Epilepsie v těhotenství z pohledu neurologa

Súhrn

V úvodu článku jsou podány základní informace týkající se epilepsie, její klasifikace, klinického obrazu a terapie. V další části je shrnuta dispenzarizace pacientky v neurologické a gynekologické ambulanci, nastíněna problematika podávání antiepileptik, jejich teratogenicity a vlivu na hemostázu a je tu probrána dekompenzace epilepsie v těhotenství, při porodu a v období šestinedělí.

Klíčová slova:
epilepsie – generalizované a parciální záchvaty – antiepileptika – teratogenicita – dekompenzace epilepsie – dispenzarizace – porod – kojení.

Úvod

Epilepsie je onemocnění šedé hmoty mozkové projevující se různými typy záchvatových poruch, které jsou obvykle provázeny kvantitativní nebo kvalitativní poruchou vědomí. Záchvaty jsou způsobeny abnormními synchronními výboji gangliových buněk mozkové kůry či podkorových center. Klinické projevy onemocnění mohou být velmi rozmanité v závislosti na lokalizaci výbojů, jejich příčině a způsobu šíření v CNS.

Stejně složité je proto i rozdělení epilepsií, jejich diagnostika a léčba. Podle etiologie je dělíme na:

1. primární (idiopatické) často geneticky podmíněné, bez zjevného morfologického korelátu v CNS
2. sekundární (symptomatické) – způsobené morfologickou lézí mozku, která dráždí neurony k epileptickým výbojům; může se však jednat i o intrakraniální nádorovou expanzi, poúrazové změny, perinatální poškození, poruchy prokrvení, přítomnost aberantní cévy, sklerotické změny mozkové kůry a metabolické nebo toxické poškození apod.

Primární léčbou epilepsií je v současné době stále léčba farmakologická. Asi 20–30 % pacientů je však na farmakoterapii rezistentních. Tito pacienti pak mohou být zařazeni do epileptochirurgického programu.

U fokálních záchvatů je v závislosti na lokalizaci a typu léze vhodná resekční léčba (odstranění tumoru či jiné léze, resekce přední části postižného temporálního laloku atd), v některých případech se osvědčila implantace stimulátoru nervus vagus ev. v kombinaci s antiepileptiky.

Většinu primárně generalizovaných epilepsií lze ovlivnit pouze farmakologicky, ve vzácných případech farmakorezistentních záchvatů je jedinou možností chirurgické terapie přední parciální kalosotomie nebo implantace stimulátoru n. Vagus. Pro dělení epilepsií je však rozhodující jejich klinický obraz v korelaci s EEG-nálezem a CT- nebo lépe MRI-vyšetřením mozku.

Nejčastěji používaným a pro praxi nejdůležitějším je dělení na záchvaty parciální a generalizované.

1. Generalizované záchvaty jsou provázeny kvalitativní nebo kvantitativní poruchou vědomí. Pokud jsou tyto záchvaty generalizované tzv. primárně (nemají jednoznačný fokální počátek), pak vznikají náhle, poměrně rychle a bez jakýchkoli varovných příznaků. Mohou mít formu absencí (krátké zahledění s drobnou motorickou symptomatologií někdy i v podobě automatizmů), které se vyskytují zejména v dětství a v pozdějším věku většinou mizí. Primárně generalizované záchvaty probíhají častěji pod obrazem generalizovaných tonicko-klonických křečí (GTCS) – dříve nazývané „grand mal“ – s různě dlouhým bezvědomím a dechovou poruchou, pěnou u úst, pokousáním jazyka, někdy pomočením a pokálením. Po záchvatu následuje postiktální zmatenost a amnézie na záchvat i na pozáchvatové období.
Sekundárně generalizované záchvaty (SGTCS) mají v mozkové tkáni jasný fokální počátek, ze kterého se výboje rychle šíří po celé mozkové kůře. Fokální počátek je většinou příčinou předzvěstných projevů a pocitů ve formě aury. Aura může mít podle lokalizace fokusu rozmanitý klinický obraz – motorická (záškuby končetin, obličeje …), senzitivní (parestezie), senzorická (sluchové, zrakové vjemy vertigo), autonomní (epigastrické senzace, pocení, palpitace, slinění), psychická (mrákotné stavy, iluze, strukturované halucinace, strach, prožitek déj`a vu). Po auře následují generalizované tonicko-klonické křeče s bezvědomím.
2. Parciální (fokální, ložiskové) záchvaty nemusí být provázeny poruchou vědomí. Klinické projevy jsou v závislosti na lokalizaci ložiska podobné auře SGTCS (viz výše). Nedochází však ke generalizaci záchvatu do tonicko-klonických křečí s bezvědomím.
   Tzv. parciální komplexní záchvaty mají charakter bizarních projevů a automatizmů (chůze, jízda na kole, postury, mlaskání, grimasování), trvají většinou několik (až 10) minut a jsou provázeny poruchou vědomí a následnou amnézií.
   Některé fokální záchvaty se mohou postupně vyvíjet do záchvatů typu SGTCS.
   
