Změny nálady v menopauze

Souhrn

Deprese se u žen vyskytuje 2krát častěji než u mužů. V menopauze pak dochází vlivem estrogenního deficitu a hormonální nestability k výskytu deprese častěji. Progesteron oponuje účinek estrogenu na monoaminy, a tak oponuje efekt estrogenu na náladu. Estrogen i progesteron působí na dopamin, noradrenalin, serotonin a kyselinu gama-aminomáselnou. Progesteronem navozená deprese je pravděpodobně příčinou nonkompliance při hormonální substituční terapii v postmenopauze. Je potřeba dalších studií, které povedou k selekci léčiva se specifičtějším a silnějším účinkem na náladu než je estrogen.

Klíčová slova:
menopauza – deprese – estrogenní deficit

Úvod

Skutečnost, že klimakterium způsobuje zvýšenou podrážděnost, nervozitu a deprese, je známa již dlouho. Mozek je cílovým orgánem pro působení pohlavních steroidů včetně estrogenu. Účinky estrogenu na mozek se objevují již v prenatálním vývoji a pokračují přirozeně i ve vývoji postnatálním a jsou trvalé.

Estrogeny jsou neurotropní hormony, ovlivňují rychlost neuronálního přenosu a tvorbu synapsí mezi neurony (obr. 1, 2). Estrogeny jsou též neuroprotektivní, chrání neurony před oxidačním stresem, ischemií a apoptózou, působí na mozek receptorovými a nonreceptorovými mechanizmy.

Existují dvě třídy intranukleárních estrogenních receptorů alfa a beta s rozdílnou topografickou distribucí.

Estrogeny ovlivňují působením na centrální nervový systém (CNS) náladu, kognitivní schopnosti a mohou mít vliv na Alzheimerovu chorobu [3]. O vlivu estrogenní terapie na Parkinsonovu chorobu však existuje jen málo důkazů [4], často však byl pozorován příznivý efekt estrogenů na protekci před úmrtností na cévní mozkovou příhodu [4].

Ve vztahu k CNS byl zkoumán vztah estrogenu k dalším častým onemocněním jako je roztroušená skleróza, epilepsie a schizofrenie - jsou to fakta důležitá zejména z toho pohledu, že žena stráví 40 % života v relativním estrogenovém nedostatku.

Pohlavní hormony a poruchy nálady

Ženy častěji podléhají změnám nálady, což je doloženo velkými epidemiologickými studiemi. Expozice pohlavním hormonům vede k dimorfnímu vývoji mozku a rozdílné neuromorfologii, a tím k rozdílné prevalenci psychických poruch u obou pohlaví. Ženy a muži se liší distribucí neurotransmiterů a zapojením synapsí v limbickém systému, hipokampu a hypotalamu. U žen byl pozitronovou emisní tomografií doložen v mozkové kůře o 15 % větší průtok krve než u mužů a zvýšený glukózový metabolizmus.

Ženské pohlavní hormony se hromadí a metabolizují také v mozku. Aktivitu CNS zvyšují estrogeny a snižuje progesteron.

Estrogeny mají ze všech pohlavních hormonů největší vliv na náladu.

Estrogenové receptory jsou v CNS široce zastoupeny v hypotalamu, hypofýze, limbickém systému a monoaminoergních neuronech mozkového kmene.

Progesteron blokuje účinek estrogenu na snížení plazmatické aktivity monoaminooxidázy, a má proto opačný účinek i na náladu. Estrogeny i progesteron působí na dopamin, noradrenalin, serotonin a kyselinu gama aminomáselnou (GABA – gamma aminobutyric acid), viz tab; progesteron dále zvyšuje hladinu noradrenalinu, a to je považováno za jeden z etiologických faktorů deprese.

Lipofilní hormony snadno přestupují přes hematoencefalickou bariéru. Modulují syntézu enzymů, peptidů, neurotransmiterů a receptorů v CNS, a tak se podílejí na změnách afektivních stavů.

