Přehled nejčastějších lokálních komplikací onkologické léčby nádorů hlavy a krku

Súhrn

Mezi nejčastější akutní komplikace onkologické léčby patří akutní mukozitida a dermatitida, v určité míře postihující téměř všechny pacienty léčené pro nádorové onemocnění hlavy a krku. Největším rizikem akutní toxicity je nutnost přerušení či ukončení probíhající terapie, přičemž i krátkodobé přerušení léčby významně zhoršuje následnou lokální kontrolu nad nádorovým onemocněním. Doporučení k ovlivnění akutních příznaků vychází ze závěrů mezinárodní skupiny Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO). Pozdní komplikace zahrnují dysfagické obtíže, xerostomii a závislost na zajištění dýchacích cest tracheostomií. Tyto komplikace významně ovlivňují kvalitu života pacienta a jsou léčebně velmi špatně ovlivnitelné. Cílem článku je podat přehled nejčastějších lokálních komplikací onkologické léčby, včetně aktuálních možností jejich terapie.

Klíčová slova:

mukozitida – dermatitida – xerostomie – dysfagie – osteoradionekróza – perzistující tracheostoma

ÚVOD

Nežádoucí účinky onkologické léčby nádorů hlavy a krku se vyskytují až u 100 % léčených pacientů. I přes moderní radiační technologie s maximem šetření zdravých tkání jsou zaznamenávány těžké stupně toxicity, které vedou ke zvýšení morbidity, ke zhoršení kvality života, k nutnosti přerušit či nedokončit terapii i ke zvýšení finančních nákladů na léčbu.

Cílem článku je podat přehled nejčastějších lokálních komplikací nechirurgické onkologické terapie, se kterými se ORL lékař setkává v průběhu péče o onkologicky nemocného pacienta.

Časná (akutní) toxicita vzniká v průběhu léčby, nejčastěji ve 2.–3. týdnu po zahájení terapie, a odeznívá zpravidla do dvou až tří měsíců po jejím ukončení. U intenzifikovaných léčebných režimů může akutní postižení přetrvávat déle (22). Zhruba 25 % pacientů mívá těžké akutní projevy, které mohou v některých případech vést k přerušení či ukončení probíhající léčby, přičemž neplánované přerušení radioterapie na dobu delší než jeden týden statisticky významně zhoršuje lokální kontrolu a snižuje celkovou dobu přežití (9). Přerušení radioterapie o jeden den snižuje pravděpodobnost lokální kontroly asi o 1–1,4 % (31). Cílem léčby akutní toxicity by mělo být zmírnění obtíží pacienta a zdárné dokončení léčebného plánu.

Akutní změny se nejvíce projevují ve tkáních s rychle proliferujícími buňkami s krátkým buněčným cyklem (buňky sliznice dutiny ústní, kůže, hematopoetického systému). Jedná se o tkáně s častým dělením kmenových buněk, ze kterých vznikají diferencované funkční buňky (hierarchické uspořádání, typ H). Vzhledem k vysoké radiosenzitivitě těchto tkání je hlavním faktorem časné radiační toxicity počet frakcí, nikoli velikost jednotlivé dávky (23).

Mezi nejčastější projevy akutní toxicity patří akutní mukozitida a akutní dermatitida. Dále se setkáváme s infekčními komplikacemi (virovými, bakteriálními i mykotickými), s xerostomií následkem poškození funkce slinných žláz, s poruchami chuti – dysgeuzií, hypgeuzií až ageuzií, s lymfostatickými otoky měkkých tkání, s otoky hrtanu, které mohou vést k nutnosti zajištění dýchacích cest tracheostomií, s otitidami, konjunktivitidami.

Pozdní toxicita může vzniknout v odstupu měsíců až let od ukončení léčby, kdy dochází k postupnému zhoršování obtíží, v těžších případech výrazně zhoršujících kvalitu života. Léčebně ji lze velmi špatně ovlivnit.

