Vliv hormonální kontracepce na roztroušenou mozkomíšní sklerózu

Súhrn

Autoři se v práci zabývají vztahem roztroušené mozkomíšní sklerózy (RSM) a hormonální kontracepce. Vhledem k tomu, že RMS postihuje ženy ve fertilním věku, je tato problematika vysoce aktuální. Vliv hormonálních faktorů na průběh RMS je známý, i když jeho mechanizmus je pouze zproztředkován vlivem na imunitní systém. Autoři uvádějí i publikované možné interakce léků užívaných u RMS s hormonální kontracepcí a konstatují, že negativní vliv hormonální kontracepce na RMS nebyl prokázán.

Klíčová slova:
roztroušená mozkomíšní skleróza - hormonální kontracepce – estrogeny - interakce léků – plánované rodičovství

Úvod

Roztroušená mozkomíšní skleróza (RMS) je nejčastějším demyelinizujícím onemocněním centrálního nervového systému. Celosvětově postihuje asi 1 100 000 pacientů [1], převážnou většinu z nich představují ženy, a to v poměru 2 až 3:1 k mužům. Roztroušená mozkomíšní skleróza postihuje ve většině případů ženy ve věku od 20-40 let, tedy ve fertilním věku, které v rámci plánovaného rodičovství potřebují zvolit vhodnou antikoncepční metodu, která by je ochránila před nechtěným těhotenstvím. Jako pohodlnou a spolehlivou antikoncepční metodu často volí kombinovanou hormonální antikoncepci v podobě tablet (kombinovaná perorální kontraceptiva). Je tedy otázkou jaký vliv má podání těchto léků na jejich onemocnění a naopak jejich onemocnění na účinnost těchto léků.

Mechanizmus RMS

Přesný mechanizmus působení pohlavních hormonů na RMS nebyl prozatím identifikován. Pokud pohlavní hormony mají vliv na RMS, je mechanizmus vlivu zřejmě zprostředkován jejich působením na úrovni imunitního systému. Podstatou demyelinizačního procesu u RMS je porucha v regulaci autoimunity. Jako podstata autoimunitní reakce se předpokládá porucha rozpoznání antigenu, tzv. molekulární mimikry, kdy pomocí cizích antigenů dojde k aktivaci lymfocytů a inicializaci autoimunitního procesu demyelinizace. V rámci vzniku primární léze dojde k uvolnění antigenů myelinu do periferie, které v lymfatickém systému vedou k aktivaci dalších T- a B-lymfocytů (tzv. epitope spreading), a tím k rozvoji chronického polyreaktivního autoimunitního procesu [2,3,4,5,6,7]. Současná představa imunopatologie RMS připisuje hlavní roli při poškození mozkové tkáně autoreaktivním prozánětlivým T-lymfocytům. V rámci imunitní reakce vůči antigenům myelinu se v séru a likvoru pacientů s RMS vyskytují protilátky proti myelin basic proteinu (MBP) a myelin oligodendrocyt glykoproteinu.[2,8,9]. Je třeba si uvědomit, že roztroušená skleróza je demyelinizujcí onemocnění centrálního nervového systému, iniciované zřejmě aktivitou T-helperů (Th-1) myelin specifických T-lymfocytů. [10]. T-lymfocyty a makrofágy infiltrují CNS a vylučují celou řadu prozánětlivých cytokinů jako interferon gama, interleukin 12 a tumor nekrotický faktor alfa, jež spouštějí kaskádu pochodů vedoucích ve svém důsledku k axonální demyelinizaci. Akutní demyelinizace vede k poruše přenosu vzruchu v neuronu a následným klinickým projevům. Th-1 imunitní odpověď je spojená se sekrecí prozánětlivých cytokinů

IL-2, IL-12, interferonu gama a tumor nekrotického faktoru beta.Oproti tomu Th-2 imunitní odpověď je spojená s produkcí cytokinů IL-4, IL-5, IL-6 a IL-10, tato reakce má pozitivní efekt na průběh onemocnění. K přirozenému útlumu Th-1 a aktivaci Th-2 odpovědi dochází během gravidity, což vysvětluje její pozitivní vliv na průběh onemocnění, během gravidity je zaznamenán menší počet relapsů onemocnění, který je však kompenzován zvýšeným počtem relapsů onemocnění v poporodním období [11,12,13,19].