Gonadoliberin/gonadotropiny uvolňující hormon (GnRH - gonadotropin-releasing hormone) má také některé antidepresivní účinky. GnRH neurony se nacházejí v blízkosti vláken obsahujících noradrenalin a serotonin, proto má GnRH komplexní účinek na psychický stav. Pulzatilní aktivita GnRH ovlivňuje sekreci folikulostimulačního hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) z předního laloku hypofýzy, a ty obratem způsobí ovariální sekreci estrogenů, progesteronu, androgenů a inhibinu. Ztráta endogenní stimulace ovarií gonadotropiny vede k těžkému hypoestrinnímu stavu. Manipulace s hormonální osou pomocí GnRH analog navozuje náhlou hormonální změnu, jejímž důsledkem je negativní afektivní stav. Ačkoliv léčba GnRH analogy usnadňuje vznik deprese, paradoxně způsobuje úlevu v terapii premenstruačního syndromu.

Neurotransmitery nepůsobí jen jednotlivě mezi sebou. Jejich působení je uspořádáno vazbami v osách: hypotalamus – hypofýza – ovarium, hypotalamus – hypofýza – nadledviny, hypotalamus – hypofýza – štítná žláza. Tyto osy působí též mezi sebou navzájem. Rozlada v složitých interakcích os se může podílet na vzniku afektivních poruch.

Změny nálady v menopauze

Existují 4 teorie, které všeobecně nabízejí vysvětlení možných asociací mezi menopauzou a poruchami nálady. První 2 hypotézy se zabývají vlivem snížených hladin estrogenů na vznik deprese. Vzájemně se však liší se v přímosti účinku estrogenního deficitu na vznik deprese.

1. Teorie symptomová neboli domino

Předpokládá, že depresivní nálada je způsobena vazomotorickými symptomy způsobenými změnou hladin estrogenů. Byla nazvána domino teorií, protože vazomotorická nestabilita vede k chronické spánkové deprivaci, a ta zpětně k podrážděnosti a změnám nálady.

2. Teorie biochemická

Tato hypotéza souvisí se snížením hladiny estrogenů přímo. Toto snížení vede k biochemickým změnám v mozku, a tudíž ke změně nálady. Už v roce 1953 Malleson připsal emoční symptomatologii v menopauze na vrub estrogennímu deficitu. Hypotéza je odvozena z podobnosti mezi patofyziologií deprese a neurobiologickými účinky estrogenu. Patofyziologií deprese je myšlena dysregulace v několika neurotransmiterových a neuromodulačních systémech: serotoninergním, noradrenergním, cholinergním, dopaminergním a kyselinou gama aminomáselnou. Neurobiologickým efektem estrogenů se myslí snížení aktivity monoaminooxidázy (MAO), která sníží biologickou dostupnost katecholaminů, dále zlepšení serotoninergní neurotransmise, zlepšení cholinergní neurotransmise, antidopaminergní účinek v několika mozkových areách, modulace GABA receptorů, snížení účinku beta endorfinů, modulace progesteronových receptorů a modifikace cirkadiánního a spánkového rytmu.

Pro výzkum deprese jsou nejzajímavější účinky estrogenů na cholinergní a serotoninergní systém. Estrogeny zvyšují syntézu acetylcholinu zvýšením účinku acetylcholintransferázy. Estrogeny zvyšují serotoninergní transmisi snížením monoaminooxidázové aktivity, zvýšením dostupnosti volného tryptofanu (prekurzor serotoninu) v tkáni mozku a navýšením transportu serotoninu. Biochemická hypotéza se odlišuje od symptomové v tom, že předpokládá přímou asociaci mezi snížením hladiny estrogenů a depresí. Podle symptomové teorie vasomotorické symptomy nepřímo zprostředkovávají vztah mezi sníženými hormonálními hladinami a depresí. Biochemická hypotéza také předpokládá, že tyto neurobiologické změny se mohou objevit i v jiných obdobích hormonálních fluktuací, jako v pubertě, v premenstruační fázi cyklu a postpartálně.

3. Teorie psychoanalytická

Při tomto pohledu se předpokládá, že nástup menopauzy je kritickým momentem v životě ženy středního věku, který ohrožuje její rovnováhu a vnímání sebe sama. Ve 40. letech minulého století nahlížela psychoanalýza na menopauzu jako na ztrátu reprodukční schopnosti, nebo dokonce jako na psychologickou smrt ženy. Benedeková naopak věřila, že menopauza způsobuje uvolnění tvořivé energie desexualizací emočních potřeb [2].

4. Teorie sociálních okolností a perspektiv středního věku

Tato hypotéza je založena faktorech, které samy o sobě nemají přímý vztah k depresi nebo jiným poruchám nálady. Střední věk je zvláštní období v životě ženy a může vést k depresi. Je obdobím mnoha změn: děti opouští domov nebo se do něj vrací, přicházejí zdravotní obtíže, narůstá množství zdravotních problémů stárnoucích rodičů, tito umírají. Toto vše může zvyšovat riziko výskytu deprese nebo i jiných psychických poruch.

Deprese

Deprese se vyskytuje 2krát častěji u žen než u mužů. Od puberty, tedy ještě u dívek narůstá incidence deprese. Změna hladin pohlavních hormonů v pubertě spustí změny v neurochemii mozku a také v monoaminergním systému, zpětnou vazbou je poté ovlivněna osa hypotalamus – hypofýza. Tato neurohormonální etiologie vysvětluje nárůst incidence deprese u dívek. Poznatek o této etiologii dal vzniknout celému novému oboru - neuroendokrinologii.

Německý psychiatr Kraepelin zavedl v roce 1896 pojem involuční melancholie, který označoval depresi s neklidem a hypochondrickými a nihilistickými rysy. Involuční melancholie se vyskytovala častěji u žen než u mužů a její první příznaky se objevovaly zpravidla ve středním věku. Později Kraepelin uznal, že involuční melancholie není samostatnou klinickou jednotkou, spíše formou manické deprese [9]. Jiní psychiatři pokračovali v argumentaci, že se jedná o odlišnou klinickou entitu.

Deprese v menopauze se neprojevuje jinak než v jiných obdobích života. Symptomy spojené s depresí jsou změna chuti k jídlu, změna hmotnosti, poruchy spánku, zhoršení paměti a zhoršení koncentrace.

Některé ženy jsou ke změnám hladin pohlavních hormonů v menopauze citlivější. K tomu se v této životní etapě připojuje vliv stresu, věku a faktorů zevního prostředí.

Afektivní instabilita je největší 4 roky před poslední menstruací. Stejně jako menopauza se projeví na změnách nálady i estrogenní deficit po chirurgické kastraci. Ženy citlivější ke změnám hladin pohlavních hormonů mají často v anamnéze afektivní poruchu i v jiném reprodukčním období než jen v menopauze: depresi při užívání kontracepce, premenstruální syndrom, postpartální blues.

Estrogeny, nálada a menopauza

Většinu poznatků z neurobiologie estrogenů přinesl výzkum na zvířatech.

Depresivní nálada je často popisována ženami v premenstruační fázi cyklu a po porodu. Naopak ve folikulární fázi cyklu mohou ženy zažívat příjemný pocit psychické pohody.

Farmakologická terapie deprese je zaměřena na monoaminergní systém s noradrenalinem a na serotonin. Lze tedy předpokládat, že i účinek estrogenů na náladu bude zprostředkován těmito monoaminy. Jen málo studií přispívá k poznatkům o účinku estrogenů na serotoninergní systém menopauzálních žen. Postmenopauzální ženy mají častěji zvýšenou aktivitu monoaminooxidázy než premenopauzální ženy.

