Hormonální substituční terapie u rizikových neonkogynekologických pacientek

Souhrn

Estrogen deficientní stavy mohou vést k signifikantnímu snížení kvality života. Hormonální substituční léčba (HST) vede k redukci akutních i chronických obtíží spojených s obdobím perimenopauzy a postmenopauzy. Problémem v každodenní praxi jsou ženy s přítomností rizikových faktorů, u kterých je nutno při rozhodování o nasazení léčby zvažovat absolutní a relativní kontraindikace. Při výskytu rizikových faktorů a relativních kontraindikací je třeba zvážit jejich závažnost a individuálně zhodnotit přínos terapie oproti míře rizika s ní spojené. Při zahájení terapie je třeba vyloučit výskyt stavů, které jsou absolutní kontraindikací HST.

Klíčová slova:
hormonální substituční terapie, rizikové pacientky

Úvod

Estrogen deficientní stavy mohou vést k signifikantnímu snížení kvality života. Hormonální substituční léčba (HST) prokazatelně vede k redukci akutních i chronických obtíží spojených s obdobím perimenopauzy a postmenopauzy. V současnosti zůstává metodou první volby při léčbě klimakterických obtíží. Problémem v každodenní praxi jsou ženy s přítomností rizikových faktorů, u kterých je nutno při rozhodování o nasazení léčby zvažovat absolutní a relativní kontraindikace. Při výskytu rizikových faktorů a relativních kontraindikací je třeba zvážit jejich závažnost a individuálně zhodnotit přínos terapie oproti míře rizika spojeného s terapií. Při zahájení terapie je třeba vyloučit výskyt stavů, které jsou absolutní kontraindikací HST. Kontraindikacemi zůstávají dnes jen neléčené nebo nevyléčené estrogen dependentní nádory (karcinom prsu, endometrium, stromální sarkom endometria), aktivní hluboká žilní trombóza, závažné nemoci jater a těžká poškození jaterního parenchymu. V klinické praxi se můžeme setkat s více nebo méně častými onemocněními, jejichž výskyt vyžaduje při volbě HST individuální přístup.

HST a endometrióza

Specifický přístup vyžaduje HST u pacientek s prokázanou endometriózou. Vyhýbáme se čistě estrogenním preparátům, které mohou vést k exacerbaci onemocnění - aktivaci ložisek preexistující endometriózy. Je vhodné zvolit kontinuální kombinovanou HST s nízkým obsahem estrogenů a dostatečným obsahem gestagenů. Alternativou je pouze gestagenní terapie.

HST a diabetes mellitus

HST prokazatelně ovlivňuje metabolizmus glycidů – zejména přípravky obsahující ethinylestradiol, méně pak preparáty s přírodními estrogeny. Po nasazení léčby je proto vhodná důkladná monitorace kompenzace diabetu a eventuální úprava inzulinoterapie. Oproti tomu estrogeny pozitivně ovlivňují pankreatické B-buňky a dlouhodobou kompenzaci diabetu, mají rovněž pozitivní vliv na inzulinovou rezistenci a snižují produkci glukózy v játrech [1].

HST a migréna

U pacientek s migrénou v anamnéze se snažíme vyhnout vysokým dávkám estrogenů, které mohou vést ke zhoršení symptomatiky. Přesnou příčinu migrény doposud neznáme. Podle některých autorů se na ní může spolupodílet kolísající hladina estrogenů. V některých případech snížila HST aplikována transdermálně výskyt bolestí hlavy. Vhodnou volbou u pacientek s migrenózními stavy je nízkodávková HST aplikovaná transdermálně [2].

HST a meningeom

Při diagnostikovaném meningeomu se vyhýbáme hormonální substituční terapii gestageny. Ve tkáni tumoru byly zjištěny receptory pro progesteron a také estrogenní receptory. Hlavní úloha při růstu tumoru je připisována progesteronovým receptorům. Při gestagenní terapii je možná progrese onemocnění – akcelerace růstu tumoru. Byly však klinicky popsány i případy, kdy došlo při léčbě kombinovanými preparáty ke zmenšení tumoru [3].

HST a porfýrie

Estrogeny mohou negativně ovlivnit enzymatickou aktivitu enzymů nutných k syntéze hemu.

Interference s metabolizmem porfyrinu je zřejmě spojena s přímým působením na jaterní buňku – přesný mechanizmus prozatím není znám. Podání estrogenů u pacientů s porfýrií je kontraindikováno [4].

