Konzervační látky průmyslových kapalin, přípravků kosmetických a farmaceutických jako možné příčiny kontaktní přecitlivělosti

Súhrn

Autorka podává přehled o možnosti senzibilizace na konzervační látky používané v průmyslové oblasti, kosmetických a farmaceutických přípravcích. Pozornost je věnována zejména široce používaným konzervantům uvolňujícím formaldehyd a přípravkům na izothiazolinové bázi, které mohou být také příčinou profesionálního ekzému u pracovníků v kovopůrmyslu a strojírenství.

Klíčová slova:
ekzém, kontaktní alergeny, konzervační látky, konzervační přísady

Úvod

Senzibilizace na konzervační látky dermatologických léků, kosmetických přípravků i přípravků používaných v technické oblasti je významná zejména u ekzematiků. Kontaktní přecitlivělost na konzervační přísady může být příčinou profesionálního ekzému zejména u pracovníků v kovoprůmyslu a strojírenství.

Ke konzervaci technických kapalin se používají nejčastěji konzervanty uvolňující formaldehyd, ke kterým náleží Bioban P-1488, Bioban 1135, Bioban 1246, benzylhemiformal, 2-hydroxymetyl-2-nitro-1,3-propandiol a 1,3,5-tris(2-hydroxyetyl)-hexahydrotriazin. Pacient může být senzibilizován na látku samu, na formaldehyd nebo na oba současně. Tato problematika je zvláště aktuální u pracovníků v kovoprůmyslu, kteří jsou v kontaktu s chladicími emulzemi, tj. zejména u obráběčů kovů. V kosmetických přípravcích je z této skupiny konzervantů používán Bronopol, Quaternium-15, imidazolidinylurea, diazolidinylurea, DMDM-hydantoin. Podobně izothiazolinové deriváty jsou používány jak v technické oblasti, tak v kosmetickém průmyslu a je mezi nimi možnost skupinové přecitlivělosti. V technické oblasti, zvláště ke konzervaci průmyslových kapalin, se používají benzizothiazolinon a octylizothiazolinon, v kosmetických přípravcích Kathon CG tj. směs 5-chloro-2-metyl-4-izothiazolinonu a 2-metyl-4-izothiazolinonu v poměru 3 : 1.

Některé další konzervanty používané ke konzervaci farmaceutických a/nebo kosmetických přípravků jsou používány také v technické oblasti [8, 10, 13, 15, 18, 23, 26, 38, 39]. Určení zdroje senzibilizace a v některých případech i posouzení eventuální profesionality kontaktního ekzému může být proto obtížné.

Bližší údaje vztahující se k jednotlivým skupinám konzervačních látek uvádí následující text.

Formaldehyd a formaldehyd odštěpující konzervanty:

Formaldehyd se dosud používá ke konzervaci některých kosmetických a farmaceutických přípravků. V průmyslové oblasti je jeho použití velmi široké (např. průmysl plastických hmot), významné je jeho použití ve zdravotnictví – obsahová součást některých dezinfekčních přípravků. Je součástí Evropské standardní sady (dále ESS). Určení zdroje senzibilizace může být obtížné. Podle literárních údajů se pohybuje senzibilizace na formaldehyd od 1,4–10,9 % [3, 16, 17, 27, 28, 35]. V letech 1997–2001 činila v ČR 4,1 % (n = 12058 – údaje z 10 pracovišť v ČR), v našem souboru v letech 2001–2003 (n = 900) činila senzibilizace na formaldehyd 2,5 %.

Konzervanty uvoňující formaldehyd používané v průmyslové oblasti:

• Bioban P-1488 – chemicky směs 4-(2-nitrobutyl)morfolinu a 4,4‘-(2-metyl-2-nitro-trimetylen)dimorfolinu. Je používán zejména v kovoprůmyslu jako konzervant olejů a emulzí a také v kožedělném průmyslu.
• Bioban CS 1135 – chemicky směs 4,4-dimetyloxazolidinu a 3,4,4-trimetyloxazolinu. Je rovněž používán v kovoprůmyslu, může být obsažen také např. v latexových barvách, v disperzních lepidlech, v tekutých voscích apod.
• Bioban CS 1246 – chemicky 1-aza-5-etyl-3,7-dioxabicyclo(3.3.0)octan. Je také využíván v kovoprůmyslu, olejích, latexových barvách, disperzních lepidlech a v těsnicích hmotách.
• Benzylhemiformal – chemicky fenylmetoxymetanol má obdobné použití, tj. řezné a hydraulické chladicí oleje, disperzní lepidla, politury, čisticí a mycí přípravky, zvláště v technické oblasti. Může být používán také jako konzervační přípravek v papírenském a textilním průmyslu.
• 2-hydroxymetyl-2-nitro-1,3-propandiol je využíván ke konzervaci různých olejů a emulzí, někdy při úpravě vody.
• 1,3,5-tris(2-hydroxyetyl)-hexahydrotriazin je používán ke konzervaci jak technických výrobků (různé typy technických olejů), tak kosmetických přípravků.
• Metylen-bis(metyloxazolidin) je využíván ke konzervaci olejů a emulzí v kovoprůmyslu a také v kožedělném průmyslu ke konzervaci kůží.