Fakt, že změny v serotinergní aktivitě mozku jsou podkladem změn nálady, je v literatuře mnohokrát opakován. Tryptofan je prekurzorem 5hydroxytryptaminu (serotoninu) a jeho množství v cerebrospinální tekutině je sníženo u pacientek s depresí. Estrogeny redukují množství 5hydroxytryptaminových 2 (5HT2) receptorů. Částečná odpověď na estrogenní hormonální substituci v léčbě postmenopauzální deprese je způsobena vlivem chronického hypoestrinizmu, který vede redukcí 5HT2 receptorů k nedostatečnému zpětnému vychytávání serotoninu. Výstavba 5HT2 receptorů je také závislá na stimulaci estrogeny. Ženy, které mají v anamnéze depresi již před menopauzou, mají snížené zpětné vychytávání serotoninu vlivem neadekvátní estrogenové modulace 5HT2 receptorů, a estrogeny u nich tedy nejsou na zlepšení nálady efektivní.

Estrogeny působí antidepresivně také snížením plazmatické aktivity monoaminooxidázy.

Progesteron, nálada a menopauza

Progesteron účinkuje opačně na náladu než estrogeny.

Protože oponuje účinek estrogenů na monoaminergní systém, má depresogenní efekt. Ten je způsoben tím, že na rozdíl od estrogenů snižuje progesteron degradaci monoamninooxidázy. Následné zvýšení enzymatické degradace monoaminů pak způsobuje jejich menší dostupnost v synaptické štěrbině.

Vaječníky a nadledviny obsahují enzymy schopné tvořit substráty podobné barbiturátům z inaktivních hormonů progesteronu a deoxykortikosteronu.

Tyto metabolity, 3-α a 5-α tetrahydroprogesteron a 3-α a 5-α hydroprogesteron, jsou agonisty GABA A receptorů.

Tetrahydroprogesteron má sedativní účinek, anxiolytický, antikonvulzivní a proanestetický. Jeho hladina v krvi se zvyšuje v luteální fázi menstruačního cyklu a v graviditě.

Naopak prenenolonsulfát a dehydroepiandrosteronsulfát jsou antagonisty GABA A receptorů a mají antidepresivní účinek.

Progesteronem navozená deprese je pravděpodobnou příčinou přerušení užívání hormonální substituční terapie (HST) v postmenopauze. Signifikantní nárůst deprese, anxiety, iritability, zhoršení koncentrace a vnímání bolesti byl popsán už při užívání 5 mg norethisteronu denně. Tento negativní efekt progesteronu lze částečně redukovat zvýšením poměru estrogeny – progesteron v HST. Anamnéza premenstruálního syndromu nepredikuje špatnou odpověď na progesteron v HST.

Také vyšší aktivita MAO chrání před negativními účinky progesteronu. HST zvyšuje hladinu MAO a snižuje počet špatných odpovědí na progesteron v HST.

Estrogeny zlepšují náladu u žen s nízkou aktivitou MAO před zahájením HST a s anamnézou poruch nálady pouze, pokud je podáván bez progesteronu.

Estrogeny i progesteron snižují hustotu adrenergních a serotoninergních receptorů v CNS vlivem estrogenní deprivace. Nefunkční receptory jsou potom příčinou neschopnosti dosáhnout pozitivní změny nálady i přes vysoké hladiny estradiolu u žen již dlouhou dobu po menopauze.

Závěr

Pohlavní steroidy jsou modulátory různých patologických afektivních stavů.

Klinická pozorování ukazují, že účinky estrogenů na náladu jsou rušeny progesteronem [5], proto musí být budoucí výzkum zaměřen hlavně na efekt progesteronu.

Oba, jak receptorové, tak nonreceptorové účinky estrogenů a také aktivita selektivních estrogenových receptorových modulátorů (SERM) jsou přítomny pouze v některých tkáních. Tento fakt vyvolává potřebu dalších studií, které povedou k selekci léčiva se specifičtějším a silnějším účinkem na náladu.

MUDr. Jana Skácelová

doc. MUDr. Jiří Jelínek, CSc.

Gynekologicko porodnická klinika LF MU a FN Brno