelení chýbajú kategórie T1 a T2. Z dôvodu agresivity ochorenia je T3 minimálnou kategóriou pre všetky sinonazálne slizničné melanómy, nezávisle od veľkosti (9, 11).

Liečebnou modalitou prvej voľby je radikálne chirurgické odstránenie tumoru. Pri úplnom odstránení tumoru je vysoké riziko vzniku vzdialených metastáz, kde Manolidis a Donald uvádzajú vznik vzdialených metastáz až u 50 % pacientov (16). Nadmerná radikálnosť operácie (enukleácia bulbu, tvrdého podnebia, externej časti nosu) výrazne neznižuje riziko recidívy (3, 18), a preto sa v posledných rokoch stáva populárnym minimálne invazívny endoskopický prístup. V indikovaných prípadoch znižuje morbiditu a dokonca zvyšuje celkové prežívanie. Lund a spol. doporučujú endoskopický prístup s kuratívnym zámerom u všetkých T3 tumorov a paliatívnym u T4b. Je pomerne zložité zvoliť vhodný prístup u T4a tumorov, a preto liečbu volíme individuálne (14). Úloha rádioterapie je naďalej kontroverzná a spojená s nižším výskytom lokálnych recidív, ale prežívanie ostáva nezmenené (24). Mnohé pracoviská doporučujú z dôvodu agresivity MMs postoperačnú rádioterapiu aj v prípade negatívnych okrajov (9).

Ďalej sa uplatňuje u pacientov so vzdialenými metastázami chemoterapia, ktorá na rozdiel od rádioterapie zvyšuje celkové prežívanie (8, 12). Chemoterapeutický protokol sa môže kombinovať s imunoterapiou pridaním interferón-alfa, IL-2.

V liečbe kožných melanómov s B-RAF mutáciou (40–60 % všetkých kožných melanómov má B-RAF mutáciu) dosahuje v poslednej dobe veľmi sľubné výsledky biologická liečba selektívnymi B-RAF inhibítormi. Žiaľ, B-RAF mutáciu nesú MMs len veľmi zriedkavo (15). Napriek tomu sa doporučujú MMs vyšetrovať na prítomnosť B-RAF mutácie. V prípade pozitívneho nálezu pridávame biologickú liečbu.

U pacientov v III. a IV. štádiu s anorektálnym slizničným melanómom choroby sa skúšalo podávanie autológnej vakcíny z melanómových buniek ako adjuvantná liečba po operácii. Medzi pacientmi v IV. štádiu boli aj pacienti s MM rekta. Výsledky boli povzbudivé, pacienti mali lepšie celkové prežívanie (13). V literatúre sa nepopisuje podanie autovakcíny u pacientov s MM horných dýchacích ciest.

ZÁVER

Najčastejším príznakom zhubných nádorov nosnej dutiny, včetne MMs, býva jednostranná recidivujúca epistaxa často spojená s nosnou nepriechodnosťou. Základom diagnostiky je predná rinoskopia a rigídna endoskopia nosnej dutiny. Pozitívny nález tumoru musí byť vždy doplnený o včasné histologické vyšetrenie, ktoré vedie k stanoveniu diagnózy. Následne je nevyhnutné doplniť zobrazovacie vyšetrenia MR a CT nosnej dutiny ako aj CT krku, hlavy, hrudníku a brušnej dutiny pre prítomnosť vzdialených metastáz. Základom liečby pretrváva chirurgická terapia s adjuvantnou rádioterapiou či imunochemoterapiou v prípade systémového onemocnenia.

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Pavel Šurda

KNO afdeling A2-224

Academisch Medisch Centrum

Meibergdreef 9

1105 AZ Amsterdam

Nizozemsko

e-mail: pavol.surda@gmail.com

Zdroje

1. Batsakis, J. G.: Pathology of tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses and neck cancer. W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1999, s. 522-539.

2. Batsakis, J. G., Regezi, J. A., Solomon, A. R., Rice, D. H.: The pathology of head and neck tumors: mucosal melanomas. Head Neck Surg., 5, 1982, 4, s. 404-418.

3. Clifton, N., Harrison, L., Bradley, P. J., Jones, N. S.: Malignant melanoma of nasal cavity and paranasal sinuses: report of 24 patients and literature review. J. Laryngol. Otol., 125, 2011, 5, s. 479-485.

4. Dahlgren, L., Schedvins, K., Kanter-Lewensohn, L., Dalianis, T., Ragnarsson-Olding, B. K.: Human papilloma virus (HPV) is rarely detected in malignant melanomas of sun sheltered mucosal membranes. Acta Oncol., 44, 2005, 7, s. 694-649.

5. Díaz Molina, J. P., Rodrigo Tapia, J. P., Llorente Pendas, J. L.: Sinonasal mucosal melanomas: review of 17 cases. Acta. Otorrinolaringol. Esp., 59, 2008, 10, s. 489-493.

6. Gabriel, H., McArthur G., Sizeland, A., Henderson, M.: Review: mucosal melanoma of the head and neck. Melanoma Research, 21, 2011, s. 257-266.

7. Goldsmith, H. S.: Melanoma: An overview. CA: Cancer J. Clin., 29, 1979, 4, s. 194-215.

8. Gore M. R., Zanation A. M.: Survival in sinonasal melanoma: A Meta-analysis. J. Neurol. Surg. B, 73, 2012, 3, s. 157-162. DOI: 10.1055/s-0032-1301400.

9. Gras-Cabrerizo J. R., León-Vintró X., Tarruella M. M., Sarria G. P., Gonzalez C. B., Montserrat-Gili J. R., Kolanczak K., Massegur-Solench H.: Management of sinonasal mucosal melanomas and comparison of classification staging systems. Am. J. Rhinol. Allergy. 29, 2015, 1, s. 37-40. DOI: 10.2500/ajra.2015.29.4128.

10. Hofbauer, G. F., Böni, R., Simmen. D., Mihic, D., Nestle, F. O., Burg, G., Dummer, R.: Histological, immunological and molecular features of a nasal mucosa primary melanoma associated with nasal melanosis. Melanoma Res., 12, 2002, 1, s. 77-82.

11. Chang, A. E., Karnell, L. H., Menck, H. R.: The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma. Cancer, 83, 1998, 8, s. 1664-1678.

12. Krengli, M., Jereczek-Fossa, B. A., Kaanders, J. H., Masini, L., Beldi, D., Orecchia, R.: What is the role of radiotherapy in the treatment of mucosal melanoma of the head and neck? Crit. Rev. Oncol. Hematol., 65, 2008, 2, s. 121-128.

13. Lotem, M., Machlenkin, A., Hamburger, T., Nissan, A., Kadouri, L: Autologous melanoma vaccine induces antitumor and self-reactive immune responses that affect patient survival and depend on MHC class II expression on vaccine cells. Clin. Cancer. Res., 15, 2009, 1, s. 4968-4977.

14. Lund V. J., Chisholm E. J., Howard D. J., Wei W. I.: Sinonasal malignant melanoma: an analysis of 115 cases assessing outcomes of surgery, postoperative radiotherapy and endoscopic resection, Rhinology, 50, 2012, s. 203-210.

15. Maldonado, J. L., Fridlyand, J., Patel, H., Jain, A. N.: Determinants of BRAF mutations in primary melanomas. J. Natl. Cancer. Inst., 95, 2003, 24, s. 1878-1890.

16. Manolidis, S, Donald, P. J.: Malignant mucosal melanoma of the head and neck: review of the literature and report of 14 patients. Cancor, 80, 1997, s. 1373-1386.

17. McLaughlin, C. C., Wu, X. C., Jemal, A., Martin, H. J.: Incidence of noncutaneous melanomas in the U.S. Cancer, 105, 2005, 5, s. 1000-1007.

18. Moreno, M. A., Roberts, D. B., Kupferman, M. E., De-Monte, F.: Mucosal melanoma of the nose and paranasal sinuses, a contemporary experience from the M. D. Anderson Cancer Center. Cancer, 116, 2010, 9, s. 2215-2223.

19. Nakashima, J. P., Viégas, C. M., Fassizoli, A. L.: Postoperative adjuvant radiation therapy in the treatment of primary head and neck mucosal melanomas. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 70, 2008, 4, s. 344-351.

20. Snow, G. B., van der Waal, I.: Mucosal melanomas of the head and neck. Am. Otolaryngol. Clin. North., 19, 1986, 3, s. 537-547.

21. Thompson, L. D., Wieneke, J. A., Miettinen, M.: Sinonasal tract and nasopharyngeal melanomas: a clinicopathologic study of 115 cases with a proposed staging system. Am. J. Surg. Pathol., 27, 2003, 5, s. 594-611.

22. Uehara, T., Matsubara, O., Kasuga, T.: Melanocytes in the nasal cavity and paranasal sinus: Incidence and distribution in Japan. Acta Pathol. Jpn., 37, 1987, 7, s. 1105-1114.

23. Valková, D., Lischkeová, B., Slavíček, A.: Maligní melanom ORL oblasti. Otorinolaryng. a Foniat., 49, 2000, 3, s. 163-168.

24. Wada, H., Nemoto, K.,Ogawa, Y.: A multi-institutional retrospective analysis of external radiotherapy for mucosal melanoma of the head and neck in Northern Japan. Int. J. Radiat. Oncol.