Zprávy o kontaktní senzibilizaci na konzervanty odštěpující formaldehyd používané v průmyslové oblasti jsou uváděny zejména jako příčiny vzniku kontaktního ekzému u pracovníků v kovoprůmyslu [2]. V našem souboru testovaných ekzematiků v letech 2001–2003 (n = 900) byla zjištěna kontaktní senzibilizace na 1,3,5-tris (2-hydroxyetyl)-hexahydrotriazin 1,3%, Bioban CS-1135 2,0%, Bioban P-1487 0,7%, Bioban CS-1246 1,2%, metylen-bis(metyloxazolidin) 2,6%.

Přípravky používané ke konzervaci zejména kosmetických přípravků:

• Bronopol, chemicky 2-brom-2-nitropropandiol, je používán často. Kontaktní senzibilizace je udávána v literatuře 0,4–2,6 % [22, 37]. V souboru 2161 cíleně testovaných ekzematiků (1989–1996), kteří používali kosmetické přípravky, jsme zjistili senzibilizaci na Bronopol ve 3,5 % [6]. V letech 1997–1999 (n = 664) to bylo 2,2 %, v letech 2001–2003 (n = 900) 2,2 % – ve dvou případech (2 z 20) souvisela kontaktní přecitlivělost na Bronopol se senzibilizací v technické oblasti. Tři pacienti byli současně senzibilizováni na konzervanty této skupiny používané výhradně v technické oblasti, a to na Bioban CS-1246 (2 z 20), na Bioban CS-1135 (1 z 20), současně na formaldehyd (6 z 20), na imidazolidinylureu a diazolidinylureu (2 z 20). Bronopol se využívá někdy také v technické oblasti (např. v některých řezných olejích, chladicích emulzích, mazadlech, čisticích prostředcích v průmyslu i v domácnosti).
• Quaternium-15, chemicky N-(3-chloroallyl) hexaminiumchlorid, je součástí ESS. Jeho přítomnost je možná i v některých průmyslových přípravcích, např. ve vodou ředitelných barvách, politurách, tmelech, v latexových nátěrových hmotách, vodou ředitelných lepidlech a inkoustech a dalších. Kontaktní přecitlivělost je uváděna v evropských zemích od 0,37 % (Goosens-Belgie) do 1,9 % [4, 24, 36], v USA je vyšší až do 9 % (častější používání ve vyšších koncentracích) [16, 34]. V ČR je udávána přecitlivělost na tento konzervant v r. 1995 – 0,5 %, v r. 1996 – 0,4 % [30], v letech 1997–2001 – 0,68 %. V našem souboru v letech 1997–1999 (n = 664) činila přecitlivělost pouze 0,2 %, v letech 2001–2003 (n = 900) to bylo 0,7%.
• Imidazolidinylurea (Germall 115) je často používaným konzervačním přípravkem v kosmetickém průmyslu. Senzibilizaci udává Goosens v 0,17 % [21], Pecquet v 0,45 % [33], v našem souboru v letech 2001–2003 činila 1,6 %.
• Diazolidinylurea (Germall II) je rovněž často používaným konzervačním přípravkem v kosmetickém průmyslu, vzácně i farmaceutickém. Goosens udává senzibilizaci u ekzematiků v 0,25 % [24], Pecquet v 0,92 % [33], v našem souboru v letech 2001–2003 činila 1,8 %. Skupinová přecitlivělost mezi diazolidinylureou a imidazolidinylureou je častá [34].
• DMDM-hydantoin, chemicky dimetyloldimetyl hydantoin, vede k senzibilizaci u ekzematiků podle NACDG (North American Contact Dermatological Group) v 1,9–2,6 % [34]. V našem souboru v letech 2001–2003 jsme zjistili 0,4 % senzibilizovaných.

Konzervanty na izothiazolinové bazi:

V průmyslové oblasti se používá z této skupiny sodná sůl 1,2-benzizothiazolin-3-onu (Proxel GXL). Je používaná jako konzervant zejména v technických výrobcích, např. řezných a hydraulických olejích, chladicích emulzích, disperzních barvách a lepidlech, v průmyslových čisticích přípravcích, v některých fotochemikáliích a také ke konzervaci v textilním a papírenském průmyslu.