Pozdní toxicita postihuje tkáně s nízkou proliferační aktivitou (flexibilní typ, typ F), charakterizované dělením kmenových buněk pouze při nedostatku buněk funkčních, které mají dlouhou životnost (23). Míra zasažení tkání pozdní toxicitou je závislá na výši jednotlivé dávky, s rostoucí jednotlivou dávkou roste pravděpodobnost jejich poškození.

Konsekvenční pozdní toxicita je způsobena funkčním propojením tkání typu H a F, kdy horší akutní toxicita vede k těžší toxicitě pozdní. Proto je důležité dbát na dodržování tolerančních dávek zdravé tkáně a zvažovat případný přínos a rizika jejich překročení.

Pozdní nežádoucí účinky zahrnují atrofii a fibrózu kůže a sliznic, poruchy funkce slinných žláz (s následnou xerostomií, poruchami chuti, zvýšenou kazivostí zubů), chronické otoky měkkých tkání a hrtanu, dysfagické obtíže, snížení funkce štítné žlázy, zhoršení sluchu, šedý zákal, Lhermitteův syndrom, osteoradionekrózu. 

ČASNÉ KOMPLIKACE

Akutní mukozitida

Velmi častou komplikací onkologické léčby je akutní mukozitida. U pacientů podstupujících radioterapii hlavy a krku postihuje tři čtvrtiny až 100 % pacientů (zejména u pacientů léčených konkomitantní chemoradioterapií či alterovanými léčebnými režimy) (31).

Jedná se o toxicko-zánětlivé postižení sliznice i podslizniční tkáně (30). Sonis (26) rozdělil vývoj mukozitidy do pěti fází:

Fáze iniciace – dochází ke zlomům buněčné DNA s přímým poškozením bazálních buněk a ke tvorbě volných kyslíkových radikálů, které se navíc podílejí na stimulaci transkripčních faktorů ve fázi 2.

Fáze primárního poškození – po poškození DNA a uvolnění volných kyslíkových radikálů dojde k aktivaci transkripčních faktorů s následnou tvorbou prozánětlivých cytokinů (TNFα, interleukin 1β IL-1 β, interleukin 6 IL-6). Tyto cytokiny způsobují buněčné poškození a indukují apoptózu. Dále dochází k uvolnění enzymů hydrolyzujících sfingomyelin buněčné membrány.

Fáze amplifikace – po aktivaci transkripčních faktorů se hromadí biologicky aktivní proteiny s následným poškozením tkáně. Některé z nich, zejména prozánětlivé cytokiny, navíc spouštějí pozitivní zpětnovazebnou smyčku vedoucí k další produkci TNFα, IL-1 β a Il-6.

Fáze ulcerace – ztráta slizniční integrity vede k extrémně bolestivým lézím, které umožňují průnik mikroorganismů do systémového oběhu s hrozbou septikemie (zejména u pacientů s neutropenií, která je dalším nepříznivým důsledkem onkologické terapie). Navíc produkty z buněčné bakteriální stěny pronikají do submukózy, kde potencují aktivaci makrofágů a další uvolňování prozánětlivých cytokinů.

Fáze hojení

Příznaky se objevují nejčastěji 1.–2. týden po zahájení radioterapie. Mukozitida se projevuje výraznou bolestivostí postižené oblasti, poruchou vnímání chuti, vazkou slinou, dysfagickými obtížemi, které mohou vést až ke znemožnění příjmu potravin i tekutin ústy. Těžší stupně mukozitidy výrazně ovlivňují kvalitu života pacientů, zvyšují riziko malnutrice a infekčních komplikací.

Klinicky pozorujeme prosáknutí sliznic s jejich výbledem, bukálně či na hranách jazyka se objevuje vroubkování způsobené otisky zubů (scalloping). Dále dochází k rozvoji erytému, prohlubování poškození sliznic s tvorbou defektů krytých bělavou či nažloutlou fibrinovou pablánou. Ložiska postupně splývají. Při těžkém postižení se mohou objevit krvácivé slizniční projevy a nekróza tkáně (9, 30).