3. Status epilepticus je život ohrožující stav, který vzniká nakupením jednotlivých záchvatů. Tyto záchvaty mohou být jak primárně generalizované, tak ložiskové a jsou provázeny bezvědomím. Pacient může nebo nemusí mezi jednotlivými záchvaty nabýt jasného vědomí. Jako status epilepticus je také označován epileptických záchvat trvající déle než 20 minut. Pacient v epileptickém statu je ohrožen hypertermií, aspirací, poruchami elektrolytů a acidobazické rovnováhy či hypoxickou nekrózou mozku. Antikonvulzivní terapii status epilepticus zahajujeme i.v. podáváním benzodiazepinů (Diazepam 0,2 mg/kg i.v.), při neúspěchu podáváme fenytoin 20 mg/kg i.v. Jako nežádoucí účinek benzodiazepinů se může projevit hypotenze a útlum dýchání, podávání fenytoinu může vést k arytmiím a hypotenzi. Pacient v epileptickém statu musí být hospitalizován na JIP neurologického oddělení nebo oddělení ARO, kde je zajištěn kontinuální monitoring základních životních funkcí.

Diferenciálně diagnosticky je nejdůležitější odlišení generalizovaného epileptického záchvatu od eklamptického záchvatu. Ten je způsoben edémem mozku a mikrokrvácením do mozkového parenchymu v důsledku vaskulárních změn při preeklampsii. Je provázen hypertenzí, edémy, poruchami vizu, cefaleou, ev. centrálním zvracením v důsledku nitrolební hypertenze. Bývají vystupňované známé laboratorní změny typické pro preeklampsii (elevace kyseliny močové, kreatininu, trombocytopenie, výrazná proteinurie atd).

V neurologickém obraze je pro eklampsii (na rozdíl od epilepsie) charakteristická povšechná hyperreflexie s rozšířením reflexogenních zón. Při vzniku eklampsie podáváme antikonvulziva (Diazepam 10 mg i.v nebo bolus MgSO₄ v dávce 3–4 g i.v.), pacientku ukládáme na bok, redukujeme bolest, dráždění hlukem a světlem a těhotenství ukončujeme akutním císařským řezem.

Dispenzarizace těhotné s epilepsií v neurologické ambulanci a teratogenicita antiepileptik

Gravidita u žen trpících epilepsií by měla být plánovaná. V prekoncepčním období je úkolem neurologa zvážit rizika onemocnění a určit další postup – žena by měla být komplexně neurologicky vyšetřena (včetně zobrazovacích metod), měl by být co nejpřesněji diagnostikován typ epilepsie a určena optimální farmakoterapie – nejlépe monoterapie s titrací co nejnižší účinné dávky vhodného antiepileptika (AE).

Důležité je v prekoncepčním období provést genetické vyšetření.