• Octylizothiazolinon (Kathon 893) se používá v technických oborech obdobně jako benzizothiazolinon a navíc také v kožedělném průmyslu a rovněž v některých kosmetických přípravcích. Mezi izothiazolinovými deriváty je možnost skupinové přecitlivělosti [29]. V našem souboru 900 pacientů ekzematiků byla v letech 2001–2003 zjištěna kontaktní senzibilizace na 1,2-benzizothiazolinon-3-on v 0,2 %, na octylizothiazolinon v 0,6 % případů.
• Kathon CG je směs 5-chloro-2-metyl-4-izothiazolinonu a 2-metyl-4-izothiazolinonu v poměru 3:1. Je součástí ESS. Používá se ke konzervaci především kosmetických přípravků (také některých toaletních papírů a osvěžujících kapesníků), dále v prostředcích pro domácnost (mycí, čisticí prostředky, leštěnky apod.), v lepidlech, vodových barvách, inkoustech, občasně i jako konzervant v kovoprůmyslu v chladicích kapalinách a řezných olejích. Kontaktní přecitlivělost na Kathon CG u ekzematiků se pohybuje v evropských zemích od 0,9–6,1 % [3, 5, 6, 14, 16, 19, 20, 21, 24, 25, 35, 37, 40]. Údaje z 10 pracovišť v ČR: v r. 1995 – 0,9 %, v r. 1996 – 1,2 % [30], v letech 1997–2001 – 1,4%. V našem souboru 1916 ekzematiků (období 1992–1996) byla zjištěna senzibilizace v 1,5 % [6], v souboru 664 ekzematiků (období 1997-1999) – 3,8% a v souboru 900 ekzematiků (období 2001–2003) – 1,9 %.

Organické sloučeniny rtuti:

• Thiomersal je používán ke konzervaci různých imunobiologických preparátů, některých očních a nosních kapek, roztoků k uchovávání kontaktních očních čoček, v kosmetických přípravcích určených k aplikaci do oblasti očních víček. Kontaktní přecitlivělost se podle literárních údajů pohybuje v evropských zemích v rozmezí 1,3–18,2 % [24, 32]. Novák uvádí přecitlivělost ve sledovaném 20letém období v jednotlivých časových úsecích se stoupající tendencí [31]. V našem souboru 900 pacientů v letech 2001–2003 činila 12,4 %.
• Fenylmercuriacetát je užíván jako konzervant v kosmetickém (např. šampony, ústní vody, zubní pasty) a farmaceutickém průmyslu. Kontaktní přecitlivělost na fenylmercuriacetát jsme zjistili v souboru 900 ekzematiků v letech 2001-2003 5,4%.

Mezi organickými i anorganickými sloučeninami rtuti je možnost skupinové přecitlivělosti, proto senzibilizace na Thiomersal a také fenylmercuriacetát může do jisté míry signalizovat obecně přecitlivělost na rtuť. Organické sloučeniny rtuti byly zvláště v minulých letech používány ke konzervaci průmyslových kapalin, se senzibilizací je třeba počítat proto zvláště u starších pracovníků kovoprůmyslu.

Deriváty kyseliny p-hydroxybenzoové:

Parabeny jsou deriváty p-hydroxybenzoové kyseliny. Jsou využívány ve farmaceutickém, kosmetickém průmyslu i v technické oblasti a také v potravinářském průmyslu. Používá se metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl- a izobutylester. Jsou součástí ESS jako parabeny-mix (obsahuje metyl-, etyl-, propyl- a butylparaben). V literatuře je udávána senzibilizace na parabeny od 0,8 do 3 % [1, 16, 17, 27, 28, 35]. V ČR v roce 1995 činila 1,5 % (n = 3446), v roce 1996 – 1,7 % (n = 3989) [30], v letech 1997–2001 – 1,3 % (n = 3388). V našem souboru 8212 ekzematiků (období 1983–1996) činila senzibilizace 0,58 % [6], v souboru 664 ekzematiků (období 1997–1999) – 1,5 % a v souboru 900 ekzematiků (období 2001–2003) – 1,6%. Zdrojem senzibilizace byly častěji přípravky farmaceutické než kosmetické.

Quarterní amoniové báze:

• Benzalkonium chlorid je používán ke konzervaci poměrně často jak ve výrobcích kosmetických, tak i farmaceutických a také v některých roztocích pro uchovávání kontaktních očních čoček. Kontaktní přecitlivělost na benzalkonium chlorid se vyskytuje zřídka. Novák uvádí kontaktní přecitlivělost v evropských zemích od 0,07 do 7,24 % [31]. V našem souboru činila 0,4 %.