Porucha integrity tkáně usnadňuje průnik patogenů s rizikem lokálních a systémových infekčních komplikací. Mezi hlavní patogeny patří zejména streptokoky, stafylokoky, anaeroby, gramnegativní bakterie (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, enterobakterie), v případě virové infekce virus Herpes simplex, Coxackie viry, Varicella zoster, cytomegalovirus (30). U mykotické infekce se nejčastěji podaří izolovat Candida albicans a Candida glabrata (13).

Pro hodnocení tíže toxicity se nejčastěji používá klasifikace podle WHO, NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) nebo RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) (tab. 1, obr. 1) (24).

Rizikové faktory pro vznik těžké orální mukozitidy zahrnují zvolený typ léčby (radioterapie vs. konkomitantní chemoradioterapie), špatnou ústní hygienu, kouření, špatný nutriční stav pacienta, dále věk – vyšší riziko u velmi mladých pacientů (rychlý buněčný obrat) a u pacientů vyššího věku (pomalejší hojení), ženské pohlaví, sníženou produkci slin, genetické predispozice (regulace prozánětlivých dějů, vnímavost vůči cytostatikům) (30), zhoršené renální funkce, předchozí onkologickou léčbu (22).

Doporučení k prevenci a terapii orální mukozitidy vychází ze závěrů mezinárodní skupiny Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO), jejichž znění je dostupné v odkazu literatury (14, 15).

Důležitá je edukace pacienta (2, 18) zahrnující důsledné dodržování ústní hygieny, pravidelné čištění zubů měkkým zubním kartáčkem, vhodné jsou zubní pasty s fluoridy, čištění zubních protéz a jejich odkládání na noc, dietní opatření – strava kaloricky vydatná, měkké konzistence (pyré, přesnídávky, jogurty...), zapíjení dostatečným množstvím tekutin, vyloučení mechanicky tvrdé a ostré stravy (ořechy, tvrdé okraje pečiva), vyhýbání se kyselé, kořeněné a dráždivé stravě (citrusy, koncentrované kyselé džusy), koncentrovaným alkoholickým nápojům. Zásadní jsou časté pravidelné výplachy dutiny ústní (6–10× denně), zpočátku chladnou vodou (ideálně voda balená či převařená), fyziologickým roztokem, odvarem ze šalvěje či z řepíku. Důležité je provádět výplachy alespoň po dobu dvou minut. Používání preparátů k výplachům se řídí do značné míry zvyklostí pracoviště a preferencemi pacienta. Panel MASCC/ISOO doporučuje výplachy benzydaminem (př. Tantum Verde). Dále se používají roztoky s antimikrobiálním a protizánětlivým účinkem – chlorhexidin (ředěný v lékárně 0,1–0,3% či ústní voda 0,1 a 0,12%), přípravky na ochranu sliznice (Gelclair), roztoky elektrolytů (Caphosol), magistraliter připravené roztoky s borglycerinem, s obsahem dexametazonu, analgetické magistraliter připravené roztoky obsahující prokain či 1–2% morfin. Palifermin (růstový faktor keratinocytů) byl původně doporučován k prevenci mukozitid po autologních transplantacích krvetvorných buněk. Ačkoli příznivě ovlivňuje i průběh mukozitidy u nádorů hlavy a krku, jeho nevýhodou zůstává vysoká cena a otázka dlouhodobé rizikovosti (30). Amifostin jako radioprotektivní látka zmírňuje projevy toxicity radioterapie, avšak její podání je zatíženo možnými systémovými nežádoucími účinky (nevolnost, zvracení) a možnou kožní reakcí (9).

V rámci symptomatické léčby bolesti se volí systémová analgoterapie – nesteroidní antirevmatika, slabé i silné opioidy (př. tramadol, morfin, fentanyl).