Vliv estrogenu na RMS

Roli estriolu na pozitivní průběh onemocnění podporují výsledky řady studií, rovněž byl prokázán klinicky pozitivní efekt gravidity na průběh onemocnění. Při pokusech na izolovaných T-buňkách při podání estriolu, při koncentracích běžných v graviditě byly prokázány změny cytokinového profilu ve směru z Th-1 k Th-2, tedy příznivému pro průběh onemocnění. Podání estriolu při animálních pokusech zlepšoval průběh onemocnění na animálním modelu RMS (EAE – experimentální autoimunitní encefalomyelitidě). Experimentální studie prokázaly regresi onemocnění po podání estriolu a syntetického estrogenu 17-α-ethinylestradiolu [14]. Existují rovněž důkazy pro ochranný vliv ovariálních hormonů produkovaných v ovariální tkáni myší, které pozitivně ovlivnily počty relapsů EAE [15]. Detailní mechanizmus působení estrogenu na imunitní systém není prozatím identifikován. Vliv na imunitní odpověď zprostředkovanou T-buňkami může být zprostředkován přímým či nepřímým efektem na T-buňky. Rovněž může být zprostředkován modulací funkce APC buněk (antigen prezentujících buněk) či indukcí funkce supresorových buněk.

Vliv hormonální kontracepce na RMS

Vzhledem k popisovaným změnám průběhu onemocnění v graviditě tedy pozornosti neuniklo ani sledování možného vlivu orálních kontraceptiv, které obsahují hormonálně aktivní látky. Villard Macintosh a Vesey [16] zjistili, že ženy, které užívají orální kontraceptiva, mají nižší výskyt RMS než pacientky, které orální kontraceptiva neužívaly.

Prospektivní studie Thorogooda et al [17] sledovala 46 000 uživatelek orálních kontraceptiv a neshledala žádný pozitivní efekt na incidenci a průběh RMS, avšak v tomto souboru bylo pouze 177 uživatelek, které trpěly RMS, tedy nedostatečný počet, aby bylo možno objektivně zhodnotit vliv na RMS. Retrospektivní studie Hernána et al [18], která zkoumala kromě vlivu kontraceptiv, rovněž vliv parity u 335 pacientek s RMS, vybraných ze souborů pacientek, které se účastnily Nurse's health study I a II, zaznamenala malý statisticky nevýznamný pokles incidence a progrese RMS u uživatelek kontraceptiv, nepotvrdila tedy pozitivní vliv estrogenu na RMS předchozích animálních studií. Hernán et al [18] se snažili rozdílné výsledky interpretovat. Došli k závěru, že je možné, že animální model není plně aplikovatelný na lidský organizmus. Je také možné, že orální kontraceptiva jsou podána pozdě (po období puberty) , aby mohla mít efekt na vznik a průběh onemocnění a nízké dávky estrogenů, které jsou obvykle obsaženy v hormonálních kontraceptivech, nejsou schopny ovlivnit RMS. Roli může rovněž mít syntetická povaha estrogenů.

V současnosti však není k dispozici žádná studie, která by prokázala negativní efekt hormonální antikoncepce na průběh RMS.

Možné interakce léků užívaných u RMS

Důležité pro praxi jsou možné lékové interakce léků, které jsou v rámci terapie pacientkám podávány. Interferon ß, užívaný k léčbě relabující-remitující formy onemocnění, snižuje aktivitu jaterního enzymového systému. V kombinaci s orálními kontraceptivy vykazují aditivní efekt na inhibici cytochromového systému P-450, což může vést k možnému zhoršení metabolizmu obou léků. Dochází k prodloužení sérového poločasu obou složek COC a prodloužení metabolizmu interferonu ß. Metabolity způsobují další inhibici cytochromového systému P-450, proto je možné zvýšení incidence vedlejších reakcí, zvláště při zahájení terapie interferony. Některé léky užívané v terapii RMS (karbamazepin) indukují aktivitu jaterních enzymů, které metabolizují steroidy a mohou vést ke snížené účinnosti kontraceptiv a k jejich následnému selhání. Tato obava se netýká depotní injekční antikoncepce - medroxyprogesteronacetátu. Je třeba si rovněž uvědomit, že pacientky v pokročilých stadiích RMS mají sníženou mobilitu, a ta v kombinaci s užíváním orálních kontraceptiv dále zvyšuje riziko výskytu hluboké žilní trombózy, které je již u uživatelek orálních kontraceptiv nemajících problémy s imobilitou 8,1krát vyšší než u žen, které orální kontraceptiva neužívají.

Závěr

RMS není kontraindikací gravidity a pacientkám by neměla být odepírána možnost plánovaného rodičovství. Hormonální kontracepce představuje spolehlivou ochranu před nežádoucím otěhotněním. Pacientky s RMS užívající hormonální antikoncepci z léčby profitují a nebyl prokázán negativní efekt na jejich onemocnění. Hormonální kontracepce nezvyšuje riziko relapsů u relabující-remitující formy onemocnění a rovněž nebylo prokázáno zvýšené riziko progrese u progresivní formy RMS. V klinické praxi by tedy ženám s RMS neměla být v žádném případě odepírána hormonální kontracepce. Je třeba však respektovat specifika podávání u pacientek s RMS.