V České republice zatím neexistuje standard nebo doporučení, jak často a v jakém rozsahu provádět neurologické kontroly u těhotných epileptiček. Každý neurolog se v dispenzarizaci těhotné rozhoduje individuálně, může také pacientku převést do péče specializované epileptologické ambulance.

Při 1. kontrole se provádějí odběry krve (krevní obraz, jaterní testy, u některých antiepileptik jejich plazmatická koncentrace), EEG a klinické vyšetření. Další kontroly ve stejném rozsahu jsou již individuální (většinou v 16., 24., 28. a 32. týdnu gravidity). Při dekompenzaci epilepsie kontrolujeme plazmatickou hladinu léku, klinické kontroly provádíme častěji, ev. pacientku hospitalizujeme, nejlépe na specializovaném epileptologickém oddělení [2].

Někteří autoři doporučují kontroly hladin antiepileptika pravidelně v měsíčních intervalech [4].

U pacientek užívajících induktory jaterních enzymů podáváme v 38.–40. týdnu gravidity jako prevenci krvácení u novorozence vitamin K (Kanavit10 gtt denně).

V případě vzniku epilepsie v těhotenství zahajujeme antiepileptickou medikaci nejlépe až po ukončení 1. trimestru. U žen–epileptiček, které otěhotní neplánovaně, již zavedenou medikaci pokud možno neměníme [3].

Ženu s epilepsií je vždy nutno podrobně poučit o možných rizicích, která pro ni těhotenství znamená:

1. riziko dekompenzace epilepsie - v 17–46 % může dojít ke zhoršení záchvatů, v 5–24 % naopak ke zlepšení epilepsie, v 50–80 % těhotenství nemusí epilepsii ovlivnit vůbec. Podle některých studií je riziko dekompenzace největší u sekundárně generalizovaných záchvatů a záchvatů parciálních s komplexní symptomatologií [2]. Riziko dekompenzace je velmi individuální, roli zde hraje jak typ epilepsie tak i jednotlivá období gravidity (zejména I. a III. trimestr a období laktace - viz níže).
2. riziko vrozené vývojové vady plodu – údaje o teratogenicitě antiepileptik stále ještě nejsou konzistentní. Obecně platí, že monoterapie představuje asi 4–6% riziko vzniku velké VVV, tj. asi 2–3krát vyšší riziko než je v populaci žen, která antiepileptika neužívají. Kombinace dvou či více antiepileptik riziko poškození plodu dále zvyšuje [2].

Ze závažných tzv. „velkých“ vývojových vad plodu se nejčastěji vyskytují orofaciální defekty (30 % všech vývojových vad plodů epileptiček) = rozštěpy rtu a patra, dále srdeční vady (3krát vyšší riziko než v běžné populaci) a defekty neurální trubice.

Běžně používaná antiepileptika dnes dělíme do 3 generací léčiv. Do antiepileptik I. a II. generace patří: fenobarbital (Sanepil, Phaenemal), primidon (Liskantin), fenytoin (Sodanton, Epilan) a valproát (Orfiril, Depakine, Orfiril) nebo karbamazepin (Timonil, Biston, Tegretol, Neurotop). Expozice valproátu a karbamazepinu zvyšuje zejména riziko defektů neurální trubice a orofaciální oblasti.

Méně závažné (neboli „malé“) vývojové vady plodu jsou takové morfologické defekty, které nemají vliv na kvalitu života jedince. Jde o odchylky od normálního vzhledu – mikrocefalie, epikantus, nízko posazené ušní boltce, nepravidelnosti zubů, nosu, úst, hypoplazie prstů, krátký krk apod – u plodů matek, které užívají antiepileptika, se vyskytují 2krát častěji než u matek, které je neužívají.

Teratogenní potenciál antiepileptik III. generace – lamotrigin (Lamictal, Lamogine, Plexxo), vigabatrin (Sabril), gabapentin (Neurontin), topiramát (Topamax), levetiracetam (Keppra) – zatím není jednoznačný. Většina těchto preparátů je na trhu od r. 1990 a není zatím shromážděn dostatečný počet gravidních žen na monoterapii. Zdá se však, že antiepileptika III. generace jsou obecně bezpečnější než antiepileptika I. a II. generace.