Diquanidiny:

• Chlorhexidin diglukonát je používán jako konzervant ve farmaceutickém a kosmetickém průmyslu, může být přítomen v dezinfekčních přípravcích. Případy kontaktní přecitlivělosti jsou sporadické. Goosens udává 0,29 % (n = 8521) [24], v našem souboru (období 2001–2003) činila 2,0 %.

Další konzervační přísady:

• Fenoxyetanol je používán ke konzervaci kosmetických a farmaceutických přípravků, je také součástí směsné konzervační látky Euxyl K400 – směs dibromodicyanobutanu s fenoxyethanolem (1 : 4), který je používán i v technické oblasti. Senzibilizaci na fenoxyetanol jsme zjistili v 0,3 %, na směs Euxyl K400 ve 2,5 % (3 pacienti pracovali v kovoprůmyslu) – období 2001–2003, n = 900.
• Benzotriazol je využíván ke konzervaci řezných olejů, emulzí, mazadel a také roztoků a emulzí ve fotografickém průmyslu.
• Chloracetamid se používá jako konzervant řady kosmetických přípravků a využíván je také v technické oblasti (klihy, leštidla na boty, lepidla, řezné a chladicí oleje). Kontaktní přecitlivělost se pohybuje podle literárních údajů v rozmezí 0,25–1,5 % [24, 34], v našem souboru (období 2001–2003) činila 2,1 %.
• Chlorokrezol je využíván jako konzervant v kosmetických i farmaceutických přípravcích, dále v technických výrobcích, jako jsou lepidla, tiskařské barvy, nátěrové hmoty, textilní apretury, chladicí emulze v kovoprůmyslu. Senzibilizace na chlorokrezol se vyskytuje zřídka, Goosens udává 0,17 % [24], v našem souboru 900 ekzematiků (období 2001–2003) byla zjištěna v 0,4 % .
• Chloroxylenol se používá v kovoprůmyslu, v tiskařském, kožedělném a textilním průmyslu, ale především v kosmetických výrobcích, popř. i ve farmaceutických přípravcích; senzibilizuje zřídka [34].
• Kyselina sorbová je využívána ke konzervaci jak přípravků farmaceutických, tak kosmetických, široce v průmyslu potravinářském a také v technické oblasti. Frekvence senzibilizace se pohybuje od 0,3 do 1,4 % [34, 37], v našem souboru byla zjištěna 0,2 % (období 2001–2003).
• Triclosan je používán ke konzervaci jak v průmyslu farmaceutickém, tak kosmetickém a rovněž v technické oblasti (např. chladicí emulze). Kontaktní přecitlivělost se pohybuje kolem 0,5% [34], v našem souboru činila 0,5 % (období 2001–2003).
• Glutaraldehyd se využívá ke konzervaci v kosmetické oblasti (vlasové přípravky, ústní vody, zubní pasty), dále v některých léčivech, dezinfekčních prostředcích a také technických výrobcích, jako např. v barvách, vývojkách apod. Se senzibilizací se setkáváme nejčastěji u zdravotnického personálu [34]. V našem souboru (období 2001–2003) jsme zjistili přecitlivělost v 0,9 %.
• Dichlorofen se může nacházet v některých farmaceutických a kosmetických přípravcích a též jako konzervant v průmyslové oblasti (řezné oleje, chladicí emulze). Zprávy o kontaktní přecitlivělosti jsou ojedinělé [34], v našem souboru (období 2001–2003) jsme zjistili senzibilizaci v 0,6 % případů.

Závěr

Při vyšetřování příčin kontaktního ekzému, zvláště vzniklého v souvislosti s výkonem povolání, je třeba pomýšlet i na méně obvyklé kontaktní alergeny, které se mohou uplatnit především při poškození kůže ve smyslu iritační dermatitidy nebo mohou dále komplikovat ekzém atopický či ekzém kontaktní vyvolaný jiným alergenem. K těmto méně obvyklým alergenům patří pomocné látky a z nich zvláště konzervanty používané nejen v kosmetických a farmaceutických přípravcích, ale široce také v průmyslové oblasti.

Správné posouzení eventuální profesionality onemocnění v případě senzibilizace na konzervační přísady vyžaduje velmi pečlivou anamnézu, kritické zhodnocení lokalizace a průběhu onemocnění a také zkušenosti vyšetřujícího.

Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZ ČR NR 9203-3/2007.

Došlo dne 17. 9. 2007.

Přijato do tisku dne 24. 9. 2007.

Kontaktní adresa:

Doc. MUDr. Eliška Dastychová, CSc.

I. dermatovenerologická klinika

FN u sv. Anny

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: eliska.dastychova@fnusa.cz