Vzhledem k předpokládanému omezení perorálního příjmu stravy je nezbytné věnovat zvýšenou pozornost nutriční podpoře pacienta. Základní metodou je použití přípravků tzv. sippingu – usrkávání, popíjení nápojů s přesně definovaným složením (Nutridrink, Resource drink, Diasip, Fortimel). U pacientů léčených pro nádory hlavy a krku je vhodné zvážit profylaktické zavedení perkutánní endoskopické gastro-
stomie již před zahájením onkologické léčby (30). V těžkých případech je nutné podání parenterální výživy. Důležitá je spolupráce s nutričním specialistou a včasné odhalení pacientů s nutričním rizikem (zhoršení hojení, zvýšení morbidity, riziko dlouhodobé hospitalizace).

Akutní dermatitida

Kožní reakce po ozáření typu akutní dermatitidy jsou další velmi častou komplikací léčby nádorů hlavy a krku. Nastupují nejčastěji 2.–3. týden po začátku ozařování, kdy dochází k úbytku bazálních buněk, s vrcholem změn ke konci či cca týden po ukončení terapie (maximum úbytku bazálních buněk). Většina změn odezní do čtyř až šesti týdnů po ukončení ozařování (9).

Klinický průběh můžeme rozdělit do tří fází. V první fázi, radiodermatitis acuta erythematosa, dochází k zarudnutí kůže ozařované oblasti, kůže je citlivá na dotek. Vzniklý erytém postupně tmavne, přechází do pigmentace, kůže je suchá, olupující se (suchá deskvamace). Se zvyšující se dávkou záření dochází, zejména v místech dráždění a kožních záhybů, ke tvorbě puchýřů, k obnažení jejich spodiny a k mokvání (vlhká deskvamace) – radiodermatitis bullosa. Při závažném postižení (radiodermatitis necrotica) se objevuje krvácení a vznik hlubokého vředu s nekrózou tkáně (11, 18).

Záření rovněž poškozuje mikrovaskulární systém, což vede k hypoxii tkání s následným rizikem vzniku fibrózy.

Narušení kožní integrity je rizikové pro rozvoj infekčních komplikací. Těžší stupně poškození jsou navíc doprovázeny značnou bolestivostí, s nutností silné analgoterapie a s rizikem přerušení probíhající léčby.

Faktory ovlivňující tíži kožní reakce jsou vzdálenost radiačního cíle ke kožnímu krytu, zvolená energie záření a frakční schéma, velikost povrchu kůže vystaveného záření, radiosenzitizující souběžná chemoterapie (11).

Pro hodnocení tíže radiační dermatitidy se používá klasifikace podle RTOG (tab. 2, obr. 2) (11, 25).

Obecně se pacientům doporučuje nosit volné, prodyšné oblečení, aby se minimalizovalo riziko traumatizace kožního krytu, nevystavovat se slunečnímu záření, minimalizovat dobu strávenou na přímém slunci, vyvarovat se chemickému dráždění (deodoranty, dráždivé parfémy, přípravky s obsahem alkoholu), používat elektrické holicí strojky (méně traumatizují svrchní vrstvu pokožky), omývat kůži vlažnou vodou s použitím neparfemovaných pH neutrálních mýdel, poté pokožku lehce osušit ručníkem bez tření. Pokožku je vhodné několikrát denně promazávat. Používáme indiferentní masti – Calcium pantothenicum, Infadolan, Linola Radio-Derm, masti s obsahem kyseliny hyaluronové – Ialugen, přičemž není vhodné aplikovat mast bezprostředně před ozářením (riziko zhoršení kožní reakce) (9, 16, 18).