Největší soubory gravidních žen byly zatím sledovány na monoterapii lamotriginem s minimem výskytu vrozených vývojových vad plodů a lamotrigin je také doporučován jako lék vhodný pro epileptičky, které chtějí otěhotnět [2].

Dispenzarizace těhotné v gynekologické ambulanci

Těhotná s epilepsií je dispenzarizována ve specializované ambulanci pro rizikově těhotné. Registrující gynekolog by měl být alespoň rámcově seznámen s tím, jakým typem epilepsie těhotná trpí, jaká byla frekvence a závažnost záchvatů před otěhotněním, zda došlo ke změnám v terapii a jaká antiepileptika žena užívá.

Do 12. t.g. podáváme 4–5 mg kyseliny listové denně. Provádíme běžná screeningová UZ a laboratorní vyšetření ve 12., 16., 20. a 30. t.g. UZ screening je vhodné provádět na specializovaných pracovištích vzhledem k vyššímu riziku vzniku vývojových vad u žen užívajících antiepileptika (viz výše).

Prekoncepční péče

Prekoncepčně by měla mít pacientka již v neurologické ambulanci provedeno základní genetické výšetření.

3 měsíce před plánovaným otěhotněním je nutno podávat kyselinu listovou (4–5 mg ac. folicum denně), protože je prokázán její pozitivní vliv na snížení rizika výskytu vrozených vývojových vad. Ke kyselině listové se doporučuje podávat i malé dávky vitaminu B₂, B₆ a B₁₂ (snižují riziko přetížení transsulfuračních pochodů a nežádoucího poklesu kobalaminu), např. ve formě těhotenských multivitaminů. Někteří odborníci doporučují ještě podávání selenu 200 μg denně jako zametače volných kyslíkových radikálů [2].

Indikace k invazivní prenatální diagnostice (amniocentéza, kordocentéza, odběr choriových klků) se neliší od indikací u žen, které epilepsií netrpí.

V malé míře je u epileptiček zvýšeno riziko gestační hypertenze, předčasného porodu, růstové retardace plodu, mikrocefalie. Bývá popisován častější výskyt nižšího Apgar skóre novorozence, častější perinatální úmrtí plodu [2].

U žen s epilepsií však nebyla zjištěna vyšší frekvence spontánních potratů [2].

Těhotná epileptička by měla být předem poučena o vyšším riziku malformace plodu a připravena na event. možnost ukončení gravidity z genetické indikace. Zároveň by si měla být vědoma rizik plynoucích z dekompenzace epilepsie (viz níže).

Dekompenzace epilepsie její příčiny a následky

Nejčastější dochází k dekompenzaci epilepsie v 1. a 3. trimestru těhotenství a v období laktace. Příčinami jsou:

1. nedostatečná compliance – svévolné vysazení nebo snížené dávkování antiepileptik často z obavy před jejich nežádoucími účinky na plod
2. pokles hladiny léků v důsledku zhoršené resorbce v GIT (hyperemesis gravidarum, zhoršení motility žaludku a střev, změny žaludečního pH)
3. zvětšení distribučního objemu (nárůst hmotnosti, retence vody)
4. zvýšení clearance (vyšší prokrvení ledvin a jater, zvýšená hepatální enzymatická aktivita vede k rychlejšímu odbourávání některých antiepileptik (fenobarbital, fenytoin, primidon, karbamazepin, lamotrigin)
5. pokles plasmatických bílkovin snižuje celkovou hladinu antiepileptik vázaných na bílkoviny (fenobarbital, fenytoin, valroát, karbamazepin)
6. zvýšený stres a úzkost
7. většina antiepileptik prochází transplacentárně a jejich hladina je v krvi plodu stejná jako v krvi matky. Plod je velmi metabolicky aktivní a má schopnost metabolizovat cizorodé látky indukcí jaterních enzymů a podílet se tak na snižování celkové hladiny antiepileptik [2].