HST a roztroušená skleróza mozkomíšní (RSM)

Specifický přístup vyžaduje léčba pacientek s RSM. Věk při nástupu menopauzy u žen s RSM je dle řady pozorování nižší, než je tomu v běžné populaci. Dle konkrétních pozorování ve skupině pacientek s RSM byl průměrný věk definitivního ukončení menses u pacientek 37 let (v rozmezí od 29 do 51 let), což je pod průměrem populace. V menopauze dochází ke změně sekrečního vzorce ovariálních steroidů a následné alteraci zpětnovazebných vztahů mezi ovariem a hypotalamo- hypofyzární jednotkou a ovlivění funkce CNS a hypofýzy. Naopak alterovaná senzitivita stárnoucí hypotalamo-hypofyzární jednotky vůči účinkům sexuálních hormonů je určitě potencována a měněna přítomností patologických změn daných autoimunitním zánětlivým procesem a následnými degenerativními změnami, které postihují CNS při RSM. Je tedy možný nejen vztah mezi menopauzou a průběhem onemocnění, ale také RSM může mít vliv na předčasný výskyt menopauzy. Vzhledem k předčasnému výskytu menopauzy je HST nasazena dříve než u běžné populace a pacientky ji užívají déle.

HST nemá negativní dopad na průběh RSM. Možný je dokonce pozitivní vliv na klinický průběh onemocnění. V retrospektivní dotazníkové studii uvedlo 54 % pacientek subjektivní zhoršení symptomatiky onemocnění, toto zhoršení však nebylo kvantifikováno, 75 % uživatelek HST uvádělo zlepšení symptomatiky po nasazení HST. Doposud však nebyla provedena klinická studie, která by tuto hypotézu potvrdila. Je třeba si rovněž uvědomit, že pacientky v pokročilých stadiích RSM mohou být v rámci neurologického postižení omezeně mobilní a tato skutečnost v kombinaci s užíváním HST dále zvyšuje riziko výskytu hluboké žilní trombózy. HST by tedy pacientkám s RSM neměla být odepírána, je však třeba mít na paměti zejména zvýšené riziko výskytu tromboembolické komplikace u imobilních pacientek a v těchto případech vždy individuálně zhodnotit míru rizika.

HST a tromboembolická komplikace

Údaje o zvýšeném riziku výskytu žilní trombózy při užívání HST byly k dispozici již v 90. letech. Výsledky posledních klinických studií prokazují zvýšení relativního rizika výskytu tromboembolické komplikace při užívání kombinované HST na 1,4-4 [5,6,7,8,9].

Doposud největší klinická prospektivní randomizovaná studie WHI prokázala riziko výskytu tromboembolické komplikace nižší, než jaké bylo známo ze studií minulých – a to při souboru žen s poměrně vysokým průměrným věkem - 63 let. Relativní riziko bylo 1,4 [10].

Problematické v klinické praxi může být rozhodnutí o nasazení HST u pacientek s prokázaným výskytem vrozených faktorů, které zvyšují riziko výskytu tromboembolické komplikace. Jedná se zejména o vrozené poruchy hemokoagulačních faktorů, deficit AT III, proteinu S a proteinu C. U těchto pacientek je třeba individuálně zhodnotit přínos terapie a míru rizika. Je třeba si uvědomit kombinaci rizikových faktorů a následnou kumulaci rizika. Etiologie vzniku žilní trombózy je multifaktoriální, vzniká kombinací rizikových faktorů. Kromě klasické Wirchovovy trias se v etiologii uplatňuje rovněž stav fibrinolytického systému. Predisponujícími faktory jsou mimo jiné imobilizace, operace a dehydratace.

Rovněž s rostoucím věkem pacientky se zvyšuje riziko výskytu tromboembolické komplikace. U pacientek ve věku 20 let se incidence TE-komplikací pohybuje okolo 1/100000, u pacientek ve věku od 41–75 let je incidence již 1/1000.

U pacientek s hyperkoagulačním stavem byly doposud provedeny 3 kontrolní klinické studie, které prokázaly exponenciální nárůst rizika [5,6,7,20,21]. Ve všech případech se jednalo o pacientky, jež byly nositelkami leydenské mutace. Relativní riziko výskytu TE-komplikace se pohybovalo mezi 13,3 a 15,5. Před započetím terapie je tedy nezbytné vyloučit existenci vrozených predisponujících faktorů TE-komplikace a je nutné důkladné odebrání rodinné a osobní anamnézy. Obecná diagnostika rizikových faktorů jako APC – rezistence či deficience AT III není oprávněná, smysl má pouze u pacientek se zatíženou anamnézou. Plošná diagnostika tromboembolické komplikace v anamnéze není kontraindikací nasazení léčby. Teoreticky lze předpokládat, že při transdermální aplikaci je riziko výskytu tromboembolické komplikace nižší – vyloučíme first pass efect, a tím dochází pouze k omezené aktivaci koagulačních faktorů. Na tuto skutečnost upozornili ve své studii Lowe et al [16], kteří skutečně laboratorně prokázali snížení aktivace koagulačních faktorů. Výsledky klinických studií však tento pozitivní efekt prozatím nepotvrdily.