Terapii lze rozdělit podle stupně postižení. Pro 1. stupeň postačí dostatečná hydratace a promašťování pokožky indiferentními mastmi s aplikací nejdříve dvě hodiny po ukončení ozařování. Dále je doporučováno chlazení kůže gelovými termopolštářky. Od 2. stupně postižení stoupá riziko infekčních komplikací, proto je nutné při ošetřování dodržovat zásady asepse. Vhodné jsou oplachy sterilními dezinfekčními roztoky (Prontosan, Dermacyn, Octenisept, Cyteal), používáme měkká silikonová krytí (např. s technologií Safetac – Mepitel, Mepilex Transfer). U 3. stupně využíváme oplachové roztoky, silikonová krytí, aplikaci gelů (Flamigel) a u 4. stupně odstranění nekrotické tkáně, toaletu spodiny defektu, aplikaci amorfních hydrogelů (např. NU-Gel) v kombinaci s transparentním sekundárním krytím (11, 16). Terapii zejména těžších postižení je vhodné zajistit ve spolupráci se specializovaným dermatologem.

POZDNÍ KOMPLIKACE

Xerostomie

Mezi časté pozdní komplikace zhoršující kvalitu života pacienta patří xerostomie – vysychání sliznic dutiny ústní v důsledku radiačního poškození malých i velkých slinných žláz. Tíži xerostomie je možné ovlivnit použitím radiačních technik maximálně šetřících zdravou okolní tkáň – ozařování modulovanou intenzitou svazku (technika IMRT). Radioprotektivní účinky s následným snížením postižení slinných žláz vykazuje Amifostin, jehož nevýhodou je však vysoká cena a časté nežádoucí účinky (18). Pro pacienta je důležité dodržování pitného režimu, výplachy dutiny ústní, možná je aplikace magistraliter připravených „umělých slin“ či komerčních přípravků (Mundisal gel, Xerostom spray, Saliva-natura...).

Průvodním jevem je zvýšená kazivost zubů a často obtěžující dysgeuzie či ageuzie, která může přetrvávat dlouhodobě a následně zhoršovat nutriční stav pacienta.

Dysfagie

Onkologická léčba nádorů hlavy a krku může zapříčinit dlouhodobé polykací obtíže. Radiačně indukovaná dysfagie zahrnuje široké spektrum strukturálních, mechanických a neurologických deficitů. Závažnost pozdních reakcí je ovlivněna frakcionací a neodpovídá intenzitě raného poškození. Dochází k progresivní akumulaci kolagenu, trvalé dezorganizaci vláken, změně mikrovaskularity a produkci profibrotických růstových faktorů.

Důležitá je rehabilitace polykacího aktu v průběhu a po ukončení radioterapie, kdy lepších výsledků dosahují pacienti se zachovaným perorálním příjmem po celou dobu léčby. Dalším rizikovým faktorem se jeví genetická dispozice k vyššímu riziku vzniku fibrózy indukované zářením (12).

Fibrotické a neurologické změny v oblasti faryngoezofageálního přechodu a v oblasti jícnu mohou vést až k trvalé nemožnosti dostatečného perorálního příjmu potravy a závislosti na enterální výživě gastrostomií. V literatuře se uvádí cca 33 % pacientů, kteří po úspěšně ukončené onkologické terapii zůstanou gastrostoma dependentní (4, 10).

Fibrotické změny zářením poškozených svalů mohou způsobit trismus, který dále zhoršuje nutriční stav pacienta a omezuje péči o ústní hygienu (7).

Perzistující tracheostoma

Dalším neblahým následkem onkologické terapie může být perzistující tracheostomie. Závislost na tracheostomii po onkologické léčbě významně zvyšuje morbiditu a snižuje kvalitu života pacientů. Tracheostomie se zavádí jako součást operačního výkonu, může být indikována profylakticky před zahájením radioterapie či v průběhu léčby v důsledku poradiačních otoků dýchacích cest (přičemž přerušení terapie na dobu delší než jeden týden vede ke statisticky významnému snížení lokální kontroly a zkrácení celkové doby přežití) (9). V některých případech se musí k zajištění dýchacích cest tracheostomií přistoupit i po ukončení léčby z důvodu progrese chronických poradiačních otoků.