Dekompenzace epilepsie ohrožuje těhotnou i plod nemenší měrou než používaná antiepileptika. Opakované epiparoxysmy zejména generalizované tonicko-klonické záchvaty mohou vést k intrakraniální hemoragii plodu, poškození z prolongované hypoxie a acidózy, k poruchám placentárního průtoku nebo abrupci placenty. Někteří autoři uvádějí, že častější frekvence i nekonvulzivních záchvatů může zvyšovat riziko psychomotorické retardace a poruch vývoje intelektu plodu a být příčinou kognitivních dysfunkcí u dětí [2].

Antiepileptika a riziko krvácení

Některá antiepileptika působí jako induktory jaterních enzymů - fenobarbital, phenytoin, primidon, karbamazepin (lék první volby u sekundárně generalizovaných záchvatů) a částečně topiramát. Jejich podávání může vyústit v depleci vitamínu K u matky i plodu, která sekundárně vede ke snížené tvorbě koagulačních faktorů, které jsou na vitamínu K závislé (faktor II, VII, IX, X).

Hypokoagulační stav může vést k většímu krvácení v průběhu porodu. U plodu tak hrozí riziko závažné intrakraniální hemoragie nebo krvácení do viscerálních orgánů. Tento život ohrožující stav u novorozence zpravidla vzniká v prvních 24 hod. po porodu. Diagnostikovat se ho podaří často až ve fázi hemorrhagického šoku [2].

Těhotné epileptičky užívající induktory jaterních enzymů proto zajišťujeme podáváním vitaminu K (Kanavit 10 gtt denně) od 38. týdne gravidity do porodu. Někteří autoři doporučují preventivní podávání vitaminu K u všech žen užívajících jakákoli antiepileptika. Pokud žena během těhotenství vitamin K neužívala, je nutné zajistit porod jeho parenterálním podáním (vitamin K v dávce 10–20 mg i.m. nebo i.v) [2].

Z antiepileptik, která nejsou induktory jaterních enzymů, stojí za zmínku valproát (lék volby u primárně generalizovaných záchvatů). Toto antiepileptikum způsobuje trombocytopenii a trombocytopatii, která může být příčinou zvýšeného rizika krvácení v těhotenství nebo vést ke krvácivým projevům u novorozence. Valporát je navíc jediné antiepileptikum, u kterého byla prokázána jasná souvislost s malformacemi neurální trubice (u 1–2 % exponovaných plodů) [4].

Porod ženy - epileptičky

Většina žen s epilepsií může rodit vaginálně. Pacientka musí mít neurologické doporučení ke způsobu vedení porodu a kojení. Ošetřující neurolog v něm zváží rizika vzniku záchvatu v závislosti na typu epilepsie a její kompenzaci a doporučí způsob ukončení gravidity.

Epileptologickou indikací k primárnímu císařskému řezu jsou pouze pacientky:

1. s vysokým rizikem generalizovaných záchvatů nebo status epilepticus
2. s protrahovanými nebo kumulativně se vyskytujícími se parciálními záchvaty [2]
3. záchvaty provokovanými hyperventilací

V praxi se zřejmě setkáváme s indikací k primárnímu císařskému řezu u žen s epilepsií častěji než ve výše uvedených indikacích. Důvodem může být i obava z generalizovaného záchvatu u dobře kompenzované pacientky, který by mohl být vyprovokován stresem, úzkostí, únavou a spánkovou deprivací, jež může žena v průběhu porodu prožívat.

Skutečné riziko vzniku generalizovaného záchvatu v průběhu porodu je však jen asi 1–2% [2].

Při záchvatu podáváme do předem zajištěné žilní linky pomalu 10 mg diazepamu, pokud křeče neustanou, můžeme opakovat stejnou dávku ještě jednou [2].