HST u preexistujících kardiovaskulárních onemocnění

V posledních letech došlo k radikální změně názoru na indikaci HST k sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Dřívější observační studie naznačovaly, že užívání HST/EST je spojeno s redukcí rizika ischemické choroby srdeční (ICHS) [11,12,13,14]. Současné randomizované studie pozitivní dopad léčby nepotvrdily a některé dokonce prokázaly nepříznivý vliv HST. S napětím byly očekávány výsledky prospektivních studií HERS I a II (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up), které sledovaly efekt kombinované HST na koronární a nekoronární onemocnění u starších (71 let) postmenopauzálních žen s již preexistujícím koronárním onemocněním během 7letého pozorování. Konečné výsledky po 7letém pozorování neprokázaly kardiovaskulární benefit. V 1. roce užívání byl dokonce zaznamenán vyšší výskyt kardiovaskulárních komlikací [15]. V roce 2001 publikovala American heart association (Americká kardiologická společnost) svá doporučení, podle kterých po stanovení diagnózy kardiovaskulárního onemocnění není vhodné zahájit terapii HST jako sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění. Dle jejích doporučení není potřeba léčbu přerušovat, pokud již v době, kdy bylo kardiovaskulární onemocnění diagnostikováno, pacientka HST užívala. Lze v ní však pouze pokračovat při současné antikoagulační terapii. Studie ESPRIT [17] hodnotila efekt estradiolvalerátu na riziko výskytu dalších kardiovaskulárních příhod u postmenopauzálních žen ve věku 50-69 let, které přežily 1. infarkt myokardu. Frekvence reinfarktu nebo úmrtí z kardiálních příčin se po 24 měsících nelišila – RR 0,99 a podobně snížení celkové mortality u žen užívajících estrogen nebylo signifikantní. Studie ESPRIT tak neprokázala ani přínos, ani negativní vliv EST na ICHS. Oproti tomu Schlipak et al [22] ve své retrospektivní kohortové studii prokázali signifikantní protektivní účinek HST na přežití po infarktu myokardu. V souboru 114 724 žen hospitalizovaných pro infarkt myokardu s prevalencí užívání HRT 6,4 % zjistili signifikantně vyšší přežívání uživatelek HST (úmrtnost 7,4 % proti 16,2 %) s relativním rizikem úmrtí na ICHS 0,41. Pokud shrneme výsledky aktuálních studií, tak při nasazení HST u pacientek s preexistujícím kardiálním onemocněním by primární indikací neměla být sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění.

Ojediněle se v klinické praxi stává, že praktický lékař vysadí hormonální léčbu neoprávněně pro výskyt arteriální hypertenze. Žádná studie neprokázala vliv HST na zvyšování krevního tlaku. Arteriální hypertenze není kontraindikací HST. Při perorální aplikaci byl prokázán lehký vzestup plazmatické koncentrace reninu, která by neměla mít odezvu ve formě zvýšení krevního tlaku. U některých žen se však může vyskytovat hypersenzitivita k reninu a následný vzestup tlaku. Po 3 měsících od zahájení léčby je proto nutná kontrola krevního tlaku. Většinou bývá u pacientek užívajících HST po několika měsících redukována antihypertenzní léčba, což svědčí o pozitivním vlivu HST na hypertenzi [18].

HST a cerebrovaskulární komplikace

Vlivu HST na výskyt cerebrovaskulárních inzultů se v poslední době věnovala řada studií. Nurses helth study po 20letém pozorování při příjmu 0,625 mg ekvinního konjugovaného estrogenu prokázala lehce zvýšenou incidenci ischemických inzultů - RR 1,09. Studie WHI [9] prokázala lehké zvýšení rizika výskytu ischemického inzultu. Ve skupině uživatelek HRT bylo RR 1,31 (v absolutních číslech 29 oproti 21 inzultům na 10 000 pacientek/rok). Womens estrogen for stroke trial, při substituci 17-β-estradiolem, prokázala statisticky nevýznamné zvýšení relativního rizika výskytu cerebrovaskulární komplikace. U pacientek, které prodělaly cévní mozkovou příhodu, provedli v roce 2001 Viscolli et al [19] studii, která sice neprokázala zvýšenou incidenci cerebrovaskulárních komplikací u pacientek užívajících EST, avšak u pacientek, které EST užívaly, byly následné opakované inzulty spojeny s větším neurologickým a funkčním deficitem. Rovněž mortalita po opakované cevní mozkové příhodě byla zvýšená oproti skupině, která EST neužívala. Prozatím nelze na základě výsledků klinických studií stanovit konkrétní doporučení pro klinickou praxi. Je nutné posoudit míru rizika oproti přínosu terapie a zvolit co nejnižší možné dávkování.

Závěr

Při preskripci HST u rizikových pacientek je nutno dodržovat zásady individuálního přístupu a zvážit riziko oproti přínosu. Přínos pro pacientku by měl vždy převažovat nad riziky. Léčba by se měla orientovat na zmírnění akutních obtíží pacientky a na sekundární prevenci onemocnění. Je třeba rovněž dodržovat zásady správné indikace a preferovat co nejnižší dávkování po co nejkratší dobu ve vhodné aplikační formě. Nedílnou součástí nasazení léčby je poučení pacientky o možných rizicích a nežádoucích účincích spojených s léčbou a její souhlas s léčbou.

MUDr. Martin Petzel

MUDr. Peter Koliba, CSc.

MUDr. Ondřej Šimetka

Porodnicko-gynekologická klinika FNSP Ostrava