Obecně je potřeba tracheostomii brát jako nepříznivý prognostický faktor. Pacienti s nutností tracheostomie před onkologickou léčbou vykazují malou míru dekanylace a vyšší krátkodobou úmrtnost (6, 28).

Poradiační lymfedém

Sekundární lymfedém, vzniklý poradiační blokádou lymfatického odtoku, má za následek funkční i estetické změny v ozařované oblasti. Může vzniknout již v průběhu terapie, kdy při výrazně progredujícím otoku hrozí až riziko přerušení probíhající léčby. Lymfedém, který se objeví až s odstupem od ukončené terapie, nezanedbatelně negativně působí na psychiku léčeného pacienta, zejména pokud se projeví jako zduření na krku v oblasti primárně postižené uzlinovými metastázami. U pacientů s lymfedémem je důležitá důsledná hygiena a péče o kůži k zabránění infekce podkoží, ke které jsou tito pacienti náchylnější a která následně vede k dalšímu zhoršení lymfedému.

Lhermitteův syndrom

Mezi vzácnější pozdní komplikace onkologické terapie patří Lhermitteův syndrom. Vzniká 2–3 měsíce po ukončené léčbě, kdy pacienti popisují ostré elektrické záškuby či parestezie s propagací do krku a horních končetin, s trváním několika sekund až minut. S odstupem zhruba šesti měsíců většinou spontánně vymizí (9, 25).

Osteoradionekróza

Osteoradionekróza dolní čelisti, která může vzniknout v průběhu měsíců až několika let po proběhlé léčbě, byla dříve poměrně častou pozdní komplikací radioterapie. Po zavedení IMRT ozařovacích technik její výskyt v posledních letech klesl, její incidence se nyní uvádí v rozmezí 2–6 % (7). Jedná se o radiací navozenou kostní lézi s porušeným slizničním či kožním krytem, a to bez prokázané přítomnosti nádorové recidivy, přetrvávající minimálně po dobu tří měsíců. Dochází k poruše kostního metabolismu, hypoxii a snížení reparační schopnosti kostní tkáně. Mezi rizikové faktory vzniku osteoradionekrózy patří špatná hygiena dutiny ústní, špatný stav chrupu, malnutrice, ozubená čelist, větší objem čelisti vystavené zářením (8). V rámci prevence je vhodné stomatologické vyšetření před zahájením léčby – v případě nutnosti sanace chrupu je možné začít radioterapii s odstupem minimálně 7–10 dní po zákroku. Dále je vhodné v období minimálně dvou let po ukončení radioterapie vyhnout se traumatickým zásahům v dutině ústní, včetně zubních extrakcí. Lehčí formy osteoradionekrózy je možné léčit konzervativně – opakovanými převazy, dezinfekcí a zvýšenou hygienou dutiny ústí. U pokročilejších forem je pak nutná chirurgická léčba (sekvestrotomie až resekce čelisti), eventuálně podpora oxygenace v hyperbarické komoře (27).

ZÁVĚR

Nežádoucí účinky onkologické léčby nádorů hlavy a krku se vyskytují u 75–100 % léčených pacientů. Článek předkládá přehled nejčastějších lokálních nežádoucích účinků, včetně jejich možného ovlivnění podle dostupných aktuálních doporučení.

Při terapii akutních komplikací je nutné zdůraznit spolupráci s pacientem – zvýšená hygiena dutiny ústní, výplachy, promazávání kůže atd. Pozdní následky jsou léčbou jen velmi málo ovlivnitelné.

Přístup k pacientovi, který podstupuje onkologickou terapii, by měl být multioborový. S ohledem na výše popsané nežádoucí účinky by měl zahrnovat kromě onkologa také otorinolaryngologa, dermatologa, nutričního terapeuta, logopeda a další odbornosti.

Prohlášení o střetu zájmů

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i spoluautora.

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Alena Bouřová 

ORL oddělení Nemocnice Na Bulovce

Budínova 67/2

180 81 Praha 8 – Libeň

e-mail: alena.bourova@bulovka.cz