V průběhu porodu je důležité, aby pacientka pokračovala v antiepileptické terapii v pravidelných intervalech. Období, ve kterém není možno podávat léky p.o., překleneme i.v. aplikací.

Porod se snažíme vést co nejšetrnějším způsobem, výhodná je proto aplikace epidurální analgezie a přítomnost rodinného příslušníka, který je obeznámen s typem záchvatů.

Šestinedělí a laktace

V poporodním období dochází ke změnám v plasmatické koncentraci antiepileptik.

V těhotenství i poporodním období dochází ke změnám v plazmatické koncentraci antiepileptik.

V šestinedělí je proto nezbytná kontrola hladiny léku v krvi a postupná úprava terapie, zejména pokud byla v těhotenství dávka zvýšena.

Provokujícím faktorem záchvatu může v tomto období být nedostatek spánku, poporodní vyčerpání a stres. Pro matku–epileptičku je proto zásadní dostatek odpočinku po porodu a eliminace spánkové deprivace.

U dětí žen, které byly v těhotenství léčeny antiepileptiky s tlumivým účinkem (fenobarbital, fenytoin, primidon, benzodiazepiny), se mohou po porodu vyskytnout nežádoucí účinky antiepileptik. Většina preparátů totiž proniká částečně do mateřského mléka. Farmakokinetika antiepileptik je u novorozence odlišná vzhledem k menší vazbě na plazmatické bílkoviny, nižší clearance a prodloužené eliminaci při nedostatečně vyvinutých jaterních funkcích [2].

Nežádoucí účinky antiepileptik u novorozence se projevují letargií, spavostí, potížemi s krmením – v těchto případech doporučujeme kombinovat kojení „půl na půl“ s příkrmem.

Naopak u nekojených novorozenců může rychlé snížení hladiny léku po porodu vést k abstinenčnímu syndromu s letargií či dráždivostí, vegetativní rozladou (apnoe, pocení, slinění, kolísání teploty, břišní koliky) a poruchami příjmu potravy.

Kojení snižuje pravděpodobnost vzniku abstinenčního syndromu. Dlouhodobé kojení se však vzhledem k nežádoucím účinkům antiepileptik nedoporučuje. Dítě odstavujeme individuálně dle typu antiepileptika – zejména u antiepileptik I. a II. generace postupně, většinou v průběhu 4–8 týdnů [2].

Závěr

Epilepsií trpí asi 1 z 200 těhotných žen. Těhotenství může ovlivnit frekvenci záchvatů pozitivním i negativním způsobem, proto je před koncepcí nutná pečlivá příprava pacientky v neurologické ambulanci a u některých antiepileptik sledování jejich hladin v krvi v průběhu gravidity. V péči o těhotnou epileptičku je nezbytná dobrá interdisciplinární spolupráce gynekologa a neurologa.

Gynekologicky je pacientka sledována v ambulanci pro rizikově těhotné. Důležité je pečlivé sledování vývoje plodu zejména u pacientek, které užívají kombinace antiepileptik. Zejména pečlivě pátráme po vývojových vadách plodu u pacientek, které užívají valproát a cíleně se zaměřujeme na defekty neurální trubice.

Porod vedeme co nejšetrněji se zajištěnou žilní linkou ev. s využitím epidurální analgezie, v indikovaných případech provádíme císařský řez.

Po porodu kontrolujeme u některých antiepileptik hladinu v krvi (možný je i odběr z pupečníku těsně po porodu) a sledujeme krvácivé projevy u matky i plodu. Kojení je vhodné i z hlediska prevence vzniku abstinenčních příznaků u novorozence, při projevech nežádoucích tlumivých účinků je možné dávkovat mateřské mléko „půl na půl“ s příkrmem.

Více než 90 % žen s epilepsií donosí zdravé dítě bez kongenitálních malformací, riziko vzniku záchvatů u dětí žen s epilepsií je nízké

MUDr. Alena Filková

Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno